You are on page 1of 18

A.

Kimia
Rumus benzodiazepin terdiri dari cincin benzen (cincin A) yang melekat pada
cincin aromatik diazepin (cincin B). Karena benzodiazepin yang penting secara
farmakologis selalu mengandung gugus 5-aril (cincin C) dan cincin 1,4-benzodiazepin,
rumus bangun kimia golongan ini selalu diidentikkan dengan 5-aril-1,4-benzodiazepin.
Struktur kimia benzodiazepin yang digunakan untuk terapi

Berbagai modifikasi pada struktur cincin maupun gugusannya, secara umum dapat
menghasilkan senyawa dengan aktivitas serupa atau berefek antagonis, misalnya pada
flumazenil.
Di samping berbagai benzodiazepin atau imidazobenzodiazepin, telah disintesis
beberapa senyawa nonbenzodiazepin yang memiliki potensi mengikat secara spesifik
reseptor CNS seperti benzodiazepin dan flumazenil. Senyawa ini termasuk golongan β-
karbolin, imidazopiridin, imidazopirimidin, imidazokuinolin, dan siklopirolon, contohnya
antara lain: zaleplon, zolpidem, dan zolpiklon.

B. Mekanisme Kerja
Kerja benzodiazepin terutama merupakan interaksinya dengan reseptor
penghambat neurotransmiter yang diaktifkan oleh asam gamma amino butirat (GABA).
Reseptor GABA merupakan protein yang terikat pada membran dan dibedakan dalam dua
bagian besar sub-tipe, yaitu reseptor GABAA dan reseptor GABAB. Reseptor ionotropik
GABAA, terdiri dari lima atau lebih subunit (bentuk majemuk dari α, β, dan γ subunit) yang
membentuk suatu reseptor kanal ion klorida kompleks. Reseptor GABAA berperan pada
sebagian besar neurotransmiter di SSP. Sebaliknya reseptor GABAB yang terdiri dari
peptida tunggal dengan tujuh daerah transmembran, digabungkan terhadap mekanisme
signal transduksinya oleh protein-G. Benzodiazepin bekerja pada reseptor GABAA, tidak
pada reseptor GABAB.
Benzodiazepin berikatan langsung pada sisi spesifik (subunit γ) reseptor GABAA
(reseptor kanal ion klorida kompleks), sedangkan GABA berikatan pada subunit α atau β.
Pengikatan ini akan menyebabkan pembukaan kanal klorida, memungkinkan masuknya ion
klorida ke dalam sel, menyebabkan peningkatan potensial elektrik sepanjang membran sel
dan menyebabkan sel sukar tereksitasi. Efek klinis berbagai benzodiazepin tergantung pada
afinitas pada ikatan obat masing-masing pada kompleks saluran ion, yaitu kompleks GABA
reseptor dan klorida.

C. Farmakodinamik
Hampir semua efek benzodiazepin merupakan hasil kerja golongan ini pada SSP
dengan efek utama: sedasi, hipnosis, pengurangan terhadap rangsangan emosi/ansietas,
relaksasi otot, dan antikonvulsi. Hanya dua efek saja yang merupakan kerja golongan ini
pada jaringan perifer. Vasodilatasi koroner setelah pemberian dosis terapi benzodiazepin
tertentu secara IV, dan blokade neuromuskular yang hanya terjadi pemberian dosis tinggi.
Berbagai efek yang menyerupai benzodiazepin yang diamati secara in-vivo maupun
in-vitro telah digolongkan sebagai: efek agonis penuh yaitu senyawa yang sepenuhnya
serupa efek benzodiazepin misalnya diazepam; Efek agonis parsial, yaitu efek senyawa
yang menghasilkan efek maksimum yang kurang kuat dibandingkan diazepam; Efek
inverse agonists, yaitu senyawa yang menghasilkan efek kebalikan dari efek diazepam pada
saat tidak adanya senyawa yang mirip benzodiazepin (benzodiazepin-like agonists), dan
efek invers-agonis parsial (partial inverse agonists).
Sebagian besar efek agonis dan invers agonis dapat dilawan atau dicegah oleh
agonis benzodiazepin flumazenil, melalui persaingan ikatannya dengan reseptor
benzodiazepin. Zat ini mewakili berbagai golongan senyawa yang bekerja memblok secara
spesifik efek agonis dan invers-agonis benzodiazepin.
1. Susunan saraf pusat
Walaupun benzodiazepin mempengaruhi semua tingkatan aktivitas saraf,
namun beberapa derivat benzodiazepin pengaruhnya lebih besar terhadap SSP dari
derivat yang lain. Benzodiazepin tidak mampu menghasilkan tingkat depresi saraf
sekuat golongan barbiturat atau anastesi umum. Semua benzodiazepin memiliki profil
farmakologi yang hampir sama, namun efek utamanya sangat bervariasi, sehingga
indikasi kliniknya dapat berbeda. Peningkatan dosis benzodiazepin menyebabkan
depresi SSP yang meningkat dari sedasi ke hipnosis, dan dari hipnosis ke stupor,
keadaan ini dinyatakan sebagai efek anestesia, tapi obat golongan ini tidak benar-benar
memperlihatkan efek anestesi umum yang spesifik, karena kesadarn pasien tetap
bertahan dan relaksasi otot yang diperlukan untuk pembedahan tidak tercapai. Namun
pada dosis preanestetik, benzodiazepin menimbulkan amnesia anterograd terhadap
kejadian yang berlangsung setelah pemberian obat. Sebagai anestesi umum untuk
pembedahan, benzodiazepin harus dikombinasikan dengan obat pendepresi SSP lain.
Belum dapat dipastikan, apakah efek antiansietas benzodiazepin identik dengan efek
hipnotik sedatifnya atau merupakan efek lain.
Profil farmakologi benzodiazepin sangat berbeda pada spesies yang berbeda;
pada spesies tertentu, hewan coba dapat meningkat kewaspadaannya sebelum timbul
depresi SSP. Pada mencit, tikus, dan monyet, pemberian 7-nitro-benzodiazepin
menginduksi reakasi hiperaktivitas, tetapi tidak pada spesies lain. Efek relaksasi otot
pada kucing dan antikonvulsi pada tikus sesuai dengan efek sedasi, hipnosis, dan
antiansietas pada manusia.
Beberapa benzodiazepin menginduksi hipotonia otot tanpa gangguan gerak otot
normal, obat ini mengurangi kekakuan pada pasien cerebral palsy. Efek relaksasi otot
diazepam 10 kali lebih selektif dibandingkan meprobamat, namun tingkat selektif ini
tidak jelas terlihat pada manusia. Klonazepam dosis non sedatif pada manusia sudah
merelaksasi otot, tapi diazepam dan benzodiazepin lain tidak. Toleransi terjadi terhadap
efek relaksasi otot maupun efek ataksia obat ini.
Pada hewan coba, benzodiazepin menghambat aktivitas bangkitan yang
diinduksi oleh pentilentetrazol dan pikrotoksin, tapi bangkitan yang diinduksi oleh
striknin dan elektrosyok maksimal hanya disupresi pada dosis yang mengganggu
aktivitas gerakan otot. Flurazepam, triazolam, klonazepam bromazepam, dan
nitrazepam merupakan antikonvulsi yang lebih selektif dibandingkan derivat lain.
Adanya toleransi terhadap efek konvulsi membatasi kegunaan benzodiazepin untuk
mengobati kelainan bangkitan pada manusia.
Walaupun terlihat adanya efek analgetik benzodiazepin pada hewan coba, pada
manusia hanya terjadi analgesi selintas setelah pemberian diazepam IV. Belum pernah
dilaporkan adanya efek analgesik derivat benzodiazepin lain. Benzodiazepin
memperlihatkan efek analgesia dan efek hiperalgesia.
2. Efek pada elektroensefalogram (EEG) dan tingkatan tidur
Efek benzodiazepin pada EEG menyerupai hipnotik sedatif lain. Aktivitas alfa
menurun, namun terjadi peningkatan dalam aktivitas cepat teganganp rendah (low-
voltage fast activity). Toleransi terjadi terhadap efek tersebut.
Sebagian besar benzodiazepin mengurangi waktu jatuh tidur (Sleep latency),
terutama pada penggunaan awal, dan mengurangi jumlah terbangun dan waktu yang
dibutuhkan pada tingkatan 0 (tingkatan terjaga). Lamanya waktu pada tingkatan 1
(keadaan kantuk) biasanya berkurang, dan terjadi penurunan yang nyata dalam lamanya
waktu pada tingkat tidur gelombang lambat (tingkatan 3 dan 4). Sebagian besar
benzodiazepin menaikkan lamanya waktu tidur REM menjadi singkat. Namun siklus
tidur REM biasanya bertambah.
Secara keseluruhan efek pemberian benzodiazepin menaikkan tidur total,
terutama karena penambahan waktu pada tingkatan 2, yang merupakan bagian terbesar
pada tidur non-REM.
3. Pernapasan
Benzodiazepin dosis hipnotik tidak berefek pada pernapasan orang normal.
Penggunaannya perlu diperhatikan pada anak-anak dan individu yang menderita
kelainan fungsi hati. Pada dosis yang lebih tinggi misalnya pada anestesi premidikasi
atau pada endoskopi, benzodiazepin sedikit mendepresi ventilasi alveoli, dan
menyebabkan asidosis respirator, hal ini lebih karena penurunan keadaan hipoksia dari
pada dorongan hiperkaptik; efek terutama terjadi pada pasien dengan penyakit paru
obstruksi kronik (PPOK), yang mengakibatkan hipoksia alveolar, dan/atau narkosis
CO2. Obat ini dapat menyebabkan apnea selama anestesi atau bila diberi bersama opiat.
Gangguan pernapasan yang berat pada intoksikasi benzodiazepin biasanya memerlukan
bantuan pernapasan hanya bila pasien juga mengkonsumsi obat pendepresi SSP yang
lain, terutama alkohol.
Benzodiazepin dapat memperburuk keadaan tidur yang berhubungan dengan
kelainan pernapasan dengan ganggu kontrol terhadap otot pernapsan bagian atas atau
menurunkan respon ventilasi CO2. Efek yang belakangan ini sudah cukup dapat
menyebabkan hipoventilasi dan hipoksemia pada beberapa pasien PPOK. Pada pasien
apnea saat tidur karena sumbatan (Obstructive Sleep Apnea=OSA), efek hipnotik
benzodiazepin dapat menurunkan tonus otot pada saluran napas atas dan meningkatkan
terjadinya episode apnea pada hipoksia alveolar, hipertensi pulmonaris dan
pembebanan ventrikular jantung. Hal tersebut menyebabkan alkohol dan obat-obat
hipnotik-sedatif, termasuk benzodiazepin dikontraindikasikan pada pasien yang secara
regular tidur mendengkur , obat ini dapat mngubah penyumbatan jalan napas parsial
menjadi OSA.
4. Sistem kardiovaskular
Efek benzodiazepin pada sistem kardiovaskular umumya ringan kecuali pada
intoksikasi berat. Pada dosis praanetesia semua benzodiazepin dapat menurunkan
tekanan darah dan menaikkan denyut jantung.
5. Saluran cerna
Benzodiazepin diduga dapat memperbaiki berbagai gangguan saluran cerna
yang berhubungan dengan adanya ansietas. Diazepam secara nyata menurunkan sekresi
cairan lambung waktu malam.

D. Farmakokinetik
Sifat fisikokimia dan farmakokinetik benzodiazepin sangat mempengaruhi
penggunannya dalam klinik karena menentukan lama kerjanya. Semua benzodiazepin
dalam bentuk non ionik memiliki koefisien distribusi lemak:air yag tinggi; namun sifat
lipofiliknya dapat bervariasi lebih dari 50 kali, bergantung kepada polaritas dan
elektronegativitas pada senyawa benzodiazepin.
Semua benzodiazepin diabsorpsi secara sempurna, kecuali klorazepat; klorazepat
baru diabsorpsi sempurna setelah didekarboksilasi dalam cairan lambung menjadi N-
desmetil diazepam (nordazepam). Beberapa benzodiazepin misalnya prazepam dan
flurazepam, hanya bentuk metabolit aktifnya yang mencapai aliran sistemik.
Benzodiazepin dan metabolit aktifnya terikat pada protein plasma. Kekuatan
ikatannya berhubungan erat dengan sifat lipofiliknya, berkisar dari 70% (alprazolam)
sampai 99% (diazepam). Kadarnya pada cairan serebrospinal (CSF) kira-kira sama dengan
kadar obat di dalam plasma.
Profil kadar plasma sebagian besar benzodiazepin secara tepat mengikuti model
kinetik dua kompartemen, namun bagi benzodiazepin yang sangat larut lemak, profil
kinetiknya lebih sesuai dengan model kinetik tiga kompartemen. Dengan demikian, setelah
pemberian benzodiazepin IV (atau peroral bagi benzodiazepin yang diabsorpsi sangat
cepat) ambilan ke dalam otak dan organ dengan perfusi tinggi lainnya terjadi sangat cepat,
diikuti dengan redistribusi ke jaringan yang kurang baik perfusinya, seperti otot dan lemak.
Kinetika redistribusi diazepam dan benzodiazepin yang lipofilik menjadi rumit dengan
adanya sirkulasi enteropatik. Volume distribusi benzodiazepin adalah besar, dan banyak di
antaranya meningkat karena usia lanjut. Benzodiazepin dapat melewati sawar uri dan
disekresi ke dalam ASI.
Benzodiazepin dikonsumsi secara ekstensif oleh kelompok enzim sitokrom P450 di
hati, terutama CYP3A4 dan CYP2C19. Beberapa benzodiazepin seperti oksazepam,
dikonjugasi langsung dan tidak dimetabolisme oleh enzim tersebut. Beberapa penghambat
CYP3A4, antara lain: eritromisin, klaritromisin, ritonavir, itrakonazol, ketokenazol,
nefazodon, dan sari buah grapefruit dapat mempengaruhi metabolisme benzodiazepin.
Mmetabolit aktif benzodiazepin umumnya dibiotransformasi lambat dari senyawa
asalnya, sehingga lama kerja benzodiazepin tidak sesuai dengan waktu paruh eliminasi obat
asalnya; misalnya waktu paruh flurazepam 2-3 jam, tetapi waktu paruh metabolit aktifnya
(N-desalkil flurazepam) 50 jam atau lebih. Sebaliknya pada benzodiazepin yang
diinaktifkan pada reaksi pertama kecepatan metabolisme menjadi penentu lama kerjanya;
misalnya oksazepam, lorazepam, temazepam, triazolam, dan midazolam. Metabolisme
benzodiazepin terjadi dalam tiga tahap, yaitu: (1) desalkilasi; (2) hidroksilasi; dan (3)
konjugasi.
Hipnotik ideal harus memiliki mula kerja cepat, mampu mempertahankan tidur
sepanjang malam dan tidak meninggalkan efek residu pada keesokan harinya. Diantara
benzodiazepin yang digunakan sebagai hipnotik, secara teoritis triazolam paling mendekati
kriteria tersebut. Namun dalam praktek, bagi beberapa pasien penggunaan hipnotik yang
cepat tereliminasi dalam darah merugikan karena masa kerja pendek, sehingga lama
tidurnya kurang dan kecenderungan timbulnya rebound insomnia pada saat penghentian
obat. Flurazepam kurang sesuai sebagai hipnotik, sebab kecepatan eliminasi metabolit
aktifnya yang sangat lambat. Namun dengan pemilihan dosis yang sangat hati-hati,
flurazepam dan benzodiazepin lain yang memiliki kecepatan eleiminasi yang lebih lambat
dari triazolam masih dapat digunakan secara efektif.

E. Penggunaan dalam Terapi


Beberapa benzodiazepin mempunyai perbedaan kecil dalam kemampuannya
sebagai ansiolitik, antikonvulsi dan sedatif. Lama kerja hanya berbeda di antara kelompok
obat sehingga pertimbangan farmakokinetik kadang-kadang perlu ketika memilih obat.
1. Gangguan ansietas
Benzodiazepin digunakan untuk pengobatan ansietas yang menyertai depresi
dan skizofren. Obat-obat ini jangan digunakan untuk stress normal dalam kehidupan
sehari-hari, tetapi hanya untuk ansietas yang lebih hebat, berkepanjangan dan kemudian
obat dihentikan setelah penggunaan jangka pendek karena mempunyai potensi adiksi.
Obat yang bekerja panjang seperti diazepam digunakan untuk pasien dengan ansietas
yang memerlukan pengobatan jangka lama. Efek antiansietas benzodiazepin kurang
menimbulkan toleransi dibanding efek sedatif dan hipnotik. Untuk gangguan panik,
digunakan alprazolam sebagai terapi jangka pendek dan jangka panjang, meskipun
dapat menyebabkan gejala putus obat pada sekitar 30% penderita.
2. Gangguan otot
Diazepam digunakan untuk pengobatan spasme otot skelet seperti terjadi pada
kaku otot dan dalam mengobati spastik akibat gangguan degeneratif seperti pada
multipel sklerosis dan palsi serebral.
3. Kejang (konvulsi)
Klonazepam berguna dalam pengobatan epilepsi, sedangkan diazepam adalah
obat pilihan untuk menghilangkan kejang epileptik grand mal dan status epileptikus.
Klordiazepoksid, klorazepat, diazepam dan oksazepam digunakan untuk pengobatan
akut putus alkohol.
4. Gangguan tidur
Tidak semua benzodiazepin digunakan sebagai obat tidur, meskipun semua
mempunyai efek sedatif dan penenang. Tiga benzodiazepin yang paling banyak
digunakan untuk gangguan tidur adalah flurazepam, yang bekerja lama, termazepam
kerja menengah, dan triazolam kerja singkat.

F. Keuntungan
Obat-obat benzodiazepin dibandingkan dengan barbital dan obat tidur lainnya
adalah tidak atau hampir tidak menrintangi tidur REM. Dahulu obat ini diperkirakan tidak
menimbulkan toleransi, tetapi ternyata bahwa efek hipnotisnya semakin berkurang setelah
pemakaian 1-2 minggu, seperti cepatnya menidurkan, juga perpanjangan dan pendalaman
tidur berkurang. Lagi pula toksisitasnya rendah sekali (dosis letal sangat tinggi), hingga
sukar sekali di salah gunakan untuk bunuh diri. Namun jika digunakan terus menerus untuk
jangka waktu yang lama (lebih dari 2-4 minggu) dapat pula mengakibatkan ketergantungan
fisik dan psikis, bahkan adiksi. Oleh karena itu, di beberapa negara, termasuk Belanda,
semua senyawa benzodiazepin dimasukkan ke dalam Undang-undang Narkotik (Opium
Wet).
Namun demikian benzodiazepin bila digunakan untuk hanya beberapa minggu, oleh
banyak ahli dianggap sebagai obat tidur yang relatif aman dan merupakan hipnotika pilihan
pertama.

G. Efek Samping
Pada permulaan terapi dapat terjadi efek samping, tetapi biasanya hilang dengan
sendirinya setelah beberapa waktu. Yang sering terjadi adalah rasa kantuk, ataksia, letih,
lesu, dan reaksi psikis (pikiran kacau, daya reaksi diperlambat). Efek samping lainnya
adalah pusing-pusing dan nyeri kepala, mulut kering, rasa pahit di mulut, gangguan
lambung/usus dan penglihatan berganda karena otot mata mengendur. Pusing dan
kelemahan otot dapat menyebabkan jalan kurang stabil, terjatuh dan patah tulang,
khususnya pada lansia. Adakalanya berat badan bertambah karena meningkatnya selera
makan, juga hilangnya libido.
Efek samping penting lainnya berupa:
1. Hangover sebagai akibat dari sisa-sisa metabolit di dalam darah dengan kerja panjang,
yang diperkuat oleh kumulasi pada penggunaan yang berulang. Gejalanya adalah
perasaan yang termangu dan berkurangnya daya konsentrasi, daya reaksi,
kewaspadaan, serta koordinasi antara mata dan tangan, terutama pada lansia.
Pengemudi keadaan bermotor yang menggunakan benzodiazepin mempunyai resiko
lima kali lebih besar untuk mengalami kecelakaan.
2. Amnesia anterograde adalah hilangnya ingatan (sementara) pada hal-hal yang terjadi
setelah dihinggapi penyakit penyebab amnesia, khusus pada lansia serta berkurangnya
fungsi belajar dan daya memahami sesuatu. Obat long acting seperti diazepam dan
flunitrazepam, lebih sering menimbulkan efek dari pada derivatnya dengan kerja
singkat, kecuali triazolam, midazolam, dan lorazepam.
3. Gejala paradoksal adakala dapat terjadi pada anak-anak serta lansia dan dapat berupa
seksitasi, gelisah, marah-marah, mudah terangsang, dan kejang-kejang. Kadang kala
timbul pada nitrazepam dan flurazepam.
4. Toleransi dan ketergantungan
Pada umumnya benzodiazepin kurang menimbulkan induksi enzim, meskipun
demikian toleransi untuuk efek hipnotis sudah timbul setelah 1-2 minggu. Toleransi
untuk efek ansiolitisnya mungkin baru terjadi setelah beberapa bulan dan bersifat lebih
ringan.
5. Sindrom abstinensi (efek penarikan). Pada penggunaan benzodiazepin diperkirakan
produksi endogen dari zat-zat yang mirip benzodiazepin yang biasanya menempati
reseptor-reseptor di otak akan tertekan, sseperti yang terjadi pada penggunaan hormon.
Bila penggunaannya dihentikan dengan mendadak, maka produksi endogen tidak dapat
memenuhi dengan sekaligus kekurangan yang terjadi sampai tingkat semula. Pada
derivat short acting, kadar plasma menurun lebih pesat dibandingkan senyawa efek
panjang, yang metabolit aktifnya masih bersirkulasi selama 3-5 hari. Akibatnya adalah
timbul efek penarikan 1-5 hari setelah penghentian obat, tergantung pada besarnya
dosis dan jangka waktu penggunaan. Inilah sebabnya kenapa efek abstinensi lebih
mudah timbul pada obat-obat short acting.
Gejala abstinensi berupa keluhan yang mirip sebelum obat diberikan, tetapi bersifat
lebih kuat, misalnya sukar tidur dengan impian tidak enak (nightmares), perasaan takut,
cemas dan ketegangan yang hebat, sedangkan tidur REM dapat meningkat. Di samping
“rebound insomnia” ini dapat terjadi gejala somatis ringan selewat, misalnya
berkeringat, gemetar dan jantung berdebar. Karena efek inilah pasien cenderung
meneruskan medikasi tanpa bisa menghentikannya, sehingga timbul ketergantungan.
Ada beberapa indikasi bahwa gejala abstinensi bersifat lebih hebat pada triazolam,
midazolam, lorazepam, dan flunitrazepam.

H. Penghentian
Guna menurunkan resiko akan sindrom abstinensi, sebaiknya terapi jangan
dihentikan mendadak setelah penggunaan lama, melainkan dengan jalan mengurangi
dosisnya sedikit demi sedikit 1-2 minggu. Bagi pasien baru dianjurkan agar benzodiazepin
sebagai obat tidur jangan diberikan lebih lama dari 2 minggu, sebagai transquilizer minimal
sampai 8 minggu. Setelah masa-masa tersebut, sebaiknya pengobatan dilanjutkan secara
intermitten (selang-seling bila masih diperlukan).

I. Kontraindikasi
Benzodiazepin tidak boleh diberikan pada pasien myasthenia gravis (MS, penyakit
lemah otot). Walaupun praktis tidak mendepresi pernapasan, pasien CARA (asma,
bronkitis dan sebagainya) hendaknya menggunakan obat-obat ini dengan hati-hati. Efek
hang-over disebabkan oleh pembentukan metabolit dengan kerja panjang, sedangkan
penggunaan yang berulang dapat menimbulkan efek kumulatif.
J. Penggolongan Benzodiazepin
1. Zat long acting
a. Klordiazepoksida (cetabrium, librium)

Daya anxiolitis benzodiazepin tertua ini (1961) tidak sekuat diazepam,


kontraindikasi setaraf dengan oksazepam. Tetapi khasiat sedatifnya lemah, hingga
bahaya efek sisanya juga ringan. Zat ini termasuk transquilizer yang paling banyak
digunakan di seluruh dunia. Penggunaannya selain pada keadaan takut dan tegang,
juga pada keadaan eksitasi akut dan untuk melawan efek abstinensi alkohol.
Resorpsinya di usus baik dan cepat dengan mencapai kadar darah maksimal
setelah 1 jam. PP-nya KI 95%, plasma t1/2nya 5-30 jam. Dalam hati diubah menjadi
metabolit desmetilnya dan demoksepam aktif (metabolit aktif) dengan masa paruh
panjang, sampai 200 jam.
Dosis: 3-4 dd 5-10 mg, pada kasus serius sampai 100 mg sehari.
b. Diazepam

Diazepam memiliki plasma t1/2 dari 20-54 jam, sedangkan t1/2 derivat
desmetilnya (metabolit aktif) sampai 120 jam, sehingga efeknya sangat
diperpanjang. Oleh karenya, zat ini lebih layak digunakan sebagai obat anxiolitas
dari pada sebagai obat tidur.
c. Nitrazepam (Mogadon, Dumolid)
Senyawa nitro ini (1965) di samping berkhasiat hipnotis-sedatif, juga
memiliki kerja antikonvulsif (anti kejang) dan meredakan otot (relaksans) yang
baik, sehingga berguna sebagai obat epilepsi.
Nitrazepam menyebabkan perintangan tidur REM dan REM rebound yang
ringan, sedangkan efektivitasnya agak berkurang setelah digunakan beberapa
minggu. Pada penggunaan lama dapt terjadi kumulasi dengan efek sisa (hang-over)
dan efek samping sentral seperti gangguan koordinasi dan melantur, yang terutama
sering terjadi pada orang-orang di atas 65 tahun. Pada beberapa pasien, secara
paradoksal dapat terjadi ketegangan dan agresi. Tidur dapat timbul dalam waktu 30
menit, plasma t1/2nya panjang (30-40 jam), namun pada gangguan tidur daya
kerjanya hanya selama 6-8 jam. Pada dosis rendah (2,5-5 mg) dan penggunaan
sesekali, zat ini tidak mengganggu kewaspadaan dan daya konsentrasi pada
keesokan harinya. Untuk lansia dosis dari 2,5 mg sering kali sudah mencukupi.
Dosis: 2,5-10 mg setengah jam sebelum tidur, pada epilepsi dimulai dengan
1 dd 5 mg, lambat laun dinaikkan sampai 10-30 mg sehari.
d. Flunitrazepam (Rohypnol)

Merupakan derivat flour dan metil yang berdaya hipnotis sangat kuat
(1974), afinitasnya terhadap reseptor benzodiazepin hampir sekuat lormetazepam.
Mulai kerjanya juga sama cepatnya, kurang dari ½ jam. Pada dosis biasa praktis
tidak mengganggu tidur REM dan tidak hilang efektivitasnya setelah digunakan
beberapa minggu. Walaupun t1/2nya panjang (16-35 jam), distribusi dan
ekskresinya cepat sekali, sehingga kumulasi dapat diabaikan. Pada dosis lebih dari
2 mg sering kali timbul amnesia anterograde, yakni hilangnya ingatan mengenai
hal-hal dan peristiwa yang terjadi setelah minum obat.
Senyawa ini sering kali disalahgunakan oleh pecandu narkotika (drug
addicts) dan keracunan serius telah dilaporkan bila dikombinasi dengan alkohol
atau obat psikotrop lainnya yang meningkatkan daya kerja sedatifnya.
Dosisnya sebagai obat tidur 1-2 mg ½ jam a.n
e. Flurazepam (Dalmadorm)

Derivat klor-flour ini (1968) juga tidak mempengaruhi tidur REM dan masih
aktif sesudah beberapa minggu. Plasma t1/2nya amat pendek (1 jam), tetapi dari
metabolit aktifnya sangat panjang, yaitu 40-100 jam. Oleh karena ini, resiko
kumulasi dan efek hang-overnya besar sekali. Lama kerjanya 7-8 jam. Sebaliknya
pada penghentian terapi jarang menimbulkan rebound insomnia. Sebaiknya jangan
digunakan secara terus menerus, melainkan secara intermiten. Berhubung efeknya
yang panjang, sebaiknya jangan diberikan pada pasien non-ambulan dan lansia.
Dosis: 15-30 mg 1 jam sebelum tidur.
2. Zat short acting
a. Oksazepam (desmetilhidroksidiazepam, Seresta)

Metabolit diazepam ini (1964) bersifat agak polar (hidrofil), maka


resorpsinya di usus agak lambat. Puncak plasma baru tercapai setelah 2-4 jam,
sehingga tidak begitu cocok sebagai obat penidur. Senyawa ini banyak digunakan
sebagai transquilizer karena daya anxiolitisnya yang baik. Plasma t1/2 nya relatif
singkat, rata-rata 10 jam, karena tidak dirombak secara enzimatik. Resiko kumulasi
dan hang-over hampir tidak ada, tetapi resiko efek reboundnya lebih besar, seperti
pada zat-zat short acting lainnya.
Dosis: malam hari 20-30 mg; sebagai transquilizer 2-3 dd 10-50 mg.
b. Lorazepam (kloroksazepam, ativan, temesta)
Lorazepam lebih kuat daya kerjanya karena adanya atom klor yang
meningkatkan afinitasnya untuk reseptor otak. Zat ini bersifat kurang lipofil,
sehingga resorpsinya agak lambat dan kecepatan melintasi membran juga
berkurang. Oleh karena itu, mulai kerjanya baru setelah lebih kurang 1 jam. Daya
anxiolitisnya setaraf dengan diazepam dan lebih kuat dari pada benzodiazepin
lainnya. Plasma t1/2nya rata-rata 14 jam. Dosis sebagai transquilizer 2-3 dd 0,5-1
mg, sebagai obat tidur malam hari 1-2,5 mg a.n. dosis untuk lansia setengahnya.
c. Lormetazepam (metillorazepam, loramet, noctamid)

Lebih kuat lagi aktivitasnya berkat masuknya gugusan-metil pada posisi N1


(1980). Zat ini juga lebih lipofil dengan resorpsi dan mulai kerja yang pesat sekali
(kurang dari 30 menit). Pada dosis di atas 2,5 mg dapat timbul efek rebound. Plasma
t1/2nya k.l. 10 jam. Dosis: 1-2 mg ½ jam sebelum tidur, lansia 0,5-1 mg.
d. Termazepam (metiloksazepam, normison)

Adalah turunan metil (1969), yang resorpsi dan mulai kerjanya cepat sekali
(kurang dari 30 menit) bila diberikan sebagai larutan dalam kapsul lunak. Sebagai
serbuk dalam kapsul keras (levanxol), mulai kerjanya lebih lambat dan digunakan
untuk efek anxiolitisnya.
Dosis: 10-30 mg sebelum tidur; sebagai transquilizer 3 dd 5-10 mg. Dosis
untuk lansia setengahnya.

e. Loprazolam (Dormonoct)

Merupakan derivat imidazol pula (1983). Daya hipnotisnya kuat dengan


afinitas besar untuk reseptor benzodiazepin di otak. Daya kerjanya singkat (t1/2nya
7 jam), sehingga tidak berkumulasi dan kemungkinan timbulnya hang-over juga
berkurang. Dosis: malam hari 1 mg (mesilat).
f. Zopiclon (Imovane)

Derivat cyclopyrrolon ini (1985) adalah hipnotikum yang berkhasiat


anxiolitis, anti agresi, antikonvulsif dan merelaksasi otot. Zat ini terikat pada
benzodiazepin dengan memperlancar neurotransmisi oleh GABA, tetapi
mekanisme kerjanya berlainan dengan benzodiazepin. Praktis tidak mempengaruhi
tidur REM atau kedalaman tidur. Plasma t1/2nya singkat, k.l 5 jam.
Efek sampingnya yang paling serius berupa sejumlah reaksi neuropsikiatris
yang agak hebat (halusinasi, hilang ingatan, dan gangguan perilaku). Resiko akan
amnesia dan efek rebound lebih ringan dari pada benzodiazepin. Obat ini rasanya
pahit sekali. Dosis: 7,5 mg malam hari, maks. 15 mg.

3. Zat ultra short acting


a. Triazolam (Halcion)

Derivat triazolo ini (1978) mungkin memiliki daya hipnotis yang terkuat
dari semua benzodiazepin, dan kerjanya paling singkat (t1/2 3-4 jam), dari
metabolitnya lebih kurang 8 jam, tetapi aktivitasnya sangat lemah. Oleh karenanya
zat ini tidak berkumulasi dan tidak menimbulkan efek sisa, seperti menurunnya
daya prestasi dan kewaspadaan. Terapi hendaknya dihentikan setelah penggunaan
2 minggu dan sebaiknya dosis diturunkan secara bertahap untuk menghindarkan
efek rebound. Dosis: 0,25-1 mg sebelum tidur.
b. Midazolam (Dormicum)

Adalah derivat dengan gugusan triazolo digantikan oleh gugusan oksi-


imidazol (1982). Mulai kerjanya cepat, yaitu dalam 30 menit dan bertahan sampai
5-7 jam. Plasma t1/2nya sangat singkat kurang lebih 2 jam, dari derivat aktifnya 60-
80 menit. Zat ini berguna sebagai pramedikasi pada operasi THT kecil yang singkat
berhubung timbulnya sedasi, anxiolyse dan amnesia anterograde yang
menguntungkan.
Dosis: obat tidur 7,5-15 mg (maleat) a.n; premedikasi anestesia lokal oral
25 mg 45 menit sebelumnya, i.m 5 mg (klorida).
c. Estazolam (Esilgan)
Adalah derivat triazolo pula yang relatif lebih lemah khasiatnya, karena
hilangnya atom klor dan gugusan metil. Sifat-sifat lainnya mirip triazolam. Dosis:
1-2 mg sebelum tidur.

Sumber: ( Dewi DF. Farmakologi dan toksikologi obat golongan diazepin.


Makassar 2013. )
DAFTAR PUSTAKA

Az-Zabidi. Ringkasan Shahih Al-Bukhari. Bandung: Mizan Pustaka. 2004

Departemen Farmakologi dan Terapeutik. Farmakologi dan Terapi Edisi 5. Jakarta: Fakultas

Kedokteran Universitas Indonesia. 2007.

Muhammad, Ahsin Sakho & Maria Ulfah. Mushaf Maqamat. Jakarta: Institut Ilmu Al-Qur’an

(IIQ). 2010.

Mycek, Mary J, dkk. Farmakologi Ulasan Bergambar Edisi 2. Jakarta: Widya Medika. 2001.
Sweetman, Sean C. Martindale The Complete Drug Reference ed.36th. London, Chicago:

Pharmaceutical Press. 2009.

Tjay, Tan Hoan & Kirana Rahardja. Obat-obat Penting. Jakarta: PT. Alex Media Kumpotindo.

2010.