Bioquímica de las adicciones

Define la Organización Mundial de la Salud la adicción como una enfermedad crónica

del cerebro que se caracteriza por la búsqueda y el uso compulsivo de sustancias
adictivas, a pesar de las consecuencias nocivas. Las adicciones al tabaco y al alcohol
son muy frecuentes, mientras que otras que tuvieron carácter epidémico (adicción a
heroína) han perdido en gran parte el protagonismo, cedido hoy a la cocaína, cannabis
y el éxtasis. De cocaína, cannabis, éxtasis y alcohol nos ocuparemos en este dossier.
Están presentes de forma importante en nuestra sociedad, y seguirán estándolo. No hay
duda que su consumo y su abuso conduce a patologías, accidentes, daño personal y
coste económico a toda la sociedad. Bajo el consumo abusivo de todas ellas subyacen
mecanismos de gratificación que tienen una clara base neurológica sustentada en
complejos procesos moleculares. Los autores del presente dossier, expertos sobre las
acciones y la toxicidad de las drogas, trabajan en la frontera entre la psicología, la
farmacología y la bioquímica y biología molecular. El Dr. José Miñarro, de la Universidad
de Valencia, se ocupa de la adicción a la cocaína, mientras que el profesor de la
Universidad Complutense de Madrid e investigador del Instituto IMIBA, Dr. Fernando
Rodríguez de Fonseca, se ocupa de los cannabinoides (los componentes activos de la
marihuana y el hachís) y la Dra. Isabel Colado, también de la Universidad Complutense,
de las consecuencias del consumo de éxtasis. Finalmente, yo misma revisaré las bases
del alcoholismo. Además, en este mismo artículo trataré de dar unas pinceladas sobre
rasgos comunes y preguntas básicas que pueden hacerse para todas o muchas de las
adicciones.

Drogas y recompensa

Los mecanismos psicológicos y de conducta ligados a la recompensa son claves para

la supervivencia. Desempeñan papeles importantes en el estímulo para la alimentación,
la reproducción y el aprendizaje. La recompensa o gratificación dispone de su propio
circuito neuronal, muy antiguo filogenéticamente. Las drogas de abuso activan este
circuito de forma anormalmente intensa, induciendo el aprendizaje de conductas de
consumo de droga y reforzando los estímulos que desencadenan dicho consumo.
La base física del circuito de recompensa son neuronas y proyecciones de las mismas
que utilizan la dopamina como neurotransmisor (neuronas dopaminérgicas). Estas
neuronas se encuentran en la parte profunda del cerebro (área tegmental ventral o ATV)
y establecen conexiones con sistemas cerebrales muy importantes para la recompensa,
las emociones y el aprendizaje (núcleo accumbens y sistema límbico) (fig. 1).
Particularmente importante es la conexión entre las neuronas del ATV y las del
núcleo accumbens.1 Las drogas de abuso producen aumentos de dopamina en este
núcleo de dos a diez veces superiores a los causados por las recompensas naturales.
La importancia de este circuito para las adicciones se demuestra por la observación de
que animales a los que se les lesiona no vuelven a mostrar interés por las sustancias
adictivas.
Figura 1: Circuito de recompensa en cerebro y acciones de las diferentes drogas de
abuso. En esta visión del cerebro (corte anteroposterior por la línea media) se señala la
vía dopaminérgica que se extiende desde el área tegmental ventral (ATV) con
proyecciones al núcleo accumbens (NAc) y otras áreas del sistema límbico [amígdala
(A), córtex prefrontal (Cx-FP), córtex medial (Cx-M), tálamo (TL), hipocampo (HP)]. La
parte superior de la figura detalla en forma esquemática algunas acciones de las
diferentes drogas sobre componentes de este circuito, y sobre la modulación por los
diferentes sistemas de neurotransmisión de la liberación de dopamina en el
núcleo accumbens. Por ejemplo, los estimulantes, como la cocaína, aumentan la
dopamina (DA) en este núcleo al inhibir el transportador de dopamina (DAT), mientras
que la nicotina actúa en este circuito interaccionando en el área tegmental ventral con
los receptores colinérgicos de tipo nicotínico (NAChR), causando liberación de
dopamina en el núcleo accumbens. Los opioides causan liberación de DA en este
núcleo mediante inhibición de las interneuronas GABAérgicas e interacción con sus
receptores µ tanto en el área tegmental ventral como en el núcleo accumbens. El alcohol
induce un aumento de DA en el núcleo accumbens, mediante diferentes mecanismos
incluyendo la liberación de opioides endógenos y su interacción con los receptores.

Además de la dopamina, otros neurotransmisores son importantes Aunque la dopamina

es un neurotransmisor clave para los efectos adictivos de las drogas, el sistema es
mucho más complejo.2 Otros neurotransmisores como el glutamato, GABA, serotonina,
y los sistemas opioide y cannabinoide (como los que se reflejan en la figura 1) también
desempeñan un papel importante en las manifestaciones de la adicción, aparentemente
modulando el sistema dopaminérgico. Por ejemplo, alteraciones en los niveles de
glutamato en la corteza cerebral reactivas a la elevación persistente de la dopamina
parecen estar en la base del deterioro cognitivo y de la pérdida del autocontrol que
puede darse en las adicciones a algunas drogas psicoactivas como la cocaína y el
alcohol. En la última década se ha puesto de manifiesto que la activación de los sistemas
de estrés en cerebro y el aumento del factor liberador de la corticotropina son
particularmente relevantes para el desarrollo de la ansiedad por el consumo (craving)

durante la fase de abstinencia de la droga.

EFECTOS DE LA COCAÍNA

La cocaína es una droga psicoestimulante, consumida generalmente por inhalación. Su

fácil absorción hace que llegue rápidamente al cerebro, provocando unos efectos que
se manifiestan a los pocos minutos del consumo. Las muertes relacionadas con la
cocaína a menudo son el resultado de un paro cardiaco o una convulsión seguida de un
paro respiratorio.
Efectos psicológicos Efectos fisiológicos

• Euforia

• Disminución de la fatiga

• Locuacidad

• Reducción del sueño

• Aumento de la sociabilidad

En consumidores crónicos, a medida que desaparecen estos efectos sobrevienen un

estado de cansancio y apatía que puede inducir a repetir el consumo.

A pesar de la idea de que los estimulantes del SNC (cocaína, anfetaminas) no producen
dependencia física ni síndrome de abstinencia, sino sólo dependencia psicológica,
ocurre que la suspensión brusca de la administración de cocaína da lugar a una
sintomatología que reúne las condiciones fijadas por la American Psychiatric
Association para ser considerada como Síndrome de Abstinencia.
ABUSO Y DEPENDENCIA A LA COCAÍNA

Las dos principales fuentes para el diagnóstico clínico de trastornos relacionados con
sustancias, son el Manual de Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales,
Texto Revisado (DSM-IV-TR) y el CIE-10. El primero lo publica la Asociación
Psiquiátrica Americana (APA), mientras que el segundo es realizado por la Organización
Mundial de la Salud. Ambos son muy semejantes, así que aquí nos centraremos
exclusivamente en el primero para no caer en reiteraciones.

En general, el DSM-IV-TR habla de cuatro tipos de trastornos relacionados con

sustancias: Dos trastornos por consumo de sustancias (dependencia y abuso) y dos
trastornos inducidos por ellas (intoxicación y abstinencia). No obstante, en términos
específicos, además de la intoxicación y la abstinencia, existen otros trastornos
inducidos por la cocaína como son: delirium, trastorno psicótico, trastorno del estado de
ánimo, trastorno de ansiedad, trastorno sexual y trastorno de sueño. En adelante nos
ocuparemos de la “Dependencia de cocaína” y del “Abuso de cocaína”.

La característica esencial de la Dependencia de sustancias: “consiste en un grupo de

síntomas cognoscitivos, de comportamiento y fisiológicos que indican que el individuo
continúa consumiendo la sustancia, a pesar de la aparición de problemas significativos
relacionados con ella” (DSM-IV-TR, 218). De esta manera, según la misma fuente, “la
cocaína posee potentes efectos eufóricos y puede dar lugar a dependencia tras su
consumo durante breves períodos de tiempo”.

Así, “son frecuentes las complicaciones físicas o mentales como ideación paranoide,
comportamiento agresivo, ansiedad, depresión y pérdida de peso”. El DSM-IV también
incluye unos criterios de diagnóstico tanto para la Dependencia como para el Abuso.
Estos criterios han sido recogidos en el test que se adjunta a continuación y que puedes
realizar para conocer mejor tu consumo (en el caso de que lo hagas).

Por Abuso de sustancias se entiende principalmente: “un patrón desadaptativo de

consumo de sustancias manifestado por consecuencias adversas significativas y
recurrentes relacionadas con el consumo repetido de sustancias” (DSM-IV-TR, 225). El
Abuso de cocaína no se caracteriza, como en la Dependencia, por la presencia de
abstinencia o tolerancia a la droga. De hecho, “la intensidad y frecuencia de la
administración de cocaína son menores en el abuso que en los casos de dependencia”
(...) Es característico, sin embargo, “un patrón de consumo de dosis altas en períodos
breves de tiempo (horas o días) seguidos por períodos más largos (semanas o meses)
de consumo ocasional o de abstinencia sin problemas”.

Finalmente, la cocaína es una sustancia con un efecto muy fuerte sobre el sistema
nervioso central y, por lo tanto, con una capacidad de producir Dependencia o Abuso
muy alta. De esta manera, el uso “controlado” de la cocaína es realmente complicado,
y los efectos que posee a corto y largo plazo son sumamente graves, física, psicológica
y socialmente hablando.

LOS ADICTOS, consumidores de la droga COCAÍNA pierden el control de su persona,

de sus valores sociales, de sus responsabilidades, todo lo gastan por la cocaína, vende
hasta su ropa, utensilios y equipos de su hogar, se vuelven en esclavos de esa
sustancia, su cerebro ordena a consumir por encima de cualquier valor humano, es muy
extrema el estado de angustia por volver a consumir que se desconocen en el acto,
luego cuando pasan sus efectos, se arrepiente y prometen nunca volver a consumir,
pero eso dura muy pocos días.

LOS COADICTOS son aquellas personas que viven cerca o conviven con el ADICTO,
lo acompañan en muchas horas del día a día, son sus familiares, compañeros de trabajo
o amigos que están al tanto del consumidor para evitar que vuelva a consumir pero se
llegan acostumbrar, se vuelven permisivos, comprensibles porque la angustia y falta de
voluntad para superar las adicciones no tiene salida. Hasta que se interne como un
enfermo y se trate dicho mal con profesionales, con medicamentos, terapias, charlas,
aislamientos, talleres y otras vivencias que elevan la conciencia moral del adicto, se
reeducan en valores sociales y espirituales.

Efectos de la exposición temprana al etanol

Gran parte de los efectos del etanol sobre el sistema nervioso, pueden ser explicados a
partir de su interacción con dos complejos proteicos de importancia medular en la
recepción y el procesamiento de señales: el receptor GABAA (también denominado
complejo receptor GABAA-ionóforo Cloro; GABA es el acrónimo para el aminoácido
ácido gamma-amino-butírico) y el receptor NMDA (N-metil-D-aspartato) del glutamato.
El GABA es el neurotransmisor inhibidor por excelencia del Sistema Nervioso Central
(SNC), aunque hay otros neurotransmisores inhibidores como la glicina y la adenosina,
las neuronas que lo liberan como neurotransmisor (neuronas gabaérgicas) disminuyen
de manera transitoria la excitabilidad de otras neuronas, lo que se traduce en una
atenuación de la respuesta de estas últimas ante estímulos posteriores. Por el contrario,
el glutamato junto con el aspartato es el neurotransmisor excitador por excelencia del
SNC, la respuesta de las neuronas inervadas por neuronas glutamatérgicas se ve
aumentada (disminuye su umbral de excitación).

El etanol, favorece la acción del GABA y antagoniza la acción del glutamato;

consecuentemente a nivel cerebral, el etanol potencia los efectos inhibidores e inhibe a
los excitadores: Por ello, se sitúa entre las sustancias depresoras del SNC dentro de las
drogas psicoactivas.

El efecto depresor del alcohol sobre el sistema nervioso se ha relacionado con los
efectos de sedación, relajación y somnolencia.

Interacción Etanol-Receptor GABA

El complejo receptor GABAA-ionóforo Cl- (Cloro) es una proteína constituida por cinco
subunidades ensambladas formando un canal en su interior, que atraviesa la membrana
neuronal. Los sitios de fijación de la mayor parte de las sustancias que actúan sobre
este complejo (sean agonistas, antagonistas o agonistas inversos) suelen estar en la
parte extraneuronal, aunque algunos están en el propio canal o en otros lugares. A
través del canal pueden pasar moléculas cargadas negativamente y de muy pequeño
tamaño, especialmente el anión Cl. La activación del receptor da lugar a la apertura del
canal, lo que permite la entrada de Cl, y se produce una hiperpolarización de la
membrana, que conlleva una disminución de la excitabilidad de la neurona y, con-
secuentemente, de su actividad funcional.

Debe recordarse que en el interior de las células existe un ambiente electronegativo en

relación con el medio extracelular, debido al escape continuo de potasio (K+) del medio
intracelular que se debe a la presencia en él, de proteínas aniónicas, ácidos nucleicos y
aniones disueltos, y a la contribución de la ATP-asa de Na+-K+, es la diferencia de
potencial en la mayoría de las neuronas de aproximadamente -90mV.

El etanol se comporta en la mayoría de los casos como un co-factor positivo para el

receptor GABA, favoreciendo el flujo de cloruro, cuya carga negativa eleva la diferencia
de potencial. La estructura de este receptor ha sido estudiada empleando modernas
técnicas de espectroscopia de rayos X que pueden dilucidar aspectos conformacionales
de gran relevancia a la hora de entender cómo es estimulado por el etanol.

El receptor GABAA presenta lugares de fijación específicos, entre los que destacan: el
lugar sobre el que actúa el GABA, el sitio de fijación benzodiacepínico y el lugar sobre
el que, entre otros, actúan los barbitúricos. El etanol no actúa directamente en estos tres
sitios, si bien potencia las acciones de los compuestos que actúan en cualquiera de
ellos. Consecuentemente, el etanol favorece el flujo de aniones Cl- inducido por GABA,
benzodiacepinas y barbitúricos; pero no porque produzca, per se, la apertura del canal,
sino porque potencia la acción de las sustancias que lo abren. De una manera paralela,
los antagonistas de estas sustancias, tienden a antagonizar la acción del etanol.
Aunque a dosis fisiológicas el alcohol no actúa directamente sobre el canal, a dosis
grandes (>250 mg/dl) sí lo hace, al igual que los barbitúricos. Esto justifica porqué, a
diferencia de lo que ocurre con las benzodiacepinas (que carecen de esta acción directa
sobre el canal), las intoxicaciones etílica y barbitúrica son potencialmente mortales.

La potenciación GABA por parte del etanol no se observa en todas las regiones
cerebrales, ni en todos los tipos celulares de una misma región, ni aún en todos los
receptores GABAA de la misma neurona, lo que debe tenerse en cuenta a la hora de
explicar ciertas manifestaciones de los efectos psicoactivos del alcohol. Aunque las
bases moleculares para la selectividad de acción del etanol no se conocen con certeza,
suele atribuírsele a la heterogeneidad de las subunidades que componen los receptores
GABAA. Cada receptor está compuesto por 5 subunidades distintas y cada uno posee,
al menos tres de estas diferentes. Cada monómero proteico proviene de una de 5
familias (α, β, γ, δ y ρ) con varios subtipos en las familias α, β y γ, estimándose que al
menos 16 genes están implicados en la codificación del total de subunidades; súmesele
a ello que aún en la misma familia la homología es del 60 al 80%. Todo lo cual da una
posibilidad de miles de receptores GABAAdistintos, aunque hasta hoy solo se han
identificado 20 tipos diferentes en el SNC. Las diferencias estructurales de los
receptores GABAAexplican porqué en algunos, el etanol potencia la acción inhibitoria
de sus efectores positivos y en otros no; por ejemplo, se han identificado algunas
subunidades homólogas, de la misma familia del receptor que alternativamente
presentan, o no, residuos de serina, cuya fosforilación en presencia de etanol, resulta
un potente refuerzo a la acción inhibidora del GABA, ello no acontece en la variante de
la misma subunidad carente de dicho residuo.

Interacción etanol-receptor NMDA

El NMDA es uno de los principales receptores del glutamato, el principal

neurotransmisor excitador cerebral. Su activación da lugar a un aumento de la
permeabilidad para varios cationes como el Na+, el K+ y el Ca2+, que se traduce en una
despolarización de la membrana neuronal o en un aumento de la excitabilidad de la
célula, a partir de la reducción del valor absoluto de su potencial de membrana en
reposo.

Dada la potencial toxicidad intracelular de altas concentraciones de Ca2+, este canal

está habitualmente blo-queado por un ion Mg2+, lo que impide el flujo intracelular de
Ca2+. La acción aguda del etanol en este receptor consiste en disminuir el flujo de
Ca2+ a través del canal, con lo que se inducen cambios a largo plazo en la función y
señalización neuronal, pues dicho catión actúa sobre diversas enzimas intracelulares
implicadas en la expresión/represión de información genética. Así, por ejemplo, la
activación NMDA es responsable de los fenómenos de potenciación a largo plazo (long-
term potentiation, LPT)(por sus siglas en inglés), que participan en los procesos de
aprendizaje y memoria. De hecho, el etanol inhibe la LPT. Por otro lado, un flujo
intracelular de Ca2+ excesivo es neurotóxico: la muerte celular inducida por NMDA es
un elemento característico en accidentes cerebro-vasculares, hipoglucemias,
convulsiones prolongadas y otros procesos neurológicos. Consecuentemente, es
posible que en personas no alcohólicas la acción inhibidora del etanol sobre los
receptores NMDA tenga un valor protector en las enfermedades cerebrovasculares, en
las que los aminoácidos excitotóxicos ocasionan daño neuronal.

Parte de los efectos de la intoxicación por alcohol que se manifiestan como una amnesia
parcial o total de los eventos acontecidos durante períodos de embriaguez, pueden
explicarse a partir de sus efectos inhibidores sobre los receptores para el glutamato, lo
que ocurre a concentraciones mayores que 100 mg/dl. En estos casos se alude a la
inhibición de los circuitos que intervienen en la consolidación de la memoria en el
hipocampo, básicamente glutamatérgicos.

Aún se desconoce la forma en que el etanol ejerce su acción sobre los receptores
NMDA, ya que la acción bloqueante no parece efectuarse en el sitio de fijación del
glutamato ni en ninguno de los sitios moduladores hasta ahora conocidos, como son el
de la glicina o el de la poliamina, el etanol tampoco interactúa con el Mg2+ en el lugar
donde este bloquea el canal; además, el etanol per se no es capaz de cerrar los canales
abiertos.

Al igual que en el caso del receptor GABAA, hay una gran variabilidad local y regional
en las acciones del etanol sobre el receptor NMDA. Parte de esta diferente sensibilidad
depende de la composición de las subunidades de los receptores NMDA.

El alcohol influye sobre segundos mensajeros intracelulares

Gran parte de los canales iónicos presentes en la membrana neuronal pueden ser
modulados por el etanol. Se destacan ante tal efecto los canales de calcio, que por un
mecanismo que se desconoce (quizá a través de una proteína Gi), la administración
aguda de etanol inhibe la función de los canales de calcio tipo N, tipo T y, especialmente,
sobre los de tipo L.

El etanol también actúa sobre algunas isoformas de la proteína quinasa C. Este segundo
mensajero está implicado en muchas respuestas celulares que regulan la sensibilidad
al etanol de diversos canales y receptores. Debe recordarse la acción fosforilativa de
esta enzima, sobre numerosas vías de señalización intracelulares, capaz de influir
notablemente en la funcionalidad de la célula, que induce cambios a partir de
variaciones en la expresión de su información genética. A dosis altas, el etanol parece
interactuar directamente con la proteína quinasa C, que puede inhibirla o activarla en
dependencia de las circunstancias. Los mecanismos íntimos de dicha interacción no se
han precisado en la actualidad.

El etanol parece potenciar también la producción de AMPc (monofosfato de adenosina

cíclico) mediada por receptores, lo que podría explicar parte de sus efectos
intracelulares. La adenosina parece mediar en muchos de los efectos que el etanol
ejerce sobre el AMPc. La acción del etanol sobre la adenosina parece realizarse, tanto
a nivel de receptores adenosínicos como a nivel de uno de los transportadores de la
adenosina.

La acción del alcohol sobre el sistema dopaminérgico mesolímbico interviene en el

refuerzo positivo asociado al consumo de alcohol.

El etanol, al igual que otras sustancias con potencial adictivo, tiene propiedades
reforzadoras. El término reforzador es el contrario de aversivo, y se utiliza en psicología
experimental para eludir el empleo de otros de difícil objetivación como los de necesidad,
deseo o compulsión. Se refiere a la propiedad de ciertos estímulos de aumentar las
posibilidades de ser nuevamente aplicado por el mismo individuo, tras una aplicación,
basado en sus consecuencias orgánicas o psicológicas. Se habla de refuerzo positivo,
cuando se intenta repetir el estímulo con el fin de recrear sus consecuencias inmediatas,
subjetivamente agradables. El refuerzo negativo es aquel que se manifiesta cuando el
mantenimiento del consumo se hace con la finalidad de evitar consecuencias negativas
desde el punto de vista sociopsicológico u orgánico, asociadas al cese de dicho
consumo.

En los siguientes párrafos se estará tratando las bases neurológicas del refuerzo
positivo del etanol, que tiene su núcleo en los circuitos cerebrales de recompensa.

Sistema dopaminérgico mesolímbico

La adicción refleja el control del comportamiento por la acción de drogas en circuitos

cerebrales que han servido filogenéticamente para cumplimentar necesidades
biológicas primitivas.

MARIHUANA
La marihuana imita a los neurotransmisores cannabinoides, el más importante de los
cuales es la anandamida. La nicotina se une a los receptores de acetilcolina, el
neurotransmisor del sistema colinérgico.

Otras drogas alteran la neurotransmisión al interactuar con los componentes

moleculares de los procesos de emisión y recepción en lugar de con los receptores. La
cocaína, por ejemplo, se une al transportador de dopamina, el conducto molecular que
arrastra la dopamina que está flotando libremente en la sinapsis y la lleva de regreso a
la neurona emisora. Mientras la cocaína está ocupando el transportador, la dopamina
no puede volver a ingresar a la neurona. Se acumula en la sinapsis, estimula más
copiosamente los receptores de las neuronas receptoras y el impacto que produce en
las neuronas receptoras es mucho más intenso que el que ocurre naturalmente. En la
sección "Cómo motiva la cocaína el consumo de la droga y causa adicción" (más
adelante) se enumeran algunas de las interacciones de la cocaína con los mecanismos
de transmisión de señales de la dopamina y otros neurotransmisores, y cómo esto
motiva el consumo de esta droga y contribuye a la dependencia y la adicción.

Por último, algunas drogas alteran la neurotransmisión por medios que no tienen que
ver con el aumento o la disminución de la cantidad de receptores estimulados. Por
ejemplo, las benzodiacepinas, como el diazepam o el lorazepam, producen relajación
al intensificar las respuestas de las neuronas receptoras cuando el neurotransmisor
inhibitorio GABA se une a sus receptores.