El síndrome de Fanconi es una condición que afecta al túbulo renal próximo en el riñón y empeora la capacidad del órgano

de reabsorber substancias antes de que se excreten en la orina.

El túbulo próximo transporta el líquido después de que se haya filtrado a través de una estructura llamada el glomérulo. En
un riñón sano, el túbulo reabsorbe substancias tales como glucosa, ácido úrico, bicarbonato, fosfato y aminoácidos. Sin
embargo, en el síndrome de Fanconi, estas moléculas no se reabsorben y en lugar de otro se pasan del cuerpo en la orina. El
síndrome de Fanconi puede ocurrir como una condición heredada o como enfermedad detectada causada por la ingestión de
ciertas drogas o metales pesados.

Etiología

El síndrome de Fanconi puede ser

-Hereditario

-Adquirido

Síndrome de Fanconi hereditario

Este trastorno generalmente acompaña a otra alteración genética, en especial a la cistinosis. La cistinosis es un trastorno
metabólico hereditario (autosómico recesivo) en el cual se acumula cistina dentro de las células y los tejidos (y no se excreta
en exceso en la orina, como ocurre en la cistinuria. Además de la disfunción tubular renal, otras complicaciones de la cistinosis
son trastornos oculares, hepatomegalia, hipotiroidismo y otras manifestaciones.

El síndrome de Fanconi puede acompañar además a la enfermedad de Wilson, la intolerancia hereditaria a la fructosa, la
galactosemia, la enfermedad por almacenamiento de glucógeno, el síndrome oculo-cerebro-renal (síndrome de Lowe), las
citopatías mitocondriales y la tirosinemia. Los patrones de herencia varían con el trastorno asociado.

Síndrome de Fanconi adquirido

Este cuadro puede estar causado por varios fármacos, entre ellos, ciertos quimioterápicos para el cáncer (ifosfamida,
estreptozocina), antirretrovirales (didanosina, cidofovir) y tetraciclina después de su fecha de caducidad. Todos estos
fármacos son nefrotóxicos. El síndrome de Fanconi adquirido también puede producirse después del trasplante renal y en
pacientes con mieloma múltiple, amiloidosis, intoxicación con metales pesados u otras sustancias químicas, o deficiencia de
vitamina D.

En otros casos es un trastorno adquirido:

-La 6-mercaptopurina -Mieloma múltiple

-Trasplante renal

-Intoxicación por metales pesados

-Amiloidosis.
Fisiopatología

Se producen varias alteraciones en la función de transporte

de los túbulos proximales, entre ellos, alteraciones en la
reabsorción de glucosa, fosfatos, aminoácidos, HCO3, ácido
úrico, agua K y Na. La aminoaciduria es generalizada y, a
diferencia de la que se presenta en la cistinuria, el aumento
en la excreción de cistina es un componente menor. La
anomalía fisiopatológica de base no se conoce, pero puede
implicar una alteración de las mitocondrias. La baja
concentración de fosfato sérico causa raquitismo, que
empeora con la disminución de la conversión en los túbulos proximales de la vitamina D en su forma activa.

Signos y síntomas

En el síndrome de Fanconi hereditario, las principales características clínicas (acidosis tubular proximal, raquitismo
hipofosfatémico, hipopotasemia, poliuria y polidipsia) suelen manifestarse en la infancia.

Cuando el síndrome de Fanconi aparece debido a una cistinosis, son comunes la malnutrición y el retraso del crecimiento.
Las retinas muestran despigmentación en parches. Aparece una nefritis intersticial, que lleva a una insuficiencia renal
progresiva que puede ser mortal antes de la adolescencia.

En el síndrome de Fanconi adquirido, los adultos presentan anomalías de laboratorio como acidosis tubular renal (tipo
proximal 2), hipofosfatemia e hipopotasemia. Pueden manifestar síntomas de enfermedad ósea (osteomalacia) y debilidad
muscular.
Diagnóstico

Determinaciones en la orina de glucosa, fosfatos y aminoácidos

El diagnóstico se establece a partir de la observación de anomalías de la función renal, en especial glucosuria (en presencia
de glucemia normal), fosfaturia y aminoaciduria. En la cistinosis, el examen con lámpara de hendidura puede mostrar cristales
de cistina en la córnea.

Tratamiento

A veces, NaHCO3 o KHCO3, o citrato de sodio o de potasio

A veces, suplementación con potasio

Además de la eliminación de la nefrotoxina que ocasiona el cuadro, no hay un tratamiento específico. La acidosis puede
disminuirse con la administración de comprimidos o soluciones de HCO3 de sodio o de potasio o citrato, por ejemplo una
solución de Shohl (citrato de Na y ácido cítrico; 1 mL equivale a 1 mmol de HCO3), administrada en dosis de 1 mEq/kg 2 o
3 veces al día, o 5 a 15 mL después de las comidas y al acostarse. La pérdida de K puede requerir su reemplazo con una sal
que lo contenga. El raquitismo hipofosfatémico puede tratarse. El trasplante renal ha sido exitoso en pacientes con
insuficiencia renal. Sin embargo, cuando la enfermedad de base es la cistinosis, puede continuar el daño progresivo en el
nuevo órgano y, finalmente, producir la muerte.

ACONDROPLASIA

La acondroplasia es un trastorno genético del crecimiento óseo de herencia autosómica dominante. Su incidencia es de
1:26,000 nacimientos por año. Este trastorno es causado por una mutación en el gen que codifica al receptor tipo 3 del factor
de crecimiento del fibroblasto (FGFR3) en el cromosoma 4, el cual se expresa en los condrocitos de la placa de crecimiento
de los huesos; de esta manera afecta la osificación endocondral. Se manifiesta clínicamente por talla baja con desproporción
anatómica, macrocefalia, acortamiento de extremidades y deformidades esqueléticas. Las complicaciones neurológicas de la
acondroplasia son la causa más frecuente de morbilidad y mortalidad.
En la acondroplasia, la forma más severa es la displasia tantofórica MIM 187600,y la forma leve es la hipoacondroplasia
MIM 146000 todas ellas causadas por mutaciones dominantes del gen FGFR3 que causan activación del Factor de
Crecimiento de Fibroblastos tipo 3 (FGFR3).

HERENCIA:

Es de tipo Autosómica Dominante y el 80% de los casos son mutaciones de novo.

Presencia de edad paterna avanzada en casos esporádicos

Mosaicismo gonadal

Mutaciones en el gen FGFR3 en 4p16.3

El 98% de los casos con acondroplasia presentan una transición Guanina a Adenina y el 1% una transversión G a C en el
nucleótido 1138, provocando una substitución de una arginina por glicina en la posición 380 (G380A), del dominio de
transmembrana del FGFR3.

PATOGÉNESIS

No está completamente clara. La FGFR3 se expresa en el anillo de

crecimiento epifiseal en las zonas de proliferación. La activación de
FGFR3 cambia el comportamiento de los condroblastos, acortando
su periodo de proliferación y anticipando su diferenciación a
condrocitos.

Pérdida cuantitativa de osificación endocondral osificación además

de la formación tejido anormal. El diámetro de los huesos normal
secundario a la osificación membranosa por debajo del periostio de huesos tubulares.
CUADRO CLÍNICO

-Alteraciones en la respiración 75% durante el sueño

-Apnea obstructiva

-Enfermedad pulmonar restrictiva

-Estenosis de medula espinal en más del 50% de los pacientes:

-Cambios de sensibilidad en extremidades inferiores

-Incontinencia

-Paraplejía

-Clasificación de acuerdo a la severidad neurológica y a la estenosis medular

TRATAMIENTO DE LA ACONDROPLASIA

El tratamiento de la acondroplasia está enfocado a la corrección de los tres principales trastornos esqueléticos de la
enfermedad: el enanismo, las desviaciones de las extremidades y la deformidad de la columna.

El enanismo se trata mediante elongación ósea ya que el uso de hormona de crecimiento no ha aportado beneficios en estos
pacientes. El alargamiento óseo se realiza en extremidades inferiores con el objetivo de conseguir una altura final de unos 150
cm, y en húmeros para facilitar el cuidado personal. El proceso puede precisar más de dos años y no está exento de
complicaciones.

Las desviaciones de las extremidades pueden requerir la colocación de ortesis en el niño pequeño, pero en el niño mayor o
adolescente requerirán cirugía ósea.

PRONÓSTICO

La mayoría de los bebés con acondroplasia viven un promedio de vida normal y pueden lograr vidas muy productivas y
satisfactorias.

Conclusiones: La mutación Gly380Arg en sus dos variantes genéticas puede ser utilizada en la población española como base
para el diagnóstico molecular de la acondroplasia. La guanina en posición 1 del codón 380 presenta la elevada mutabilidad
observada en otras poblaciones, lo que no apoya que dicha mutabilidad venga condicionada por el sustrato genético de la
población.

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

La hipercolesterolemia familiar (HF) es una alteración de origen genético que clínicamente se puede manifestar desde el
nacimiento y que se caracteriza por niveles plasmáticos anormalmente altos de colesterol LDL (cLDL) y por una elevada tasa
de morbimortalidad cardiovascular prematura. Tiene dos formas de presentación: la HF heterocigótica (HFHe) y la HF
homocigótica (HFHo); esta última más severa y de aparición clínica en los primeros años de vida. Históricamente, la
prevalencia para la HFHe es de un caso en 500 personas y para la HFHo de un caso por cada millón de personas; sin embargo,
los datos reales probablemente son superiores porque hay evidencia de que ambas condiciones están subdiagnosticadas. La
terapia recomendada, además de los cambios en el estilo de vida, son las estatinas; sin embargo, con estos fármacos es difícil
lograr en muchos casos reducciones aceptables del cLDL, por lo que se requiere asociar otras modalidades terapéuticas,
algunas de ellas recientemente aprobadas. Dado que en Colombia no se ha publicado ningún documento de revisión sobre
HF, la Sociedad Colombiana de Cardiología y Cirugía Cardiovascular convocó a diferentes especialidades de la medicina
para elaborar un documento sobre el tema, que resumiera, de manera práctica y actualizada, aspectos clínicos, genéticos,
diagnósticos y de tratamiento.

La HF se transmite de forma autosómica

dominante, y la causa más frecuente son
mutaciones en el gen que codifica los
receptores para la LDL (RLDL), mientras que
es menos frecuente por mutaciones en el gen
de la apolipoproteína B100 (ApoB 100), en el
gen de la proproteína convertasa de
subtilisina/kexina 9 (PCSK9) o en el gen de la
proteína adaptadora 1 del receptor de LDL
(LDLRAP1).

La HF se puede manifestar de manera homocigótica (HFHo) cuando se heredan los dos alelos con mutaciones en alguno de
los genes responsables, o de manera heterocigótica (HFHe) si solo uno de los alelos tiene la mutación y el otro es normal. La
HFHo se caracteriza por niveles de cLDL extremadamente altos, signos clínicos por depósitos subcutáneos de colesterol (en
piel, tendones y córnea), enfermedad cardiovascular, principalmente coronaria, y compromiso valvular aórtico, generalmente
entre los 10 y 30 años de edad. La HFHe se caracteriza por niveles plasmáticos de cLDL habitualmente no tan altos como en
la HFHo, pero en general superan los 190 mg/dL, son menos frecuentes los signos clínicos, y los eventos coronarios se
observan en edades entre los 30 y 50 años. En ambos casos, puede haber historia familiar de enfermedad coronaria prematura.
Manifestaciones clínicas

La hipercolesterolemia familiar es un proceso sumamente frecuente, con una frecuencia del gen de 1 por cada 500
individuos. Los heterocigotos presentan las siguientes manifestaciones:

Las células poseen el 50 % del número normal de receptores de alta afinidad para las LDL. El nivel en
plasma de colesterol-LDL es del doble al triple de lo normal, como consecuencia de la menor depuración de
las LDL del plasma y del aumento de su síntesis. Esto último se debe a una menor captación por el hígado
de las lipoproteínas de densidad intermedia, que son las precursoras inmediatas de las LDL del plasma.
 La hipercolesterolemia da lugar a una aterosclerosis prematura y al depósito de colesterol en los tejidos
blandos y en la piel, donde aparecen xantomas.

Los homocigotos tienen elevaciones muy superiores de colesterol-LDL en el plasma, y están también mucho más
expuestos a padecer una aterosclerosis extensa. Es frecuente que aparezca cardiopatía isquémica antes de los 20
años. Los xantomas cutáneos son también más exuberantes en los homocigotos.

Actualmente se utilizan en nuestro país cuatro clases de fármacos para el tratamiento de los pacientes adultos con HF:

a. estatinas

b. ezetimiba

c. resinas secuestradoras de ácidos biliares

d. fibratos
Estos fármacos difieren en su eficacia, tolerancia y efectos adversos. Para conseguir
el objetivo en c-LDL, la mayoría de los pacientes adultos con HF
necesitaráreducciones en el c-LDL de al menos un 40-50%. Existe una variación
considerable en la respuesta hipolipemiante a los distintos fármacos. Con excepción
de los fibratos y la ezetimiba (que habitualmente se usan a dosis fijas), la titulación
de la dosis es apropiada para los pacientes tratados con estatinas y resinas.

PATOLOGÍAS DE PROTEÍNAS DE CONTACTO

Cáncer

El cáncer comprende un grupo de enfermedades caracterizadas por proliferación autónoma de células neoplásicas que tienen
varias alteraciones, incluyendo mutaciones e inestabilidad genética. Las funciones celulares son controladas por proteínas
codificadas por DNA que está organizado en genes y los estudios moleculares han mostrado que el cáncer es el paradigma de
una enfermedad genética adquirida. El proceso de producción de las proteínas involucra una serie de eventos, cada uno de
éstos con sus respectivas enzimas, las cuales también son codificadas por DNA y reguladas por otras proteínas. La mayoría
de estos eventos puede verse afectada y eventualmente desencadenar una alteración en la cantidad o estructura proteica, que
a su vez afecte la función celular. Sin embargo, mientras que la función celular puede ser alterada por disturbios de un gen, la
transformación maligna requiere que ocurran dos o más anormalidades en la misma célula. Si bien, existen mecanismos
responsables del mantenimiento y la reparación de DNA, su estructura básica y el orden de sus bases de nucleótidos puede
mutar.

Estas mutaciones pueden heredarse u ocurrir de manera esporádica y pueden presentarse en todas las células o sólo en las
células tumorales. A nivel de los nucleótidos, estas mutaciones pueden ser sustituciones, adiciones o deleciones. Más adelante
se discutirán varios oncogenes, incluyendo el p53, c–fms y Ras, que pueden activarse por mutaciones puntuales que originen
la sustitución de aminoácidos en puntos críticos de la proteína. Este artículo examina los conceptos actuales relacionados con
los mecanismos celulares causales de las alteraciones moleculares que caracterizan el desarrollo del cáncer.

La oncogénesis se debe a mutaciones en uno o más elevado número de genes que regulan el crecimiento celular y la apoptosis.

-Mutación hereditaria

-Mutación esporádica

Hay al menos 250 miRNA en el genoma humano que llevan a cabo la inhibición mediada por el RNA de la expresión de sus
genes codificadores de proteínas, mediante la inducción de la degradación de sus mRNA a través del bloqueo de su
producción.

• La expresión excesiva puede suprimir a los genes supresores de tumores.

• Perdida de función puede facilitar la expresión excesiva de oncogenes.

Las metaloproteinasas (MMPs) intervienen en diversos procesos fisiológicos y patológicos del organismo. Regulan, por
ejemplo, las vías de señalización que controlan el crecimiento celular, la inflamación y la angiogénesis. Cumplen funciones
moduladoras en el complejo microambiente tumoral interviniendo en las etapas tempranas de la carcinogénesis, en la invasión
y la producción de metástasis tumorales. Participan en el procesamiento de moléculas bioactivas como citoquinas,
quemoquinas y factores de crecimiento. Las MMPs tienen como substrato a las proteínas de la matriz extracelular (MEC) y
su actividad es regulada por inhibidores endógenos (TIMPs). El adecuado balance entre ambas moléculas es fundamental para
mantener la homeostasis. Debido al papel que desempeñan en diferentes etapas de la biología del cáncer, son un blanco
potencial para futuras estrategias en la terapéutica de esta enfermedad.

Tipos de alteraciones genéticas

Nuestro organismo y nuestro DNA está sometido constantemente a la acción de agentes nocivos con capacidad de introducir
alteraciones en la secuencia de nucleótidos; radiación U V, tabaco, polución ambiental, etc. Una secuencia de DNA puede
sufrir tres tipos de alteraciones principales:

1. Sustituciones nucleotídicas.

2. Inserciones nucleotídicas.
3. Deleciones nucleotídicas.

Existen otros tipos de alteraciones que implican grandes reordenamientos o rearreglos genético o genómicos, los que pueden
incluir pérdida (o duplicaciones) de fragmentos de genes, genes completos, fragmentos de cromosomas e incluso cromosomas
completos, con un muy amplio espectro de repercusiones.

Fibrosis Quística

La fibrosis quística (FQ) es un padecimiento autosómico recesivo que se caracteriza por neumopatía crónica, insuficiencia
pancreática, elevación de cloruros en sudor e infertilidad masculina. Esta patología es causada por la presencia de mutaciones
en el gen CFTR que codifica para un canal de cloro denominado proteína reguladora de la conductancia transmembranal
(CFTR). Hasta la fecha se han reportado alrededor de 1,300 mutaciones diferentes, cuya frecuencia varía entre los diversos
grupos étnicos. Estas mutaciones condicionan la pérdida total (clases I, II y III) o parcial (clases IV y V) de la función de la
proteína y causan un defecto en el transporte de electrólitos en la membrana apical de las células epiteliales. Con excepción
de la función pancreática, las manifestaciones clínicas de la FQ son variables aun en pacientes con el mismo genotipo, por lo
que la presencia de las diferentes mutaciones en el CFTR explica sólo parcialmente la heterogeneidad clínica de la FQ.

Alteraciones patológicas y manifestaciones clínicas:

El signo más consistente de la FQ es la concentración elevada de Cl -, Na+ y K+ en la secreción de las glándulas sudoríparas.
La concentración de Cl- puede ser medida por el iontoforómetro después de la estimulación con pilocarpina, donde valores
por arriba de 60 mEq/L son sugestivos de FQ. 4 La pérdida excesiva de agua y electrólitos puede ocasionar alcalosis
hipoclorémica e hiponatrémica, sobre todo en presencia de vómito, diarrea o exposición prolongada al sol.

La afección del tracto respiratorio es la manifestación clínica más grave en esta entidad. Inicialmente se manifiesta con tos
intermitente que deriva en inflamación crónica provocada por secreciones mucosas espesas e infecciones recurrentes por
microorganismos oportunistas, como Pseudomona aeruginosa y Staphylococcus aureus. Este proceso genera bronquiectasias
que conducen a un cuadro obstructivo–restrictivo de las vías respiratorias con hipertensión arterial pulmonar y
posteriormente corpulmonale. Colateralmente, las lesiones inflamatorias crónicas de la mucosa generan pedunculaciones y
formación de pólipos nasales. La afección respiratoria y las infecciones persistentes son las principales causas de muerte entre
la primera y la cuarta décadas de la vida.

HERENCIA

La FQ tiene un modo de herencia autosómico recesivo, afecta a ambos sexos por igual y su transmisión es horizontal, es
decir, generalmente sólo hay individuos afectados en una hermandad. En el individuo con FQ las mutaciones se encuentran
en ambos alelos del gen CFTR; se les denomina homocigotos cuando éstos portan mutaciones idénticas y heterocigotos
compuestos cuando la mutación en cada uno de los alelos es diferente.

Una pareja de portadores (un alelo afectado y uno normal: heterocigotos sanos) en cada embarazo tiene un riesgo de tener
hijos afectados de 25%, hijos portadores de 50% e hijos sanos de 25%. En una población, los portadores de una mutación en
un gen recesivo siempre son más frecuentes que los afectados (principio de Hardy–Weinberg).
LA PROTEÍNA CFTR

El gen CFTR codifica para una glicoproteína transmembranal de 1,480 aminoácidos, ubicado en el brazo largo del cromosoma
7. Esta proteína funciona como un canal de cloro y por su papel fisiológico se denomina proteína reguladora de la conductancia
transmembranal de la FQ o CFTR (del inglés "Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator"). Se expresa en una
gran variedad de tejidos especialmente pulmón, páncreas, glándulas sudoríparas, intestino, hígado, mucosa nasal, glándulas
salivales y tracto reproductivo.