La toxina adenilato ciclasa – hemolisina de Bordetella

pertussis: Función en la patogénesis y aplicaciones

Resumen:
La toxina adenilato ciclasa – hemolisina (TAC) es uno de los principales factores de virulencia
de Bordetella pertussis. Pertenece a la familia de las toxinas que forman poros en la
membrana plasmática de las células diana y alcanza su máxima expresión en la fase
virulenta de la bacteria. Esta toxina posee 1706 residuos de aminoácidos y se compone de
dos dominios: uno N-terminal, que presenta actividad adenilato ciclasa sensible a
calmodulina y otro C-terminal, que promueve la formación de poros en la membrana de las
células diana. Por otra parte, las moléculas αMβ2 tipo integrina son los receptores naturales
para la toxina, a los cuales se une por la porción extracelular N-glicosilada. TAC le permite
a la bacteria inhibir la fagocitosis, la activación de las células T colaboradoras de tipo1 y
células T citotóxicas, así como la producción de interferón gamma por macrófagos.

INTRODUCCIÓN

La tosferina es una enfermedad aguda que afecta al hombre es provocada

fundamentalmente por la bacteria gram-negativa Bordetella pertussis y en menor medida,
por Bordetella parapertussis.1-4 Se plantea que la enfermedad se transmite a través de
aerosoles producidos al toser por el individuo enfermo hacia el sano.1-3 En niños menores de
un año, la enfermedad tiende a ser fatal, la tos paroxística característica bloquea las vías
respiratorias, lo que provoca la asfixia y la muerte.

Para llevar a cabo el proceso infeccioso, este microorganismo se adhiere a las células ciliadas
del epitelio nasofaríngeo y del árbol traqueo-bronquial mediante moléculas de adhesión:
hemaglutinina filamentosa (HFA), fimbrias, pertactina y otras proteínas de superficie. Estas,
junto a la toxina pertúsica (TP), la citotoxina traqueal (CTT), la toxina dermonecrótica (TDN)
y la toxina adenilato ciclasa-hemolisina (TAC) son sus principales determinantes
de patogenicidad.
  Alteración del sistema inmune.
 Mayor sensibilidad a la histamina.
 Contracción de la musculatura lisa y tos.
 Daño en la mucosa.
 Secuelas neurológicas (encefalopatías).

TOSFERINA
Introducción.
Bordetella pertussis (B. pertussis) es el agente etiológico de la tos ferina, enfermedad
prevenible por vacunación, que infecta exclusivamente al humano y se localiza en las vías
aérea superiores. Pertenece al género Bordetella y fue aislada por primera vez en cultivo
puro en 1906 por Bordet y Gengou. Otras especies de importancia médica son B.
parapertussis y B. bronchiseptica.
Los miembros del género Bordetella son cocobacilos gramnegativos, con un tamaño
promedio de 0.5 µm de diámetro por 2 µm de longitud, se pueden observar como bacterias
aisladas o en pares. Algunos son móviles, con flagelos perítricos.
Son bacterias aerobias estrictas con un metabolismo respiratorio. Requieren nicotinamida y
aminoácidos (ácidos glutámico y aspártico, prolina, alanina, cisteína y serina). Crecen bien
en el medios de cultivo llamado Bordet-Gengou (BG) es un medio de gelosa que contiene
extracto de papa glicerolado y 10% de sangre de carnero.
Factores de patogenicidad:

La infección por B. pertussis inicia con la adherencia a las células epiteliales ciliadas del
aparato respiratorio, produciendo un daño tisular localizado. B. pertussis se localiza
únicamente en los cilios del epitelio que recubre nasofaringe, tráquea y bronquios (Figura
1). En el mecanismo de patogenicidad de B. pertussis interviene una serie de factores de
virulencia, entre ellos varias toxinas, aglutinógenos, hemaglutinina filamentosa y pertactina.

Figura 1. Pasos de la infección de B. pertussis en el hospedero.

A) Bordetella se propaga por medio de las gotitas de saliva. B)
Ingresa al hospedero por las fosas nasales. C) Se adhiere a las
células ciliadas de la nasofaringe. D) Se adhiere a los cilios de
las células de la mucosa respiratoria y produce la toxina. E)
 Inician los síntomas de la enfermedad. J. Molina. Modificada
de blogs.abril.com.br/bioquímica.

Toxina pertussis (TP) es una toxina conformada por cinco subunidades (S1 a S5) y es una
toxina del tipo A-B (acting-binding) clásica, en la cual la subunidad S1 es la porción activa y
las subunidades S2-S5 son la encargadas de unirse con los receptores en las células blanco.
Una vez que la toxina pertussis (PT) se une a la membrana, la subunidad tóxica (S1) se
inserta y cataliza la 5´ADP ribosilación de una proteína de membrana, esta proteína es parte
del complejo regulador de nucleótidos de guanina llamado GI y esta relacionada con el
control de la adenilato ciclasa intracelular. La PT ADP-ribosila la subunidad alfa de la proteína
Gάβγ trimérica y un residuo de cisteína, localizado en la región terminal carboxilo, así se
desacopla la señal de transducción durante la síntesis de proteínas. PT cataliza la hidrólisis
del NAD-ADP-ribosa nicotinamida. El dominio A contiene esta actividad en S1. Al ser
ribosilada por efecto de la toxina impide su función reguladora y acumula AMPc intracelular
(Figura 2).

Figura 2. Mecanismo de acción de la toxina pertussis. Las

subunidades S2 a S5 se unen a su receptor sobre la membrana
celular. La subunidad S1 se internaliza al citoplasma y ADP
ribosila la subunidad alfa de la proteína G. Al ser ribosilada por
efecto de la toxina impide su función reguladora y acumula
AMPc intracelular.
Hemaglutinina filamentosa. B. pertussis tienen la capacidad de adherirse a los cilios del
epitelio respiratorio. El mecanismo de adherencia se relaciona con una proteína denominada
hemaglutinina filamentosa la cual es capaz de aglutinar diversos tipos de eritrocitos. Esta
proteína contiene una secuencia denominada RGD (Arg-Gly-Asp) que facilita la unión a las
integrinas sulfatadas de las membranas de las células respiratorias ciliadas (Figura 2).
Adenilato ciclasa extra-citoplasmática. Esta proteína es un toxina que se activa en la célula
blanco de mamíferos por la calmodulina intracelular y cataliza la conversión del adenosin
trifosfato (ATP) endógeno a AMP cíclico en las células eucariontes. La toxina adenilato ciclasa
inhibe también la quimiotaxis, la fagocitosis y la destrucción mediada por leucocitos.
Citotoxina traqueal. Es un monómero de peptidoglucano de la pared celular, que tiene
afinidad por las células epiteliales ciliadas. A bajas concentraciones produce cilio-estasis y a
concentraciones elevadas provoca extrusión de las células ciliadas. La citotoxina traqueal
interfiere de forma específica en la síntesis de DNA, por lo que impide la regeneración de
las células dañadas (Figura 2).
Toxina dermonecrótica. Es una toxina termolábil y se considera contribuye a la
destrucción tisular localizada en la infección en el humano, aunque son necesarios otros
estudios para confirmar su papel en el mecanismo de patogenicidad de B. pertussis.
Pertactina. Es una proteína que es producida por todas las especies de Bordetella.
Presenta dominios RGD lo que la relaciona con la adherencia del microorganismo al epitelio
respiratorio.
Lipopolisacárido. El lipopolisacárido de B. pertussis tiene las mismas actividades
biológicas que el de otras bacterias gramnegativas como: pirogenicidad, toxicidad e
inducción inespecífica de interferón. Esta compuesto de dos lípidos llamados “A” y “X” y dos
cadenas de oligosacáridos. La fracción X posee la actividad clásica de las endotoxinas, el
lípido A tiene menor pirogenicidad pero es un potente coadyuvante y estimula la producción
de interleucina 1.
Patogenia.
B. pertussis posee un marcado tropismo por los cilios del tracto respiratorio y se multiplica
en la mucosa. Normalmente la bacteria entra por vía aérea, es atrapada por el mucus y
posteriormente los fragmentos de mucina que contienen bacterias son eliminados por las
células ciliadas. La colonización del epitelio respiratorio persiste por varias semanas y está
asociada con cilio-estasis y daño localizado en el epitelio y en el tejido subyacente
mesenquimatoso. Bordetella actúa uniéndose preferentemente a las células ciliadas y
multiplicándose en su superficie, produciendo finalmente la muerte de éstas, debido a la
producción de sus compuestos tóxicos. Los efectos sistémicos son producidos por toxinas
liberadas cuando la bacteria se multiplica en el tracto respiratorio. La unión de la toxina
pertussis a neutrófilos polimorfonucleares (PMN) aumenta la cantidad de CR3 en la
superficie de PMN; así TP y FHA actúan en conjunto estimulando la fagocitosis de B.
pertussis.

Cólera