REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA

DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE

Integrantes: Alexia Cáceres, Yanira Campusano, Soledad Miranda

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LA PATOLOGÍA

La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es el tipo de distrofia más común diagnosticada en
la infancia (Duchenne Parent Project España, 2012), por lo que, generalmente a una edad
entre 7 y 12 años los niños dejan de caminar por lo que requieren de ayuda o apoyo
mecánico.

Dentro de las manifestaciones clínicas neurológicas de esta patología según Duchenne

Parent Project España, el niño presenta problemas de aprendizaje especialmente con el
lenguaje y problemas de conducta, lo que se relaciona con un comportamiento de espectro
autista.

Por otro lado dentro de las manifestaciones físicas, uno de los primeros indicativos de
Duchenne es que el niño presenta un desarrollo exagerado de las pantorrillas (Figura 1),
síntoma denominado como pseudohipertrofia. Otro síntoma indicativo es la debilidad
muscular, lo que produce que el afectado se queje del permanente cansancio de sus piernas,
en lo que respecta a la realización de actividades cotidianas como subir escaleras, correr o
estar de pie. Para levantarse del suelo el niño realiza la maniobra de Gower (Figura 2), lo
que es un signo de que presenta este síntoma. Si presenta la debilidad en la zona dorsal de
la columna vertebral, el niño para mantener su equilibrio empuja su pelvis hacia adelante y
los hombros hacia atrás, provocando un encorvamiento de la espina dorsal y cervical
llamado lordosis, el encorvamiento también puede ser lateral provocando la escoliosis. La
persona con DMD también presenta rigidez y/o contracturas debido al endurecimiento y
contracción de, en primer lugar, los tendones y luego de las articulaciones, siendo esto
progresivo,es decir, empezando por los tobillos o talones y después pasando a las rodillas y
caderas, terminado por afectar en mayor parte a la zona superior de los miembros inferiores.

Otro síntoma es la cardiomiopatía, la cual se define como un daño en la tonicidad muscular

del corazón que reduce la capacidad de bombear sangre al resto del organismo (Texas Heart
Institute, 2016), pudiendo desencadenar una insuficiencia cardiaca que puede ser mortal
para la persona que padece de DMD.

Por último los pacientes afectados con distrofia muscular de Duchenne también presentan
síntomas de disfunción respiratoria donde los hace más susceptibles a infecciones graves o
neumonías (Duchenne Project España, 2012).

FISIOPATOLOGÍA
La distrofia muscular de Duchenne es un desorden genético que causa la progresiva
debilitación de los músculos. Esto se debe a una deleción de un exón en el gen que codifica
la proteína distrofina (Browder, 2012), la que se ubica normalmente en la cara citoplasmática
de la membrana de la célula muscular para cumplir una función de anclaje para los
filamentos de actina, por lo que la falta de ella conllevará a que la fibra muscular se separe al
momento de padecer continuas contracciones.

La forma en la que afecta la falta de distrofina es la siguiente: la pérdida de conexiones entre

las proteínas de membrana y proteínas dentro de la célula ocasionará una debilitación de la
membrana celular y por consiguiente será propensa a roturas (Amato, Brown, 2015). Estas
roturas provocarán que el líquido extracelular ingrese a la célula, el que contiene moléculas
como el Ca​2+​, que hará que la célula muscular se contraiga solamente en el área dañada, así
rompiendo las fibras dentro de ella, lo que implica la activación de proteasas y procesos
inflamatorios que conducirán a una necrosis o fagocitosis de la fibra muscular (Your Genes
Your Health, 2002).

BASES GENÉTICAS
El gen afectado es el gen DMD, este se encuentra en el brazo corto del cromosoma X entre
las posiciones 21.2 y 21.1 (ver Figura 3). Por lo tanto, para describir la posición de este gen
se utiliza lo que se llama localización citogenética, por consiguiente, el gen DMD se
encontraría en Xp21.2-p21.1 (NCBI, 2017). Este gen es uno de los más grande que se
encuentran en el humano, dado que cuenta con un tamaño de 2,3 Mb y 79 exones
(McKusick, 2002) y cumple con la función de codificar para la proteína distrofina (Genetics
Home Reference, 2017). Desde el punto de vista molecular, el gen se encuentra entre las
pares de bases 31,119,219 hasta 33,339,609 (Genetics Home Reference, 2017).

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La Distrofia muscular de Duchenne se puede producir de dos maneras, ambas producto de
una mutación puntual sin sentido, por lo que hay una heterogeneidad genética presente. La
primera es cuando se produce la pérdida de un exón o varios los cuales pueden ser el exón
19, 45, 48 o 51 (Tayeb, 2010), provocándose un corrimiento en el marco de lectura y un
codón de stop (T-A-G) anticipado. Como consecuencia, la síntesis de distrofina queda
detenida y produce una proteína mucho más corta de lo normal o mejor llamada proteína
trunca, por lo que es degradada al ser reconocida por las células. La segunda manera es
cuando se produce una sustitución de adenina por timina, provocándose también un codón
de stop. También presenta heterogeneidad alélica debido a que por una deleción de un exón
del gen puede producir otro cuadro clínico llamado Distrofia Muscular de Becker (forma más
leve de distrofia muscular), porque si bien la deleción no produce un codón de stop, la
maquinaria de lectura codifica para una distrofina ligeramente corta a lo que es normalmente
y no funciona correctamente (Your Genes, Your Health, 2012). La patología por lo tanto,
tiene una expresividad variable debido a que los dos síndromes difieren en la funcionalidad
de la distrofina. Por un lado se tiene una nula funcionalidad (Distrofia muscular de Duchenne)
y por otro la misma tiene un funcionamiento parcial (Distrofia muscular de Becker).

El patrón de herencia que presenta esta patología es recesiva ligada a X (Contreras et al.
2004), aunque puede producirse una mutación in novo. Las mujeres generalmente son
portadoras para esta afección porque heredó de su madre el alelo mutado y de su padre el
normal (ver figura 4). En muy pocos casos la mujer tiene sus dos alelos mutados para el gen
DMD. ​En cambio, un hombre con un alelo mutado (proveniente de su madre) siempre será
afectad​o ​porque solo presenta un cromosoma X (ver figura 5)​.

Finalmente, la enfermedad posee una penetrancia completa y esto es debido a que los
hombres con el alelo mutado en su único cromosoma X siempre expresan la enfermedad
(Contreras et al. 2004)​.

INCIDENCIA, PREVALENCIA, Y MANEJO

La incidencia mundial de la distrofia mundial de Duchenne es de 1 en 3.600 nacidos vivos
varones (Greenberg et al.,1988). Para ver más datos de incidencia de países específicos ver
Tabla 1 y para ver la prevalencia según edades ver Tabla 2.

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Mientras que en Chile, la incidencia total de la DMD es de 1 por cada 6558 nacidos vivos
varones (Tabla 3) y una prevalencia de 11,51 por cada 10​5 ​varones menores de 30 años,
donde el 20,8% proviene de la zona norte, 55,2% de la zona central y un 24,0% de la zona
sur del país (San Martín y Solís, 2015). También se encuentra que el grupo etario con más
prevalencia son los niños entre los 5-9 años, por la posible detección tardía de DMD, y luego
con el avance de la edad se puede ver como esta prevalencia va disminuyendo (Ver Tabla
4).
La frecuencia alélica es muy variable en las distintas poblaciones siendo en algunas 1 de
cada 10.000 y en otras de 3 de cada 3.300.
El diagnóstico tiene dos etapas. Inicialmente, cuando el médico tiene la sospecha de esta
enfermedad, se realizan exámenes de laboratorio. El primero de ellos es la cuantificación del
nivel de creatinfosfokinasa sérica (CPK), observándose que los pacientes con DMD tienen
valores 50 a 100 veces por sobre lo normal, esto es por el escape de esta proteína de la
célula por la ruptura de la fibra. Además, se debe realizar biopsia muscular y
electromiografía, examen que permite determinar el grado de conducción del nervio y
descartar la presencia de una enfermedad neurodegenerativa (Chaustre y Chona, 2011).

La siguiente etapa consiste en corroborar el diagnóstico, esto se logra gracias a un análisis

genético, que consiste en la amplificación simultánea de diferentes regiones del gen de la
distrofina mediante la técnica de PCR.
El estudio del ADN es muy útil para detectar portadoras, pero requiere que se haya
detectado la mutación en el paciente. Cuando hay mutaciones puntuales, la detección de
portadoras se realiza con el análisis del ligamiento con RFLP, que es un método indirecto
que indica si la portadora potencial tienen el mismo cromosoma X que el varón enfermo
(pero no demuestra si tienen o no el gen alterado).
Los individuos con DMD pueden tener afectado el músculo cardíaco, provocando una
cardiomiopatía dilatada (el bombeo de sangre no se produce adecuadamente por el
alargamiento y debilitamiento del músculo esquelético). Otra es afectación osteoarticular,
donde aparecen contracturas y retracciones en las articulaciones, por eso, la mayoría de los
individuos genera escoliosis. También, pueden tener una afectación respiratoria que es la
principal causa de muerte en estos individuos, ya que la van desarrollando con el tiempo y
las dos últimas importantes serán afectaciones cognitivas y motoras. En las motoras

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tendremos un retraso en la marcha y en las cognitivas generalmente afecta a la inteligencia
verbal.
El consejo genético es explicar al paciente y/o a sus familiares cuál es la evolución de la
enfermedad, las medidas preventivas y el manejo terapéutico o de rehabilitación.
Además, es importante saber el riesgo de que un nuevo integrante de la familia tenga la
enfermedad, para esto necesitaremos conocer los portadores y afectados de esta. Esto nos
permitirá tener diagnósticos tempranos, lo cual es muy importante, ya que la DMD es una
enfermedad que empeora con el paso del tiempo.

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FIGURAS

Figura 1. Pseudohipertrofia de gastrocnemios en paciente infantil con Distrofia Muscular de

Duchenne. ​Nota. ​Fuente: ​Distrofia muscular de duchenne. Perspectivas desde la rehabilitación Revista Med
19 (1): 45-55. Autor: Dr. Fernando Ortiz, Instituto de rehabilitación infantil Roosevelt.

Figura 2. Maniobra o Signo de Gowers. ​Nota. El niño, para levantarse del suelo utiliza como soporte sus
manos y luego con ellas empuja sus rodillas para poder estirar sus extremidades inferiores. Fuente: Duchenne
Parent Project.

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Figura 3. Localización del gen DMD. ​Nota. Flecha señala lugar donde ha ocurrido la mutación del gen
DMD. Fuente: Genetics Home Reference (2017) DMD gene. Disponible en:
https://ghr.nlm.nih.gov/gene/DMD#location

Figura 4. Herencia de la madre. ​Nota. ​Diagrama de herencia donde padre sano y madre portadora tienen
una hija portadora de la mutación para DMD o BMD. Fuente: Your Genes, Your Health.

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Figura 5. Tablero de Punnet. ​Nota. ​Para los hijos de una pareja donde la madre es portadora y el padre es
sano, hay un 25% de posibilidad de que un varón posea Distrofia muscular de Duchenne. Fuente: Your Genes,
Your Health.

TABLAS
Tabla 1.
Incidencia de DMD por país.
País Incidencia

Mundial según Every 1 en 3.500 personas

Estonia 1 en 8.395 nacidos vivos hombres

Canadá 1 en 4.700 nacidos vivos masculinos

Dinamarca 3,1 y 5,5 por 105 hombres

Inglaterra 8,29 por 105 hombres

Estados Unidos 1,3 y 1,8 por 10.000 hombres

Nota. ​Fuente: Emery AE. Population frequencies of inherited neuro-muscular diseases-a world survey.
Neuromuscul Disord 1991; 1: 19-29.

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Tabla 2.
Resumen de prevalencia por grupos de edades.

Nota. Fuente: Adaptado de Armstrong M, Butt T, Jain M, Kleijnen J, Kock S, Leadley RM, Ryder S, Westwood
N. (2017) The burden, epidemiology, costs and treatment for Duchenne muscular dystrophy: an evidence review.
Orphanet Journal of Rare Diseases 2017 12:79.

Tabla 3.
Tasa de incidencia de DM en nacidos vivos varones y edad promedio de primera consulta en
Chile.

Nota​. Fuente: San Martín P, Solís F (2015) Distrofia muscular de Duchenne: Incidencia, prevalencia,
características sociodemográficas y clínicas de pacientes ingresados a Teletón Chile desde 1993 a 2013. Rehabil.
integral 2015; 10 (2): 83-90.

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Tabla 4.
Tasa de prevalencia de DMD según grupos de edades.

Nota​. IC: Intervalos de confianza. Fuente: San Martín P, Solís F (2015) Distrofia muscular de Duchenne:
Incidencia, prevalencia, características sociodemográficas y clínicas de pacientes ingresados a Teletón Chile
desde 1993 a 2013. Rehabil. integral 2015; 10 (2): 83-90.

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