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Química Farmacéutica

M. en C. Francisco Cortés B.
Drew, J. Drug Discovery: a historical perpective. Science 2000, 287, 1960-1964.
http://www.enotes.com/topic/Enzyme
1. Reversibles
Reversibles competitivos.
Análogos del estado de transición
2. Irreversibles
Irreversibles competitivos
Sustratos suicidas
3. Inhibición alostérica
Son compuestos que tienen estructuras
similares a los sustratos o productos de las
enzimas, se unen en los mismos sitios de unión
del sustrato provocando su bloqueo.
E+ I E*I

-S +S

E*S E*P E+P

C. Avendaño, Introducción a la Química Farmacéutica, 2da Ed. (2001)


La alcohol deshidrogenasa
(ADH), forma ácido oxálico
(tóxico) a partir de etilenglicol, la
solución para este
envenenamiento es la ingestión
de etanol.

Graham l. Patrick , An introduction to Medicinal Chemistry, 4th Ed. (2009).


Eva S. Istvan and Johann Deisenhofer, Science, 11 May (2001); 1160-1164
Atorvastatina

Eva S. Istvan and Johann Deisenhofer, Science; 11 May 2001; 1160-1164


Compuestos que mimetizan y estabilizan el
estado de transición, desestabilizando la
conformación inicial de la enzima. Estos
compuestos se unen con mayor fuerza que el
sustrato y el producto, su diseño exige el
conocimiento detallado del mecanismo de la
reacción que se va a inhibir y del papel de la
enzima en dicha reacción.

• Graham l. Patrick , An introduction to Medicinal Chemistry, 4th Ed. (2009).


• C. Avendaño, Introducción a la Química Farmacéutica, 2da Ed. (2001)
• Graham l. Patrick , An introduction to Medicinal Chemistry, 4th Ed. (2009).
Aliskireno (antihipertensivo)
aprobado en el 2007 por la FDA
• Graham l. Patrick , An introduction to Medicinal Chemistry, 4th Ed. (2009).
MTAN
(5´-Metiladenosin/S-adenosilhomocistein nucleotidasa)
enzima involucrada en el quorum sensing en bacterias

Jemy A Gutierrez, Tamara Crowder, Agnes Rinaldo-Matthis, Meng-Chiao Ho, Steven C Almo,
Nature Chemical Biology , Vol. 5, (2009), 251-257.
Jemy A Gutierrez, Tamara Crowder,
Agnes Rinaldo-Matthis, Meng-Chiao
Ho, Steven C Almo, Nature Chemical
Biology , Vol. 5, (2009), 251-257.
Mecanismo de acción de la adenosina deaminasa

Leucemia vellosa
Pentostatina

Graham l. Patrick , An introduction to Medicinal Chemistry, 4th Ed. (2009).


Son portadores de una subunidad que les permite su
enlace reversible con un “sitio de reconocimiento” de la
enzima pero el complejo inicial así formado deja
situados convenientemente un grupo reactivo del
inhibidor y un grupo nucleófilo del sitio activo de la
enzima, que formen fácilmente un enlace covalente.
Ki kinact
E+ I E*I E-I

-S +S

E*S E*P E+P

C. Avendaño, Introducción a la Química Farmacéutica, 2da Ed. (2001)


Inhibición de la lipasa pancreática por el Orlistat, un residuo de serina ataca al anillo
lactónico formando un en lace covalente.

Graham l. Patrick , An introduction to Medicinal Chemistry, 4th Ed. (2009).


Juswinder Singh, Russell C. Petter, Thomas A. Baillie and Adrian Whitty; Nature Reviews Drug
Discovery; Vol. 10, (2011), 307-317.
COOH COOH
O O
N N H
S O O CH2OH
H O H
Sublactama Ácido clavulonico

C. Avendaño, Introducción a la Química Farmacéutica, 2da Ed. (2001)


La inhibición de esta
N
enzima disminuye la
actividad proliferativa de
las células cancerosas en la
H próstata. Se da un enlace
H H covalente coordinado
entre el nitrogeno sp2 del
HO
fármaco y el hierro del
Abiraterona grupo hemo.

Natasha M. DeVore1 & Emily E. Scott,


Nature, vol. 8 2, (2012), 116-120.
Testosterona
HSD17B3

Androstendiona

HSD3B2

Deshidroepiandrosterona
Proliferación
CYP17-A1 Abiraterona celular

Pregenolona

Tadas S. Vasaitis c,d, Robert D. Brunoe, Vincent C.O. Njar, Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology, 125
(2011) 23–31
Pueden considerarse como profármacos en
los que la bioactivación que suele de poner
de manifiesto un grupo electrófilo
anteriormente latente, está catalizada por la
misma enzima que se va a inhibir
porsteriormente.
k5 k4 k1 k2 k3
E+P ES E EI EI´ EI´´

C. Avendaño, Introducción a la Química Farmacéutica, 2da Ed. (2001)


Los fármacos que actúan por ésta vía son llamados así porque la enzima se inactiva
(se suicida) al reaccionar con ellos.

Graham l. Patrick , An introduction to Medicinal Chemistry, 4th Ed. (2009).


GABA CHO
transaminasa
R OH

N CH3
H
Piridoxal
Descaroxilasa de
a.a aromáticos (cofactor presente en
transaminasas y
descarboxilasas)
Ornitin-
descarboxilasa

Albert Sjoerdsma, Clin Pharmacol Ther.


1981 Jul;30(1):3-22.
C. Avendaño, Introducción a la Química Farmacéutica, 2da Ed. (2001)
N

N,N dimetilpropargilamina

Selegilina

Las MAO-A y MAO -B degradan a la CYP 2B6


dopamina, la inhibición de esta enzima es CYP 2D6
útil para el tratamiento del Parkinson
Desmetilselegilina, L-anfetamina y L-metanfetamina
Estos compuestos se unen a un sitio distinto
del sitio activo en una macromolécula
intrínsecamente flexible. Su efecto repercute
sobre el sitio activo influenciando la unión del
ligando natural reduciendo su Vmax e
incrementando la Km.

Yves Pommier & Christophe Marchand; Nature Reviews Drug Discovery , Vol. 11, (2012), 25-36
Etopósido

Topoisomerasa II

Yves Pommier & Christophe Marchand; Nature Reviews Drug Discovery , Vol. 11, (2012), 25-36
Raltegravir

Raltegravir inhibiendo a la
integrasa del virus foamy
N
N

H
H H
HO
TOK-001 ó VN/124-1
Inhibidor del CYP17-A1 y del
receptor de andrógenos (AR)

Natasha M. DeVore1 & Emily E. Scott,


Nature, vol. 8 2, (2012), 116-120.
Drug Metab Dispos. 2010 Apr;38(4):539-44
Podría ser una
estrategia útil para la
inhibición indirecta de
la γ-secretasa
implicada en la
enfermedad de
Alzheimer

• Thomas L. Kukar, Thomas B. Ladd, Maralyssa A. Bann, Patrick C. Fraering, Rajeshwar Narlawar, et al.; Nature, Vol. 453,
(2008), 925-929.
• Thomas Kodadek; Nature, Vol. 453, (2008), 461
Graham l. Patrick , An introduction to Medicinal Chemistry, 4th Ed. (2009).