Endotelio

En la antigüedad, se creía que el endotelio era una simple superficie que separaba la sangre del
resto del organismo. Sin embargo, actualmente el endotelio está considerado un auténtico
órgano endocrino, con variadas funciones como son el evitar la coagulación extrema, agregación
plaquetaria o disfunciones como la arteriosclerosis.

El endotelio tiene en total una superficie de 400m2. Las células endoteliales se comportan como
auténticos sensores con capacidad para determinar la presión sanguínea y el rozamiento de la
sangre al pasar por los diferentes vasos. Además, estas células van a secretar una gran cantidad
de sustancias (adquiriendo así función endocrina) que tienen que ver con el grado de
vasoconstricción y de vasodilatación, pudiendo dirigir también la coagulación. Al final, el
endotelio tiene un papel importante en las funciones tanto cardiovasculares como generales del
organismo. Las funciones del endotelio son:

a) Se comporta como una barrera de permeabilidad selectiva, lo que quiere decir que va a
dejar pasar específicamente, sobre todo en los capilares, a determinadas sustancias,
como pueden ser los anticuerpos. Además, Van a ser las células con mayor capacidad
del transporte de vesículas entre un lado y otro de la célula.
b) Regulación del tono vascular: el grado de constricción y dilatación de los vasos. En
conjunto, es uno de los dos factores que nos está regulando la presión arterial, ya que
esta depende por un lado del volumen de sangre y por otro del tamaño de los vasos.
c) Antitrombótica: es decir, que previene la formación de trombos rojos o de coágulos
sanguíneos. Además, tiene una función antiagregante, lo que significa que inhibe la
agregación de las plaquetas. Cuando estas se agregan, se forma lo que llamamos
“trombo blanco”.
d) Evita la adhesión de las células: para ello, va a ser fundamental la gran lisura que tiene
el epitelio, pero también las cargas eléctricas que hay en este tejido.
e) Controla el crecimiento del músculo liso vascular: con los factores producidos en el
endotelio se regula la formación del músculo liso vascular. Cuando la secreción de
factores no se inhibe, el músculo liso se contrae y es más fácil que haya hipertensión.
De lo contrario, se permite la relajación.
f) Interviene en el desarrollo y remodelado: los vasos sanguíneos no son una estructura
estática. Si un tejido necesita más nutrientes, se van a generar señales que hacen que
los vasos sanguíneos se multipliquen más o menos, por lo tanto los vasos se van a ir
creando y se van a ir destruyendo.
g) Participa en la conversión de AI en AII: existen ciertas proteínas que se salen de la
superficie del tejido endotelial, entre ellas una enzima que se ocupa de la conversión de
la angiotensina. Su inhibición hace que la vida de los pacientes hipertensos se alargue,
ya que supone una mejoría de su patología.

Las arterias van a tener una estructura mucho más complicada que los capilares porque van a
tener una capa interna relacionada con las células endoteliales, una capa media relacionada con
el músculo liso y cuyas células se unen unas a otras formando un círculo, y, por último, una capa
externa que será la adventicia. En el caso de los capilares, algunas de estas capas pueden
perderse.
La íntima, que es la primera, está formada por una monocapa de células completamente
aplastadas que son las células endoteliales. Debajo de ello, vamos a encontrar una membrana
basal formada por proteínas como glucoproteínas, colágeno, proteoglicano, elastina…

El borde luminal es el que va a estar en contacto con la sangre. La superficie es extremadamente

lisa, es decir, hay muy pocas microvellosidades, y las células van a estar unidas entre sí por medio
de uniones cerradas (uniones estrechas), GAP o uniones de oclusión. En el endotelio también
hay una gran cantidad de vesículas pinocíticas que permiten el intercambio de sustancias entre
el borde luminal y el basal. También encontramos mitocondrias, y debajo de todo esto, una
lámina basal, cuyas proteínas van a ser muy importantes, ya que con la pérdida de la membrana
superior van a hacer que las plaquetas acudan para recuperar la continuidad del endotelio. La
permeabilidad y la posición de esta estructura son elementales.

Para cumplir la función de regulación del tono vascular, desde el endotelio se van a generar
sustancias vasodilatadoras y vasocontrictoras. Tras numerosos estudios, se descubrió que debía
existir un mediador diferente a la acetilcolina para producir este fenómeno. Así se supo que en
el endotelio no se genera un gas, concretamente el óxido nítrico, que es el que tiene que ver
con los procesos vaso-relajantes a través de la interacción con el músculo liso.

Las sustancias vasodilatadoras producidas por el endotelio son el óxido nítrico, la protaglandina,
en concreto la I2, y por último un factor hiperpolarizante derivado del endotelio. Entre ellos
encontramos las endotelinas, que tienen actividad estimulante de la multiplicación de las células
vasculares.

El factor relajante derivado del endotelio es otra manera de llamar al óxido nítrico. Este se forma
a partir de un aminoácido llamado L-arginina gracias a la acción de la enzima NOsintasa. Este
óxido nítrico hace que aumente el GMP cíclico en el músculo liso, lo que provoca la relajación
muscular.

El óxido nítrico sale en todas las direcciones del espacio debido a su condición de gas, por lo que
en la sangre interacciona con las plaquetas, donde hace que aumente el AMP cíclico, inhibiendo
así su agregación. En caso de ausencia de NO, se producirán trombos blancos.

Continuamente se dice que para evitar trombosis es muy bueno moverse. Una de las
explicaciones viene precisamente de aquí: durante el ejercicio físico vamos a mover la sangre,
y ese movimiento de la sangre va a hacer que las concentraciones de ácido nítrico se unan en
el organismo, de manera que si hay zonas que no se produce, el gas llega igual.

La PGI2 (prostaglandina I2) va a ser el principal vasoconstrictor. El aumento de los dos

mediadores clave (el AMP cíclico y el GMP cíclico) va a hacer que se aumente la vasodilatación.
También inhibe la agregación plaquetaria.

En el caso del factor hiperpolarizante, aumenta la relajación por la polarización de los canales
de calcio, activando así la función de la bomba sodio-potasio y, por tanto, hiperpolarizando la
célula. Esto inhibe la mitogénesis, por lo que tiene relación con la inhibición de la formación del
músculo liso.

Las patologías en las que se disminuye la síntesis de óxido nítrico son:

a) La diabetes: se ve muy afectada la irrigación de nuestros tejidos. Es cuestión de años

que nuestros tejidos sufran graves deficiencias en su nutrición, lo que va a afectar a
todos los tejidos, por ejemplo, van a producirse daños renales, úlceras en las
extremidades… Este problema nace de que la insulina es imprescindible para la síntesis
del óxido nítrico, y al no ser esta continua, el óxido nítrico tampoco lo es.
b) La hipercolesterolemia: el aumento del colesterol va a ser especialmente malo cuando
lo que se ha incrementado son las LDL, es decir, las lipoproteínas de baja densidad.
Cuando esto sucede, se va a inhibir la formación in situ de óxido nítrico, y lo entendemos
a través del efecto oxidante de estas LDL sobre el óxido nítrico.
c) El tabaquismo: la nicotina va a tener un efecto similar a la acetilcolina y un bloqueo a
posteriori. El uso continuado del tabaco va a perjudicar el flujo sanguíneo, y esa
alteración la vamos a poder encontrar con los años de tabaquismo continuado.
d) La hipertensión: va a hacer que las células endoteliales, como es lógico, el aumento de
la presión de los vasos sanguíneos va a aplastar estas células y va a hacer que entren en
situación de estrés. La falta de producción de óxido nítrico produce hipertensión y la
propia hipertensión produce falta de ácido nítrico.
e) La deficiencia estrogénica: también da déficit de la producción de óxido. Las sustancias
con actividad estrogénica hace que disminuyan el LDL y fomentan la producción de
óxido. Los hombres también tienen estrógenos en sangre, pero desconocemos la
función. Son mucho más pequeñas que en el caso de la mujer. Los niveles de estrógenos
de la mujer bajan ligeramente antes de la menopausia, lo que hace que la posibilidad de
enfermedades cardiovasculares sea, con el tiempo, igual en hombres que en mujeres.
Después de la menopausia se pueden sufrir sofocos, que son espasmos vasculares. Uno
de los tratamientos más extendidos es la utilización de isoflavonas/isoflavoides,
teniendo la que más actividad de genisterina, que tiene actividad sobre los receptores
beta-estrogenicos, aunque la potencia es un 15% que la del extradiol, cuya
concentración en mujeres son muy pequeñas.

Para la formación del NO, la arginina va a sufrir dos reacciones por medio de la NO sintasa. En el
organismo hay tres tipos de estas enzimas: una de ellas está en el endotelio, que es la que
produce el NO endotelial (eNOS), la iNOS está sobre todo en los macrófagos, y la nNOS en las
neuronas.

Cuando culmina su función, el NO puede realizar dos acciones: reaccionar con el anión súper-
óxido, dando lugar a peroxinitritos (que son muy tóxicos) o degradarse, dando lugar a nitritos y
nitratos (una manera muy eficaz de medir la cantidad de NO producida). Son fáciles de eliminar
por la orina.
Cuando hay una necesidad de producir vasodilatación en un individuo se le suministran nitratos.
Para producir el ácido nítrico se requieren una serie de cofactores, como en NAPDH, la
calmodulina de calcio y la tetrahidrobiopterina, que hacen activan el paso de arginina a NO. Ese
NO estimula la guanilato ciclasa que va a activar el GTP para transformarlo en GMP cíclico.

La producción de NO endotelial se produce en sistemas renales e intestinales, por lo que

cualquier deficiencia renal o intestinal puede afectar a su formación.

Las funciones de la arginina son la síntesis de óxido nítrico, la síntesis de péptidos, la síntesis de
creatinina y la secreción de insulina, glucagón, HG y prolactina.

Hay cuatro receptores específicos que aumentarán la producción de NO, receptores para la
acetilcolina, la histamina, la bradicinina y el ATP. En situaciones de hipoxia, y en las situaciones
en las que aumenta la presión en las arterias endoteliales también aumenta la producción de
NO.

Hay que tener en cuenta que hay situaciones en las que hay un exceso de formación de NO. Por
ejemplo, en una situación en las que hay una inflamación generalizada, el paciente ha entrado
en situación de sepsis (sepsitemia), en parte porque los microbios tienen endotoxinas que las
producen. Una de ellas es el LPS, que es tremendamente vasodilatador porque estas
endotoxinas van al endotelio y producen cantidades ingentes de NO. La IL-1, que es una
molécula de comunicación de leucocitos, se produce un factor de necrosis humoral. En esa
situación se produce tal cantidad de óxido nítrico que entramos en una situación de hipotensión
que, en caso de continuidad, produce una situación de shock, en la que sobre todo hay una caída
de la presión arterial difícil de recuperar.

La entrada de NO directamente al aparato respiratorio produce una gran vasodilatación, que a

su vez va a dar una gran hipertensión pulmonar. Esto provoca que aumente el paso de la sangre,
por lo que se facilita la respiración en pacientes que tenían dificultad para ello.

Para la producción de NO se requiere la calcio-calmodulina y la tetrahidrobiopterina,

concretamente la BH4. Si la arginina o la BH4 disminuyen, en lugar de NO se formaría radical
superóxido por la eNOS, altamente tóxico.

Existe una paradoja de la arginina, que consiste en que el funcionamiento de la NO está

condicionado a un aporte nutricional de Arginina en pacientes con hipercolesterolemia. En esta
enfermedad, tanto como en la hipertensión y la aterosclerosis, hay un incremento de ADMA
(dimetil-arginina asimétrica) que es un inhibidor competitivo de la eNOS. Las causa del
incremento de la concentración de ADMA es la insuficiencia renal. Además, también puede
aumentar por la inhibición de la enzima catabólica denominada DDAH. Esta inhibición la pueden
originar en general los radicales libres, y especialmente las LDL oxidadas. La determinación del
ADMA plasmático es un buen marcador biológico de riesgo aterogénico, especialmente en
enfermos con problemas renales.
 La lisina inhibe la síntesis de NO en el
endotelio vascular, que es lo mismo
que el antagonismo nutricional entre
lisina y arginina, es decir, comparten el
mismo transportador celular. Además,
es muy buena para muchas otras
proteínas del organismo, tiene un
efecto competitivo para entrar en las
células con la arginina, por lo tanto si
una está entrando en grandes
cantidades la otra no entra. Hay un
pequeño antagonismo nutricional, pues, entre arginina y lisina.

Las grasas, sabemos que las poliinsaturadas y que los estrógenos aumentan el NO, pero las
saturadas y el alcohol lo disminuyen.

Los receptores b2 son los afines a la bradicinina. La enzima conversora de esta es capaz de
destruir cininas creando péptidos inactivos, que son capaces de bloquear la acción de la enzima
convertidora.

El factor hiperpolarizante es el gran desconocido. Se genera en el endotelio y produce

hiperpolarización de las células musculares para que esta se relaje. Deriva de los ácido EETs que
son metabolitos del AA generados en la enzima P450 epoxigenasa; estos EETs actúan sobre las
células del músculo liso abriendo los canales de potasio dependiendo del canal de calcio e
hiperpolarizando la membrana. La importancia de ese factor de relajación se incrementa a
medida que el diámetro de las arterias disminuye.

Con respecto a las sustancias vasoconstrictoras, la más cuantiosa es la endotelina 1 (E1), que
tiene concentraciones en plasma de 0.25-5 pg/ml (ATII*10) 5 minutos. Es muy potente, mucho
más que la angiotensina II de hecho, y se forma a partir de la fuerza de rozamiento de la sangre
sobre el endotelio, hipoxias, angiotensina II y catecolaminas, como son la adrenalina y la
noradrenalina. Además, también encontramos la ET2 (situada en el riñón y en el miocardio) y la
ET3 (que encontramos en el cerebro).

La situación de hipoxia de un tejido, la fuerza de rozamiento de la sangre en el endotelio, la

angiotensina 2 y las catecolaminas fomentan la producción de la endotelina 1. Esa endotelina
va a tener muchas acciones: actúa sobre la corteza suprarrenal, produciendo aldosterona y
angiotensina 2. Esta aldosterona y esta angiotensina van a actuar sobre nuestros riñones, y al
final todas ellas van a conseguir retener sodio. Eso va a llevar a que después, con otro
mecanismo, se una con agua, lo que hace que aumente la volemia y, por tanto, la presión
arterial. Por lo que tiene un efecto directo sobre el riñón. Además, es un potente vasoconstrictor
(hace que las arterias se contraigan). Todo esto hace que aumente la resistencia de los vasos al
paso de la sangre, por lo tanto se va a encontrar con que el corazón tenga que trabajar mucho
más. En una primera fase el corazón realizará más trabajo, pero si se prolonga se produce una
insuficiencia cardiaca. Hipertrofia hace que el corazón sea más grande, más potente y trabaje
más. Si un paciente tiene una tasa muy alta de endotelina 1, el pronóstico es muy grave y se va
a morir hagamos lo que hagamos. Es, pues, un indicador del pronóstico de las patologías de
insuficiencia cardiaca.

El gen de la endotelina se activa por la angiotensina II, las catecolaminas, los factores de
crecimiento, la hipoxia, la insulina, las LDL oxidadas, las fuerzas de rozamiento y la trombina,
mientras que se inhibe por acción de la heparina, estrógenos y antitrombina. Este gen, al ser
activado, pasa a dar prepro endotelina, que a su vez se transforma en gran-endotelina 1, que,
por acción de la enzima convertidora de endotelina, forma la endotelina 1. Otra manera de
inhibir el gen de la endotelina es la hormona natriurética auricular, que se forma a partir del
óxido nítrico.