Anticonceptivos Hormonales

Mitos y Realidades

Dr. Guillermo Galán

galan.guillermo@gmail.com
2017
 Anticoncepcion Hormonal
Vias De Administración
• Anticoncepción Oral
– Combinada
– Progestagenos Puros
• Inyectable
– Combinada
– Progestagenos Puros
• Depósito
• Anillos Vaginales
– Combinados
– Progesterona Pura
• Parches Subcutáneos
• DIU portador de LNG
• Anticoncepción de Emergencia
 ANTICONCEPTIVOS
HORMONALES
• Usos NO anticonceptivos
• Beneficios para la salud
• Complicaciones
• Balance final
 Anticonceptivos Hormonales
Beneficios No Anticonceptivos
El principal efecto de los Anticonceptivos
Hormonales es su
GRAN EFICACIA ANTICONCEPTIVA
cuando se usan adecuadamente
¿y qué sabemos de los efectos
NO ANTICOCEPTIVOS?
son poco conocidos por la población
Santiago, 2017
general
 Usos no anticonceptivo de los
Métodos Anticonceptivos
• El objetivo primario de la Anticoncepción
es la prevención del embarazo.
• Sin embargo, los métodos anticonceptivos
modernos pueden ser utilizados
solamente por sus beneficios no
anticonceptivos en mujeres que no
necesitan anticoncepción.
 Anticoncepción Hormonal

• La Anticoncepción Hormonal, debido

principalmente a su acción inhibitoria de la
actividad ovárica y la proliferación
endometrial puede usarse para tratar o
prevenir un variedad de alteraciones
ginecológicas.
Control de Ciclos
 Control de Ciclo
• Anticonceptivos Orales Combinados
– Control de ciclos irregulares
• Planificación de días de sangrado
– Ciclo Extendido (por ejemplo 84 días) podrían ser más
satisfactorios
– Nuevo esquema con EE 10 microgramos en el período
de descanso
– Recordar informar acerca de goteo o manchado
inesperado. (Frecuente entre los primeros 3 y 6 meses
de iniciado cualquier anticonceptivo oral combinado,
con variaciones individuales)
Menorragia
 Menorragia
• Anticonceptivos Hormonales Combinados
cíclicos
• Ciclos extendidos o Anticonceptivos
Hormonales Combinados usados en forma
contínua

*Varma, European Journal of Obstetrics & Gynecology and

Reproductive Biology 125 (2006) 9–28
Sindrome Premenstrual
 Sindrome Premenstrual
• Hay estudios antiguos que analizan los efectos de
los Anticonceptivos Orales Combinados sobre e
Sindrome Premenstrual, encontrando pequeñas
diferencias entre usuarias y no usuarias
• Etinil estradiol / drospirenona
– Los únicos trabajos randomizados prospectivos que
muestran mejoría de los síntomas se han hecho con EE
30 mcg y Drospinerona
– Revelan alivio de manifestaciones físicas y síquicas en
Calidad de Vida en relación con salud
• Anillo Vaginal Combinado
– Estudio comparando en forma directa píldoras EE +
Drospirenona: mejoría equivalente en SPM
• Roumen Ther Clin Risk Manag. Apr 2008; 4(2): 441–451.

• Anticonceptivos Orales Combinados uso Extendido

– Pareciera mostrar mejorías
Cefalea Catamenial
 Cefaleas relacionadas con la
Menstruación
• En las mujeres que padecen cefaleas, 70%
empeoran en la menstruación.
• Ciclo extendido con ACO, o DMPA
– Disminuyen las fluctuaciones hormonales y
disminuye la frecuencia de cefaleas
• Igual ocurre con el uso de pequeñas dosis
de Estrógenos en vez de placebos durante
los días “de descanso” (período libre de
hormonas).
 Migraña Menstrual
• 60% de las mujeres relacionan crisis de migraña con
la menstruación y migraña menstrual documentada
ocurre en 8-14% de las mujeres
• Ciclos Extendidos de Anticonceptivos Orales
Combinados
– Tanto anticonceptivos Orales Combinados, como el
DMPA disminuyen las fluctuaciones hormonales que
se supone desencadenan las crisis de migraña
• Considerar el uso de Progestinas solas en mujeres
con migraña
 Tres Ciclos de Píldoras de Solo
Desogestrel (Cerazette)en mujeres con
Migraña
Con y Sin Aura

Gabriele Merki-Feld
Promedio (SD) Promedio (SD) Valor P
Línea de Base Tratamiento
Dolor/Días 3.1 (3.9) 2.6 (2.8) 0.453
Migraña /Días 5.2 (3.6) 3.7 (3.4) 0.001
Sumatoria Cefalea y 8.3 (4.2) 6.5 (3.7) 0.002
Migraña
Promedio 15.7 (10.4) 10.4 (6.4) 0.0001
Intensidad Cefalea
Analgesia 5.7 (3.5) 4.6 (2.5) 0.007
 Cefaleas

ACO/PAC/AVC/ POP DMPA Implantes

INYEC COMB
I C I C I C I C

No Migrañosa
leves o 1 2 1 1 1 1 1 1
intensas

Migraña Sin aura

<35 años 2 3 1 2 2 2 2 2
≥35 años 3 4 1 2 2 2 2 2

Migraña Con aura cualquier edad

4 4 2 3 2 3 2 3
Dismenorrea
 Etiología y patogenia,
dismenorrea primaria.
• Aumento en la producción de
prostaglandinas endometriales.
– Principalmente PGF2 y PGE2.
• Aumento de tromboxanos.
• Aumento de leucotrienos.
• Aumento de la vasopresina circulante.
 Etiología y patogenia,
dismenorrea primaria.
• Las prostaglandinas producen
– Cambios en la motilidad uterina.
– Cambios vasculares locales.
– Cambios neurosensoriales.
 Etiología y patogenia,
dismenorrea primaria.
• Motilidad uterina alterada.
– Aumento en la frecuencia contracciones
uterinas.
– Arritmia en la peristalsis uterina.
– Aumento en el tono uterino en reposo (>10
mmHg).
– Aumento de la fuerza de contracción uterina
(>120 mmHg).
 Etiología y patogenia,
dismenorrea primaria.
• Vascularidad uterina alterada.
– Vasoconstricción.
– Disminución del flujo por presión del
miometrio.
– Isquemia uterina (angina uterina).
 Dismenorrea
• La presenta hasta el 90% de las mujeres
jóvenes y 50% de las mujeres a toda edad
• Anticonceptivos Hormonales Combinados
– Disminuye la producción de prostaglandinas
uterinas disminuyendo la dismenorrea en
hasta un 70-80% de las mujeres
Endometriosis
 Endometriosis
• DMPA y DIU/LNG
– Innumerables publicaciones muestran eficacia
en dismenorrea y dolor pelviano crónico
• Anticonceptivos Hormonales Combinados
– Pocos datos sugieren que pueden disminuir la
gravedad
– Terapias contínuas pueden aportar beneficios
adicionales al suspender la menstruación
 Beneficio del Uso de
Anticonceptivos Orales en
Portadoras de Endometriosis
Pier Giorgio Crosignani
ESC Congress 2013, Copenhaguen
 Beneficios del uso de
Anticonceptivos Orales
• Alivio del Dolor
• Prevención de recurrencia de
endometriomas
• Protección contra el cáncer ovárico
 Uso de Anticonceptivos Orales
Combinados para el Control del Dolor
• Acción: Los Anticonceptivos Orales
Combinados regulan la proliferación celular,
disminuyéndola y estimulan la apoptosis en el
endometrio ectópico.
• (Meresman et al., F S 2002;77:1141-1147)
• Eficacia: Los Anticonceptivos Orales
Combinados y los Análogos GnRH son
igualmente efectivos en el 80% de las pacientes
• (Vercellini et al., F S 1993;60:75-79)

En este momento hay estudios que están

reclutando voluntarias con dismenorrea para
participar en el uso de Análogos GnRh
 ¿Y el Cáncer?

¿Hay más riesgo de Cáncer en

usuarias de Anticonceptivos
Hormonales?
 Endometriosis y Ca Ovárico
• En todas las pacientes con endometriosis,
el riesgo de desarrollar un cáncer ovárico
es 4 veces mayor que en las que no tienen
endometriosis
• El uso prolongado de Anticonceptivos
Orales Combinados disminuye este riesgo
en este grupo en un 50%.
 Riesgo de Cáncer de Ovario en
Mujeres con Endometriosis Pélvica
• La Endometriosis se asocia con un
aumento de 4 a 5 veces del riesgo de
endometrioides y carcinoma ovárico de
células claras.
• Modugno et al., AJOG 2004;191:733-740)
Cáncer de Ovario
 Cáncer de Ovario
2008
• 45 estudios epidemiológicos con 23,000 casos
de cáncer de ovario y 87,000 controles
– Cualquier uso de ACOs disminuye el riesgo en 27%
• A mayor duración de uso mayor reducción del
riesgo
– aproximadamente 20% por cada 5 años de uso
• Algunos sugieren que los AOCs podrían ser
utilizados como una forma de quimoprotección
contra el Cáncer de Ovario en mujeres con
mutaciones BRCA
The Birth Control Pill and Cancer. SOGC Position Statement.
http://www.sogc.org/media/guidelines-oc_e.asp.
 Estudios Muestran que los AOC Reducen el
Riesgo de Cáncer de Ovario
Hildreth et al, 1981 Summary of RR with
Hospital-Based

Rosenberg et al, 1982

Case-Control

La Vecchia et al, 1984 ever-use of OC:

Tzonou et al, 1984 0.64 (95% CI, 0.57-
Booth et al, 1989
Hartge et al, 1989 0.73)
WHO, 1989
Wu et al, 1988
Prazzini et al, 1991
Newhouse et al, 1977
Casagrande et al, 1979
Community-Based

Cramer et al, 1982

Case-Control

Willet et al, 1981

Weiss, 1981
Risch et al, 1983
CASH, 1987
Harlow et al, 1988
Shu et al, 1989
Walnut Creek, 1981
Vessey et al, 1987
Cohort

Beral et al, 1988

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5

Relative Risk
Hankinson SE et al. Obstet Gynecol. 1991;80:708-714.
 Cáncer de Ovario y AOC
Reducción del Riesgo por Años de Uso
10.0 CASH, 1987
La Vecchia et al, 1986
Wu et al, 1988
Relative Risk
(log scale)

Beral et al, 1988

1.0

0.1
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Años de uso de AOC
Adapted from Grimes DA et al, eds. Modern Contraception:
Updates from The Contraception Report. Emron, 1997.
 Los AOC Protegen Contra el Cáncer de Ovario
Después de ser Discontinuados

10.0 CASH, 1987

La Vecchia et al, 1986
Rosenberg et al, 1982
WHO, 1989
Riesgo Relativo

1.0

0.1

.5 1 1–4 5 5 5–9 10

Años desde el Ultimo Uso de AOC

Stanford JL. Contraception. 1991;43:543-556.
 Cáncer de Ovario y AOC

• AOCs protegen contra el cáncer de ovario

• El riesgo se reduce en:
– 30% en mujeres que han usado AOC < 4 años.
– 60% en mujeres que han usado AOCs 5-11 años.
– 80% en mujeres que han usado AOCs > 12 años.
• El efecto protector se mantiene al menos por
15 años despues de suspender las píldoras

N Engl J Med, 1987

Uso de Anticonceptivos Orales Combinados
y Casos Evitados de Cáncer de Ovario
• 30.000 por año
• El mecanismo exacto no se conoce
Cáncer Endometrial
 Cáncer Endometrial
• Fuerte evidencia epidemiológica
demuestra reducción de 50% en el riesgo
entre aquellas mujeres que han usado
Anticonceptivos Orales Combinados
comparado con las nunca usuarias
• Efecto mantenido hasta por 20 años
• Mayor duración de uso se asocia a
disminución del riesgo
 Estudios que Muestran que los AOCs Reducen el Riesgo de
Cáncer de Endometrio

Horwitz et al, 1979

Weiss et al, 1980
Kaufman et al, 1980
Kelsey et al, 1982
Case Control

Hulka et al, 1982

Henderson et al, 1983
La Vecchia et al, 1986
Pettersson et al, 1986
CASH, 1987
Koumantaki et al, 1989
WHO, 1991
Brinton et al, 1983
Jick et al, 1993
Ramcharan et al, 1981 No distingue entre combinados con
Cohort

secuenciales
Trapido, 1983
Beral et al, 1988 47,000 women from the United Kingdom’s Royal College of
General Practitioners’ oral contraceptive study

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5

Relative Risk
Adapted from Grimes DA et al. Am J Obstet Gynecol. 1995;172:227-235.
 Reducción del Riesgo de Cáncer
Endometrial según Años de Uso
10
Yr RR
4 0.44
8 0.33 CASH, 1987
Relative Risk

12 0.28 Levi et al, 1991

1 Stanford et al, 1993
Hulka et al, 1982
Kaufman et al, 1980
Weiss et al, 1980

0.1

0.01
0 2 4 6 8 10 12
Total Años de Uso de AOC

Adapted from Schlesselman JJ. Hum Reprod. 1997;12:1851-1863.

 Los AOC Protegen Contra el Cáncer Endometrial
Después de Discontinuación
Yr RR
10 5 0.33
10 0.41
20 0.51
1
Relative Risk

La Vecchia, 1986
CASH, 1987
Levi et al, 1991
0.1 Stanford et al, 1993
Hulka et al, 1982
Kaufman et al, 1980
Weiss et al, 1980

0.01
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Años Desde el Ultimo Uso de AOCombinados
Adapted from Schlesselman JJ. Hum Reprod. 1997;12:1851-1863.
Cáncer de Colon y Recto
 Cáncer Colorectal
• Metanálisis de 6 estudios de cohorte y 14 caso
control mostraron reducción de 18% del riesgo
de Cáncer colorectal entre las usuarias de
Anticonceptivos Orales Combinados
• Sin mantención de la protección al suspender
los Anticonceptivos
• El menor riesgo sería entre las actuales o
recientes usuarias
E Fernandez, C La Vecchia, A
The Birth Control Pill and Cancer. SOGC Position Balducci, L Chatenoud, S
Statement. Accessed 09/23/2010 at Franceschi and E Negri
http://www.sogc.org/media/guidelines-oc_e.asp Institut Català d’Oncologia
British Journal of Cancer (2001)
84(5), 722–727
 Cáncer de Colon y Recto en
usuarias de ACO
• Las hormonas femeninas pueden proteger
contra el cáncer colorectal
– como un resultado de cambios en la
síntesis y secreción de bilis,
• lo que produciría una disminución de
la concentración de ácidos biliares en
el colon

(McMichael andPotter, 1985)

 Cáncer de Colon y Recto en
usuarias de ACO
• Podrían estar implicados otros mecanismos
biológicos, ninguno bien establecido.

• Los Estrógenos inhiben el crecimiento in vitro de

las células neoplásicas del colon
(Lointier et al, 1992),
• Y se han identificado Receptores de Estrógenos
en células epiteliales neoplásicas del colon
(Thomas et al, 1993).
 Cáncer de Colon y Recto en
usuarias de ACO
• El gen receptor estrogénico (ER) podría
tener un rol supresor tumoral,
– una reducción de la expresión y
– una alteración de la regulación del
crecimiento en la mucosa del colon
(Issa et al, 1994).
 Cáncer de Colon y Recto en
usuarias de ACO
• Los Estrógenos pueden reducir el factor de
crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1)
(Campagnoli et al, 1998),
que es mitógeno y que se ha vinculado a
un aumento del riesgo de cáncer
colorectal
(el Atiq et al, 1994; Giovannucci et al, 2000)
Otras Patologías
Hirsutismo y Acné
 Hirsutismo y Acné
• Todos los Anticonceptivos Hormonales Combinados
potencialmente mejoran estos síntomas porque
aumentan SHBG y suprimen la producción
androgénica ovárica inducida por LH  reducen los
niveles de andrógenos libres
• Los preparados con Drospirenona, con Dienogest y
con Ciproterona acetato
– Superiores a otros Anticonceptivos Hormonales en
estudios comparativos
– Progestinas Antiandrogénicas
 Acné
• Alteración estimulada por Andrógenos
• Todos los AOCs:
– Son antiandrogénicos
– Reducen la testosterona libre
– Mejoran el acné en la mayoría de las mujeres
 Mejoría del Acné con AOCs
Datos Consistentes de Múltiples Estudios
Evaluación por la Usuaria Evaluación Médica
90
90 82 90 83
80
80
76
70 80
70 70 63
60 60

% Mejoría
48
% Mejoría

50 50
40 40
30 30
20 20
10 10
0 0

Placebo Norgestimato Levonorgestrel

Allen HH et al. In: Update on Triphasic Oral Contraception. Excerpta Medica, 1982:82-99; Lemay A
et al. J Clin Endocrinol Metab. 1990;71:8-14; Loudon NB et al. Update on Triphasic Oral
Contraception. 1982:75-81; Redmond GP et al. Obstet Gynecol. 1997;89:615-622; Wishart JM.
Australas J Dermatol. 1991;32:51-54.
 Como los AOCs Mejoran el
Acné
•  Secresión Androgénica Ovárica
y Suprarrenal
Testosterona
•  Andrógenos ligados a SHBG libre

•  Actividad 5-reductase

van der Vange N et al. Contraception. 1990;41:345-352; Cassidenti

DL et al. Obstet Gynecol. 1991;78:103-107.
 Otras Patologías
• Quistes Ováricos
– La evidencia disponible sugiere que no hay
prevención ni mejoría de los ovarios quísticos con
el uso de Anticonceptivos Orales Combinados
• Miomas Uterinos
– Discreto efecto sobre el desarrollo de miomas;
sin embargo disminuye la menorragia asociada
• Recordar efecto de DIU/LNG y miomas
• Desidad Mineral Ósea
– Los anticonceptivos Orales Combinados no
afectarían la DMO o los marcadores bioquímicos
de recambio óseo
Masa Ósea
 Masa Ósea y Uso de AOC
Estudios que Analizan la Asociación
• 9/13 estudios muestran efectos positivos
– Hasta 12% de aumento en DMO vs. controles
– Mayor protección con uso de AOC por 10 años
– Primariamente efecto estrogénico; las progestinas
pueden ser importantes
• 4 estudios muestran efecto neutro
• Ningún estudio mostró desminución de DMO con el
uso de AOC

Kuohung W et al. Contraception. 2000;61:77-82.

 Mayor Densidad Osea
Asociación Con Uso Prolongado de AOC
0.6
Riesgo Relativo de Baja Densidad Ósea
0.5

0.4

0.3

0.2

0.1
<2 2–4 4–6 6–8 8–10 >10
Años de Uso de AOC
Kleerekoper M et al. Arch Intern Med. 1991;151:1971-1976.
 Masa ósea y uso de
ETONOGESTREL

• Estudio comparativo de DMO en usuarias de implante

ENG versus usuarias de DIU no hormonal
• 44 usuarias de implante ENG
• 29 usuarias de DIU,
• entre 18 y 40 años,
• con seguimiento por dos años.
• No hubo diferencias clínicas significativas
en DMO entre los dos grupos.
Beerthuizen and colleagues
Human Reproduction, Vol. 15, No. 1, 118-122, January 2000
¿Y qué pasa con la edad?
 Criterios Médicos de Elegibilidad
Categoría Edad
Condición
Categoría
ACO/PAC/AVC INYEC POP DepoProdasone Implantes
COMB
Edad
Menarquia 1 1 1 2 1
a <18 años

18 a 39 1 1 1 1 1
años
≥40 años 2 2 1 >45 =2 1
 Criterios Médicos de Elegibilidad
Categoría Edad
Condición
Categoría
ACO/PAC/AVC INYEC POP DepoProdasone Implantes
COMB
Edad
Menarquia 1 1 1 2 1
a <18 años

18 a 39 1 1 1 1 1
años
≥40 años 2 2 1 >45 =2 1
Uso en la Perimenopausia
 Uso de ACO 20 µg EE para el tratamiento
de los síntomas perimenopáuicos

• Estudio placebo-controlado, doble ciego,

randomizado. 132 mujeres entre 40 – 55
años con síntomas perimenopáusicos
(FSH<40 mlU/ml)
• EE 20 µg/NETA 1 mg o placebo durante 6
ciclos
• Se estudiaron
– patrones de sangrado, sofocos, calidad de
vida y seguridad clínica
Casper RF et al. Menopause. 1997;4:139-147.
Efectos de ACO 20 µg EE/1mg NETA
en los sofocos durante la
Perimenopausia
Placebo EE 20 g/NETA 1 mg

NS
NS

Tomado de Casper RF et al. Menopause. 1997;4:139-147.

 Efectos de ACO 20 µg EE/1mg NETA en el
sangrado durante la Perimenopausia
• Acortamiento de la duración del ciclo
• Disminución de la variabilidad del sangrado
• Disminución de la severidad del sangrado
• Disminución de la presencia de coágulos

Casper RF et al. Menopause. 1997;4:139-147.

Artritis Reumatoidea
 Artritis Reumatoide
• Las mujeres tienen más riesgo que los hombres de
desarrollar la enfermedad
• En general, las hormonas sexuales masculinas,
especialmente la Testosterona, están disminuídas en los
hombres que tienen Artritis Reumatoide.
– En contraste, los niveles de hormonas sexuales
femeninas no son diferentes entre los que presentan
la enfermedad y los casos control
• Las hormonas exógenas están implicadas en el riesgo de
la enfermedad

Epidemiology and genetics of rheumatoid arthritis

Alan J Silman* and Jacqueline E Pearson
Arthritis Res 2002, 4(Suppl 3):S265-S272
 Artritis Reumatoide

La más estudiada de estas influencias es la

exposición a las píldoras anticonceptivas,

Alan J Silman* and Jacqueline E Pearson

Arthritis Res 2002, 4(Suppl 3):S265-S272
 Artritis Reumatoide
Incidencia en relación con el uso de
ACO (1980s)

Data from the Royal College of General Practioners' oral contraception study
Silman and Pearson Arthritis Res 2002 4(Suppl 3):S265
 Artritis Reumatoide
• Posteriormente muchos estudios han
confirmado que las mujeres que usan píldoras
anticonceptivas tienen una reducción del riesgo
de desarrollar Artritis Reumatoide
• No existe una explicación para ésto
• Este asociación existe aun cuando la formulación
de las píldoras anticonceptivas hormonales
presenta una gran variación entre las diferentes
poblaciones y a través del tiempo.

Alan J Silman* and Jacqueline E Pearson

Arthritis Res 2002, 4(Suppl 3):S265-S272
 Artritis Reumatoide
• Se inició un estudio de seguimiento del estudio
original que sugiere una acción protectora de
las píldoras anticonceptivas, que se perdió con
el trascurso del tiempo.
• Una conclusión sería que los
anticonceptivos orales pueden posponer
el desarrollo de la Artritis Reumatoide
más bien que evitarla

Alan J Silman* and Jacqueline E Pearson

Arthritis Res 2002, 4(Suppl 3):S265-S272
Riesgos de la Anticoncepción
Hormonal

Dr. Guillermo Galán

Situaciones de riesgo con el uso de
Anticonceptivos Orales Combinados
• Modificaciones de la Coagulación y
tromboembolismo
• Patología Arterial
• Hígado y Vías Biliares
• Aparato Digestivo y Relacionados
ANTICONCEPCIÓN HORMONAL
ESTRÓGENOS Y PROGESTINAS
Modificaciones de la Coagulación
 Enfermedad Tromboembólica
• Historia
• Datos
• Lo biológico
• La evidencia
• Situación actual
• Futuro
• Conclusiones y mensajes
 Complicaciones

– El uso de cualquier ACO se asocia con un

riesgo aumentado de Tromboembolismo
Venoso.
 Tromboembolismo
• El tromboembolismo venoso se refiere a la
trombosis de venas profundas y trombosis de la
arteria pulmonar.
 Complicaciones
– El uso de cualquier ACO se asocia con un
riesgo aumentado de TEV.
– El riesgo depende del Etinil Estradiol y
sus dosis
• Y posiblemente de la característica del
Progestágeno
• Se mantiene la discusión acerca de la
importancia clínica del uso de diferentes
progestágenos en el riesgo de TEV
 Factores de Riesgo de
Tromboembolismo.
1. Edad aumentada
2.  Peso aumentado
3.  Embarazo y período Post Parto
4.  Combinación de Estrógenos/Progestinas
– a)  Tipo de estrógenos (EE, E2, E2V)
– b)  Dosis estrogénica (Potencia estrogénica)
– c)  Tipo de Progestinas
– d)  Tiempo de uso
 Factores de Riesgo de
Tromboembolismo II
5. Predisposición genética, la que influencia la
hemostasis
6. Historia familiar en relación a eventos trombóticos
7.  Inmovilidad (operaciones, accidentes)
8.  Viajes largos en avión
9. Uso de Cigarrillos
 Enfermedad Tromboembólica
• Historia
• Datos
• Lo biológico
• La evidencia
• Situación actual
• Futuro
• Conclusiones y mensajes
 Frecuencia de la Trombosis Venosa
• 1.  Las No usuarias de Anticonceptivos Orales
Combinados tienen un riesgo de 4 a 5/10.000
mujeres/año
• 2.  Las usuarias de Anticonceptivos Orales
Combinados tienen una tasa de 9 a 10/10.000
mujeres/año
• 3.  El embarazo tiene una tasa de 29/10.000
mujeres/año
• 4.  Postparto 300 a 400/10.000 mujeres/año
Dinger Contraception 75,328-344,2007

Thromb.Hemostasis 6, 632, 2004

13/01/2013
23 muertes

12/06/2013
 Enfermedad Tromboembólica
• Historia
• Datos
• Lo biológico
• La evidencia
• Situación actual
• Futuro
• Conclusiones y mensajes
 Lo Biológico
• La Píldora
– Anticonceptivo Hormonal Oral Combinado
• Estrógenos
• Progestinas
 ETINIL ESTRADIOL
METABOLISMO LENTO
EE
 ↑ Actividad biológica en comparación a los
EE  ↑ Actividad biológica en comparación
estrógenos naturales.
a los estrógenos naturales.
EE

EE  GRUPO ETINIL: Inhibe el metabolismo

 GRUPO ETINIL: Inhibe el
metabolismo
 Prolonga la vida media.
  Aumenta
Prolonga
la biodisponibilidad
la vida media. (45-55%).
EE  Aumenta la biodisponibilidad
EE (45-55%).

1. Lobo RA et al. Am J Obstet Gynecol. 1994;170:1499–1507.

2. Guengerich FP. Life Sci. 1990;47:1981–1988.
 Etinil Estradiol: impacto hepático
Debido a su radical etinil el EE induce mayor activación hepática
•
EE
Mayor producción
de proteínas,
algunas de las que
están relacionadas
con la coagulación

EE EE

EE

Lobo RA & Stanczyk FZ. Am J Obstet Gynecol 1994;170:1499-507

Guengerich FP.. Life Sci 1990; 47:1981-8
 Equilibrio de la Hemostasia
• 1.  Coagulación
• 2.  Fibrinolisis
• Normalmente este sistema está balanceado
 El equilibrio dinámico de la
Hemostasia
Los mecanismos por los que ocurre un proceso trombótico no
están claros, pues se trata de una entidad compleja poligénica y
con interacciones ambientales

Marcadores
Procoagulantes
Marcadores de
Fragmento de protrombina 1+2 Fibrinolisis
Fibrinógeno, factor II, factor VIII Plasminógeno. Dimeros-D
nAPCr

Coagulación Fibrinolisis

Marcadores Marcador de
Anticoagulantes Antifibrinolisis
Proteína S libre, Actividad de proteína S
Proteína C, antitrombina, TFPI PAI-1

Sandset PM et al. Mechanisms of thrombosis related to hormone therapy. Thromb

Res 2009; 123 (Suppl2): S70-S73.
 Progestinas y su participación en el Riesgo de
Esto es lo que
Tromboembolismo enocurre con el Etinil Hormonal
Anticoncepción
Estradiol (presente en la mayoría de las
formulaciones anticonceptivas
hormonales orales)
 Definición de Progestinas

•  Esteroides con actividad progestagénica en el

endometrio.
• Pero:
– Junto a la acción progestogénica, las
Progestinas tienen otros efectos
biológicos paralelos que son de
relevancia clínica.
• Se debe tener en cuenta:
• Que las progestinas no son todas iguales.
– Diferencias en sus orígenes y estructuras
químicas
– Diferencias en sus perfiles de actividad
– Diferencias en los efectos sobre los órganos
blanco.
 ORIGEN DE LOS PROGESTAGENOS

17-OH PROGESTERONA 19-NORTESTOSTERONA

21 C 18 C 19 C
HIBRIDOS
PREGNANOS ESTRANOS GONANOS
ESPIRONOLACTONA

NORPREGNANOS NORESTISTERONA LEVONORGESTREL 2ª

NOMEGESTROL ETINODIOL LINESTRENOL
NORGESTIMATO
DIENOGEST
NESTORONA

TRIMEGESTONA DESOGESTREL
3ª
GESTODENO
MEDROXIPROGESTERONA

4ª DROSPIRENONA CLORMADINONA

CIPROTERONA

DYDROGESTERONA
 Lo Biológico
• La Píldora
– Anticonceptivo Hormonal Oral
Combinado
• Estrógenos (Etinil Estradiol) +
• Progestinas
Combinación EE + Progestina está asociada a cambios
en la coagulación

• Efecto procoagulante
• Inauen 1989, Rosing 1999, Middledorp 2000, Tans 2000
– Aumento de Fibrinógeno y factores II, VII, VIII, X
– Disminución de inhibidores PS, AT, TFPI
– Aumento de la resistencia a la PC activada (sin Factor VL)
– Aumento de los marcadores de activación de la coagulación
• F 1+2, TAT, FPA
 Enfermedad Tromboembólica
• Historia
• Datos
• Lo biológico
• La evidencia
• Situación actual
• Futuro
• Conclusiones y mensajes
 Factores de riesgo
tromboembólico AOC

• Edad
• Tiempo de uso
• AOC utilizado
 Incidencia de TEV en Mujeres NO Embarazadas, NO Usuarias
de AOC de Acuerdo con la Edad Edad
Tiempo de uso
ACO utilizado

No usuarias de AOC
Grupo etario Años Mujer Incidencia x 10.000/MA
15 – 19 670.766 0.7
20 – 24 346.614 2.1
25 – 29 463.810 2.9
30 – 34 667.937 3.2
25 – 39 861.442 3.5
40 - 44 965.941 4.8
45 - 49 984.209 5.8

Danish cohort study 2001-2009

Lidegaard BMJ 2011;343d6423

 Riesgo de TEV Asociado a la Duración de
Uso del AOC Edad
Tiempo de uso
ACO utilizado
Duración de uso (meses) Odds ratio (95% CI)
0–3 12.6 (7.1-22.4)
3–6 8.3 (4.7-14.5)
6 – 12 7.5 (4.7-12.2)
12 – 24 5.0 (3.4-7.4)
24 – 60 5.0 (3.7-6.8)
>60 5.2 (4.3-6.2)

Van Hylckama Vlieg 2009

. Presentado por Lidegaarde en First Global Conference on Contraception, Reproductive and Sexual
Health
Copenhage, Denmark, 22-25 May 2013
Riesgo de TEV de Acuerdo a Exposición a Diferentes PG
+ EE 30-40 µg vs NO Usuarias Edad
Tiempo de uso
ACO utilizado
Progestina <3 meses 3-12 meses >1 a 4 años
LNG 4.07 2.54 2.12
NGM 3.8 2.98 2.47
DSG 1.45 4.2 3.77
GSD 4.53 4.65 4.12
DRSP 4.7 5.95 3.38
CPA 4.23 4.21 4.9

Lidegaard. Presentado en First global Conference on Contraception, Reproductive and Sexual Health
Copenhage, Denmark, 22-25 May 2013
Progestina Sola, Hemostasia y
TEV
• No existen efectos nocivos sobre la hemostasia
con
– Revisado por Kuhl, 1996
• Norgestimato (Conard 1980)
• Clormadinona acetato (Pelissier 1987)
• Nomegestrol acetato (Basdevant 1989)
• Desogestrel (Winkler 1998,Kemmeren 2001)
• Levonorgestrel (Winkler 1998)
• No aumenta el riesgo de TEV
– WHO, 1998 1.74 (0.76 – 3.99)
– Vassilakis, 1999 0.3 (0.3 – 6.8)
– Conard et al 2004 0.8 (0.2 – 3.9)
 Anticoncepción Hormonal y Riesgo de TEV

• El riesgo de TEV con cualquier AOC es más

elevado que el de mujeres no usuarias y no
embarazadas
– pero es considerablemente más bajo que el riesgo
de TEV durante el embarazo y puerperio.
• En general, el riesgo de TEV en usuarias
de AOC es muy bajo y para la mayoría de
las mujeres, los beneficios dados por su
eficacia sobrepasa los riesgos (Raymond
2012)
 CONTROVERSIA sobre AOC y TEV

• Origen
– Varios estudios publicados en el BMJ, especialmente
uno basado en el registro Danés (Lidegaard)
– Aumento del riesgo de TEV asociado con el uso de
AOC con progestinas de tercera y cuarta generación
comparados con preparaciones que contienen LNG
– El RR fue de alrededor de 2,
• El riesgo absoluto atribuíble se estimó entre 2 y 8 por 10
mil usuarias por año (Heinemann, Dinger. Contraception
2007;75:328-336)
 Declaraciones
• Declaración: AOC con progestinas tercera o
cuarta generación o ciproterona asociada a
riesgo de TEV
– (Bitzer J, Amy J-J, Beerthuizen R. Fam Plann Reprod
Health Care 2013;39:156-159)
• Anticoncepción hormonal y riesgo de TEV. Soc
Ob/Gyn Canada. 10 feb 2013
• Committee Opinion ACOG Noviembre 2012
• SOCHEG
 Declaración:
AOC con Progestinas Tercera o Cuarta Generación o Ciproterona
Asociada a Riesgo de TEV
(Bitzer J, Amy J-J, Beerthuizen R. Fam Plann Reprod Health Care
2013;39:156-159)

Evidencia actual
• El uso de AOC con PG de 3°o 4°generación está
asociado a un riesgo más alto de TEV (RR 1.6-2.4) que
los AOC con LNG.
– Existen dos estudios de cohorte que no muestran estas
diferencias
• Muchos factores contribuyen al riesgo de TEV (edad,
duración de uso, peso, historia familiar…..)
– Esto hace que los estudios epidemiológicos muy
probablemente tengan sesgos o factores confundentes, y
pueda esto explicar resultados contradictorios
• Reid R:, Westhoff C, Mansour D, J Fam Plann Reprod Health Care
2010;36:117-122
 Declaración:
AOC con Progestinas Tercera o Cuarta Generación o Ciproterona
Asociada a Riesgo de TEV
(Bitzer J, Amy J-J, Beerthuizen R. Fam Plann Reprod Health Care
2013;39:156-159)
Evidencia actual
• Los estudios de base de datos no permiten controlar
adecuadamente para factores confundentes
• Se necesitan más trabajos prospectivos bien controlados
• Algunos epidemiólogos cuestionan si un aumento del RR de
alrededor de 2 como el comentado refleja una diferencia clínica
relevante
• Muchos estudios han demostrado que el riesgo de TEV durante el
embarazo y el puerperio es considerablemente más alto (29-300 por
10 mil usuarias) que durante el uso de AOC

Reid R:, Westhoff C, Mansour D, J Fam Plann Reprod Health Care

2010;36:117-122
 Declaración:
AOC con Progestinas Tercera o Cuarta Generación o Ciproterona
Asociada a Riesgo de TEV
(Bitzer J, Amy J-J, Beerthuizen R. Fam Plann Reprod Health Care
2013;39:156-159)

Recomendaciones
• Consejería a mujeres de mayor riesgo:
– obesidad,
– cigarrillos,
– historia familiar
• Criterios Médicos de Elegibilidad de la
OMS (Normas Nacionales de Regulación
de la Fecundidad MINSAL)
 Anticoncepción Hormonal y Riesgo de TEV
Soc Ob/Gyn Canadá. 10 feb 2013
• Recomendaciones
• El riesgo de TEV en usuarias de AOC es muy bajo y para la mayoría de las
mujeres los beneficios obtenidos por el uso de AOC sobrepasa dichos
riesgos
• El personal de salud debería evaluar los factores de riesgo de TEV como
un componente para identificar la mejor elección de un anticonceptivo
para una determinada mujer
• El personal de salud debería entender que el riesgo de TEV en usuarias de
AOC es mayor en los primeros meses de uso, llegando a niveles estables
en el corto plazo.
• Se debe desaconsejar el “descanso” de la píldora dado que no hay
evidencia de algún beneficio con ello y la suspensión por uno o más ciclos
puede reintroducir el riesgo elevado que ocurre cuando los AOC son
iniciados
 Enfermedad Tromboembólica
• Historia
• Datos
• Lo biológico
• La evidencia
• Situación actual
• Futuro
• Conclusiones y mensajes
 Nuevos Estrógenos en los AOC

• Estrógenos naturales
– Valerato de Estradiol + Dienogest
• Valerato de Estradiol se transforma en 17 beta
Estradiol
– 17 beta Estradiol + NOMAC (Acetato de
Nomegestrol)
• Derivado 19 nor progesterona
 Tromboembolismo y nuevos
formulaciones
• Hasta este momento disponemos solo de
estudios biológicos
• No se puede inferir cambios en el riesgo de
TVE o TEP
• Es necesario esperar a contar con
investigaciones epidemiológicas diseñadas
adecuadamente
 ESTRADIOL (E2) : METABOLISMO
RÁPIDO
E2
E2 E1
E1
Estradiol
Estradiol Estrona
Estrona
E2
 Forma  Menor
Menoractividad
actividadque
que
 Forma
farmacológicamente E1 estradiol
estradiol
farmacológicamente
activa
activa
 Alta unión a proteinas
 Alta unión a proteinas
 Biodisponibilidad :5%
 Biodisponibilidad :5%
E1S
E1S
E1S
Estronasulfato
Estrona sulfato
 Forma inactiva
 Forma inactiva
 Reservorio E1/E2
 Reservorio E1/E2

1. Fotherby K. Contraception .1996;54:59–69.

• Haemostatic effects of a new combined
oral contraceptive, nomegestrol
acetate/17B-estradiol, compared with
those of levonorgestrel/ethinyl estradiol

• Pascale Gaussem et al Thrombosis and Haemostasis

105.3/2011
 Marcadores de la Coagulación
• Fragmentos 1+2 de Protrombina
significativamente menores con
NOMAC/E2 que con LNG/EE (-0.02 vs
+0.08 nM, p<0.01
• Aumento de la Resistencia a la Proteina C
Activada mucho menor con NOMAC/E2
que con LNG/EE, +0.20 vs 0.46
• Aumento de Factor II mucho menor con
NOMAC/E2 que con LNG/EE.
 0,1 Frag Protrombina Antitrombina % Plasminógeno %
1+2 Nm 2
35
30
0,05
0 25
NOMAC/E2 LNG/EE 20
-2
0 15
NOMAC/E2 LNG/EE -4 10
-6 5
-0,05
0
NOMAC/E2 LNG/EE

Dímero D ng/ml
60
40
Resistencia Proteína C
20 activada %
0 0,6
NOMAC/E2 LNG/EE
-20 0,4
NOMAC/E2
-40
0,2 LNG/EE
-60
0
PAI-1 nm/ml NOMAC/E2 LNG/EE

0
NOMAC/E2 LNG/EE
-2

-4
LNG/EE (100 μg/20 μg).
-6

-8

-10

PAI-1= Inhibidor del Activador de Plasminógeno

 Enfermedad Tromboembólica
• Historia
• Datos
• Lo biológico
• La evidencia
• Situación actual
• Futuro
• Conclusiones y mensajes
 Futuro

• Los estudios deben tener una diseño adecuado

para responder la pregunta
• Si existen comparadores, los estudios deben ser
hechos "face-face" para identificar diferencias
• Dentro de las variables se debe incluir las
ventajas en salud que ha dado la anticoncepción
oral
 El riesgo en contexto
• La probabilidad de morir por un evento de
TEV secundario a AOC es menor que el de
morir por un accidente de bicicleta
 Mujeres NO Embarazadas que NO usan AOC

4 / 10,000

Based on a representative survey of 48,525 German women

using EURAS methodology (Dinger Contraception 2007)
 Mujeres Embarazadas

29 / 10,000

Based on a representative survey of 48,525 German women using

EURAS methodology (Dinger Contraception 2007)
 Mujeres que usan AOC

9-11/10,000

Based on a representative survey of 48,525 German women

using EURAS methodology (Dinger Contraception 2007)
 Enfermedad Tromboembólica
• Historia
• Datos
• Lo biológico
• La evidencia
• Situación actual
• Futuro
• Conclusiones y mensajes
 Conclusión
• No toda mujer que toma AOC hace un TEV
• No toda mujer con TEV toma AOC
 Estrógenos y TEV

• Más que demostrado

 Efecto Dosis/Duración -Respuesta

• Existen muchos estudios que muestran una

relación dosis-efecto entre la dosis de
estrógeno usada y los desenlaces de TEV
Riesgo relativo1 de enfermedad arterial vascular según
uso de anticonceptivos combinados orales y consumo
de cigarrillo2. Datos de países en desarrollo.

Patología No usuaria fumadora Usuaria no fumadora Usuaria fumadora

Isquemia Cerebral 1.3 (0.9-1.8) 2.6 (1.8-3.8) 4.8 (2.8-8.4)

Hemorragia Cerebral 1.6 (1.2-2.0) 1.4 (1.1-2.1) 3.7 (2.4-5.7)

Infarto Miocardio 5.6 (2.6-12.1) 4.5 (1.9-10.7) 22.6 (7.6-67.2)

Grupo de referencia: no-usuarias sin historia de hipertensión

2 Fumadora >10 cigarrillos por día.

The Lancet;1996;348(9026):498-505.

The Lancet 1996;348(9026):505-10.

The Lancet 1997; 349(9060):1202-9.

¿Y el PESO?

¿Será culpa de las

HORMONAS?
Tomado de A. Edelman
Los anticonceptivos hormonales
hacen subir de peso ?

Cual es la razón fisiológica?

Es una situación intrínseca o

extrínseca?

Tomado de A. Edelman
De donde se originó esta idea?

Sabemos que:

Las mujeres suben de peso

con la edad

Todos aumentamos de
peso por mayor acceso a
alimentos, disminución de
ejercicios etc

Matisse
Tomado de A. Edelman
 Aumento de Peso e IMC
(independiente del AC)

Aumento Usuarias ACO n=568 No usuarias ACO n=46

Peso (kg) 7.18 6.72

IMC (kg/m2) 2.50 2.36

Edad único predictor: 0.45 kg/año

Ciudad de Gotemburgo
Dos cohortes:
Mujeres nacidas el año 1962
Mujeres nacidas el año 1972
Año de análisis: 2006

Lindh et al, 2011

Human Reprod 26, 1917-24
Tomado de A. Edelman
 Anticonceptivos y peso
corporal
Anticonceptivos hormonales combinados-
– sin asociación con ganancia de peso
Dispositivo liberador de Levonorgestrel-
– leve aumento de peso
Implante Etonogestrel-
– sin aumento de peso
DMPA-
– muy probable aumento de peso, especialmente en adolescentes
obesas
 Cirugía Bariátrica

• Desde el año 2003 la cirugía bariátrica ha

experimentado un explosivo desarrollo en
Chile.
• El año 2011 se operaron 5554 pacientes!!!!
– 20% bypass gástricos (Dr. Juan Edo Contreras,
CSM)

, Bambs, Cerda y Escalona (2008),

Boletín de la Organización mundial de la salud
 History of Bariatric Surgery
USMEC 2010
OC/P/R POP DM Imp Cu LN-
PA lant IUC IUC
Restrictive 1 1 1 1 1 1
procedures:
decrease stomach
storage capacity
Malabsorptive COCs: 3 3 1 1 1 1
procedures: shorten P/R: 1
functional length of
the SB
Bariatric procedures with a malabsorptive
component have the potential to decrease OC
effectiveness, further decreased by long-term
diarrhea and/or vomiting 140
Mortalidad
 Mortalidad y Anticonceptivos
Orales
 Mortalidad entre usuarias de píldoras:

 Cohort evidence from Royal College of General

Practitioners’ Oral Contraception Study

 Philip C Hannaford, Grampian Health Board chair of primary care,1

Lisa Iversen, research fellow,1 Tatiana V Macfarlane, senior research
fellow,2 Alison M Elliott, senior research fellow,1 Valerie Angus, data
manager,3 and Amanda J Lee, professor of medical statistics

 BMJ. 2010; 340: c927.

 Published online 2010 March 11
 Mortalidad y Anticonceptivos
Orales
Observación de

> 819.000 años/mujer de alguna vez

usuarias y
 378.000 años/mujer de nunca usuarias.
 Mortalidad y Anticonceptivos
Orales
 Mortalidad por todas las causas entre alguna
vez usuarias de anticonceptivos orales
 12% menor que en las nunca usuarias (adjusted
relative risk 0.88, 95% confidence interval 0.82 to
0.93)
 Tasas significativamente menores de
mortalidad
 por todos los cáncer entre las alguna vez usuarias;
 todas las enferemedades circulatorias;
 enfermedad cardíaca isquémica;
 y todas las otras enfermedades.
 Mortalidad y Anticonceptivos
Orales
La reducción absoluta en mortalidad por
todas las causas entre las usuarias de
anticonceptivos orales fue de

52 por 100 000 mujeres por

año.
 CONCLUSIONES

• “…Es una buena costumbre mencionar y

cuantificar cualquier riesgo y cualquier
beneficio de los métodos anticonceptivos
cuando una mujer es orientada por primera
vez ……
• los riesgos de los diferentes métodos
anticonceptivos deben ser puestos en
perspectiva y generalmente son
sobrepasados por los beneficios …….”
Z.Haider, 2009

Citado por Dr.David Serfaty