Patología Hepática no tumoral.

Slide 7

Hepatitis Viral
VIRUS HEPATOTROPOS: VIRUS DE LA HEPATITIS A, B, C, D y E.

VIRUS DE LA HEPATITIS A

 Suele producir enfermedad benigna y autolimitada.

 Es un Picornavirus de RNA monocatenario, no encapsulado, que ocupa genero proprio,
llamado Hepatovirus.
 No provoca hepatitis crónica
 No provoca estado portador, pero el IgG persiste por toda la vida -> IgG ANTI-VHA
 No provoca carcinoma hepatocelular
 Hay vacuna efectiva.
 Es posible detectar el VHA en el suero y saliva
 No tiene factor de riesgo para cáncer

VIRUS DE LA HEPATITIS B: DNA

Puede provocar:
 HEPATITIS AGUDA CON RESOLUCIÓN
 HEPATITIS FULMINANTE
 HEPATITIS CRÓNICA
 CIRROSIS
 TERRENO PARA SOBREINFECCIÓN DE VHD
 DESARROLLO DE HEPATOCARCINOMA

 Hepatitis aguda seguida de recuperación y eliminación del virus

 Hepatitis crónica no progresiva
 Hepatitis crónica progresiva que evoluciona a cirrosis
 Insuficiencia hepática aguda con necrosis hepática masiva
 Un estado de portador (SANO) asintomático.
La hepatopatía crónica secundaria al VHB es un precursor para desarrollo del carcinoma
hepatocelular, incluso en pacientes sin cirrosis.

 Vías de transmisión variada

 Periodo de incubación prolongado (2-26 semanas)
 La diferencia del VHA para el VHB, es que el VHB permanece en la sangre hasta y durante
los episodios activos de hepatitis aguda y crónica.
 El virus es miembro de los Hepadnaviridae, una familia de virus de ADN que provocan
hepatitis en múltiples especies de animales.
 Puede producir hepatitis aguda con resolución.
 Se relaciona con cáncer sobre todo en países endémicos.

VIRUS DE LA HEPATITIS C: RNA


Se diagnostica por la presencia de ARN del VHC
 Riesgo para la infección:
.Uso de drogas intravenosas
.Múltiples parejas sexuales
.Cirugía em los 6 meses previos
.Lesiones por pinchazo con aguja
.Contactos multiplex con una persona infectada por VHC
 Virus miembro de flaviviridae
 La proteína E2 de la envoltura es la diana de muchos anticuerpos frente al VHC, pero
también es la región mas variable de todo el genoma vírico y permite a las cepas emergentes
del virus escaparse de los anticuerpos neutralizantes.
 Elevado IgG tras una infección activa no confieren una inmunidad eficaz
 Brotes repetidos de lesión hepática
 Hepatitis crónica e infección persistente – característica principal
 Aguda en general asintomática
 Hay vacuna efectiva.
 Característicamente crónica.

VIRUS DE LA HEPATITIS D

 Virus RNA con replicación defectuosa que causa infección únicamente cuando está
encapsulado por el HBsAg.
 Por si solo no causa la enfermedad.
 Paciente tiene que tener el VHB o adquirir los dos virus al mismo tiempo.

VIRUS DE LA HEPATITIS E: RNA

 Enfermedad auto delimitada (cura sin tratamiento).

 Siempre producen enfermedad aguda.
 En la américa latina solo es común el México.
 Raro en niños
  Transmisión vía enteral
 Alta mortalidad en embarazadas
 No enfermedad crónica
 No viremia persistente

SÍNDROMES CLINICOPATOLÓGICOS

• infección asintomática aguda con recuperación completa: solo evidencia serológica

• hepatitis aguda sintomática con recuperación completa
• hepatitis fulminante con necrosis masiva o submasiva
• hepatitis crónica con o sin progresión a cirrosis

HEPATITIS VIRAL AGUDA

 Estructura normal o ligeramente moteada.

 En el externo opuesto del espectro, que corresponde a la necrosis hepática masiva, el
hígado puede reducirse mucho de tamaño.
 Infiltrado linfoplasmocítico (mononuclear) y plasmocitario portal y parenquimatoso
 Inflamación portal puede ser mínima o no tener
 La mayor parte de las lesiones parenquimatosas aparecen dispersas por todo el lobulillo
hepático en forma de “necrosis parcheada” o hepatitis lobulillar.
 Las lesiones hepatociticas pueden corresponder a necrosis o apoptosis.
 Se necrosis, el citoplasma esta vacío. Así la membrana se rompen, desaparecen y dejan una
trama de reiculina y colágeno sinusoidal colapsada conservada; los macrófagos limpiadores
(scavenger) marcan la localización de la pérdida.
 Espacio porta - Infiltrado inflamatorio linfomonocitico y plasmocitario (mononuclear)
 Aumento de las celulas de Kupffer
 En hepatitis aguda grave – necrosis confluente de hepatocitos alrededor de las venas
centrales -> restos de celulas, fibras de reticulina colapsadas, congestión/hemorragia e
inflamación de intensidad variable.
 La agravación del cuadro produce necrosis en puentes porto-central, seguida de colapso
parenquimatoso.
 Necrosis hepática masiva con insuficiencia hepática aguda.
 Infiltrado mononuclear de hepatitis A -> rico em células plasmática.
 Placa limitante - Limita el espacio porta - Necrosis Parcelar Periférica en Hepatitis B
 Degeneración Balonizante (hidrofóbica) y colestasis
 Hepatitis aguda puede ser fulminante. Necrosis masiva o submasiva.

HEPATITIS CRÓNICA

Evidencia sintomática, bioquímica o serológica de la prolongación o reaparición de una enfermedad

hepática durante más de 6 meses, asociada a inflamación y necrosis histológicamente
documentada.
  Infiltración portal por celulas mononucleares.
 Hepatitis de interfase
 Hepatitis lobulillar, se localiza en la superficie de contacto entre el parénquima
hepatocelular y el estroma de los espacios porta.
 Hepatitis crónica progresiva -> cicatrización (autoinmunitaria)
 Inicialmente solo se ve fibrosis en los espacios porta, con el tiempo tabiques fibrosis se
extienden entre los espacios porta como bandas de cicatriz densa.

 En hepatitis B crónica – Presencia de hepatocitos en vidrio esmerilado – celulas con retículo

endoplásmatico tumefacto por el HBsAg-
 En Hepatitis C crónica – Presencia de agregados linfoides o folículos linfoides totalmente
formados. Por el genotipo 3, frecuente cambio graso en hepatocitos aislados.

Tiene que se documentar con histología. En la biopsia se ve se la hepatitis crónica está o no

evolucionando para una cirrosis.
 Fibrosis
o Fibrosis en puente - Signo de inicio de la fibrosis
o Fibrosis tracto portal - espacio porta hasta otro espacio porta

Persistente. No desarrolla fibrosis ni evoluciona a cirrosis. HBsAg+, Hepatocitos en vidrio

esmerilado (leve eosinofilia. Citoplasma homogéneo. Hepatitis B).
Activa. Infiltrado linfoide portal. Necrosis parcelar periférica. Necrosis en puente.
Algunos hepatocitos pueden sufrir apoptosis - núcleo ausente, picnotico, muy oscuro.

HEPATITIS CRÓNICA PERSISTENTE

• Ocurre en 5-10 % de pacientes con hepatitis b asintomática
• No desarrolla fibrosis ni evoluciona a cirrosis
• Portadores crónicos
• Hbsag +
• Los hepatocitos en vidrio esmerilado son diagnósticos de la enfermedad
• Hepatocitos en vidrio esmerilado
• Tractos portales con linfocitos
• El infiltrado portal no se extiende al espacio periportal
• Moderada cantidad de spotty necrosis + infiltrado linfoide
• Infiltrado portal que no se extiende a la placa limitante
• Hepatocitos en vidrio esmerilado

HEPATITIS CRÓNICA ACTIVA

• Infiltrado linfoide portal
• Necrosis parcelar periférica
• Grados variables de fibrosis portal
• Necrosis hepatocelular con necrosis en puente
• Formación de puentes septales fibrosos
• Hepatocitos en vidrio esmerilado
Los rasgos de Hepatitis autoinmunitaria son:
- Actividad necroinflamatoria grave indicada por una hepatitis de interfase extensa o focos
de colapso parenquimatoso o confluentes (necrosis perivenular o en puentes)
- Predominio de células plasmáticas en el infiltrado mononuclear
- Rosetas de hepatocitos en zonas de actividad marcada

HEPATITIS ALCOHÓLICA
Todos los cambios en la hepatopatía alcohólica se inician en la zona 3 del acino y se extienden hacia
los espacios porta cuando la lesión se agrava.

• Necrosis celular focal

• Infiltrado neutrofílico
• Degeneración grasa
• Hialina de mallory
• Fibrosis
• Hialina de mallory: ovillos de filamentos intermedios de citoqueratina

ESTEATOSIS HEPÁTICA (Hígado graso): acumulación de gotículas de lípidos en los hepatocitos, que
aumenta al hacerlo la cantidad y cronicidad de la ingesta de alcohol. ES REVERSIBLE.

1. Tumefacción y necrosis de los hepatocitos

2. Cuerpos de Mallory-Denk: material amorfo y eosinófilo dentro de los hepatocitos
balonizados. Constituidos por maranas de fibras de filamentos intermedios, como las
queratinas 8 y 18, que forman complejos con otras proteínas, como la ubicuitina.
3. Reacción neutrófilia: permean el lobulillo hepático y se acumulan alrededor de los
hepatocitos en degeneración, sobre todo de los que contiene cuerpos de mallory-denk.
4. Esteatofibrosis alcohólica: activación de celulas estrelladas sinusoidales y los fibroblastos
portales, lo que produce fibrosis. Se inicia en las venas centrales. Posteriormente en el
espacio de DISSE de la región centrolobullilar se forma una cicatriz perisinusoidal que se
extiende hacia fuera y rodea a hepatocitos individuales o en pequenos cumulos, con un
patrón en ALAMBRE DE GALLINERO.

Célula de Hito - almacena Vitamina A

CIRROSIS
• Fibrosis hepática difusa, sistematizada
• El concepto de cirrosis es morfológico, derivado de un hecho anatómico y no una entidad
nosológica
• Representa el estado terminal de diversas afecciones hepáticas

• ALCOHÓLICA 60-70%
• VIRAL 10%
• E. BILIARES 5-10%
• HEMOCROMATOSIS 1a 5%
• E. DE WILSON Rara
• DÉFICIT DE ALFA 1 AT Rara
• CRIPTOGENÉTICA 10-15%
 Puentes fibrosos septales
 Espacios porta entre sí
 Espacios porta - venas centrolobulillares
 Alteraciones de la arquitectura hepática
 Nódulos de regeneración
• Macronódulos
• Nódulos de más de 3 mm con variaciones de tamaño
• Hígado normal o reducido en tamaño

• Micronódulos
• Higado de tamaño normal o ligeramente aumentado
• Nódulos de menos de 3 mm de diámetro con tamaño bastante
uniforme
• Distribuidos homogéneamente por todo el órgano
• Nódulosde regeneración
• sin vena central ni espacios portales
• Puentes fibrosos

• PROCESOS PATOGÉNICOS CENTRALES DE LA CIRROSIS SON

• Fibrosis progresiva: por depósito de colágeno en los espacios de disse
• Reorganización de la microarquitectura vascular

• Mayor fuente de colágeno: células estrelladas de ito que en la cirrosis al activarse

• Varían su fenotipo del estado de lipocito en reposo a un fenotipo transicional de
miofibroblasto
• Aumento de la capacidad de síntesis y secreción de matríz extracelular
 Tumores hepáticos. Slide 8

BENIGNOS
– Adenomas
– Hemangiomas cavernosos (más frecuente)

MALIGNOS
– Carcinoma hepatocelular
– Colangiocarcinoma
– Hepatoblastoma

BENIGNOS

ADENOMAS
• Derivan de los hepatocitos
• Mujeres jóvenes que ingieren anticonceptivos
• Tienen importancia por 3 razones
– Pueden confundirse con hepatocarcinoma
– Tienden a romperse, sobre todo los subcapsulares >>> hemorragia grave
– Raramente pueden transformarse en carcinomas. Riesgo cuando:
• Pacientes con glucogenosis
• Cuando presentan mutaciones del gen de la beta catenina -> suelen tener
un alto grado de displasia citológica o arquitectural. Translocación nuclear,
que sugiere estado de activación.
• Tumores bien delimitados con frecuencia teñidos de bilis
• Límite neto, encapsulados
• Ausencia de espacios portales y venas centrolobulillares
• Atipia focal
• Ligero pleomorfismo
• Mitosis muy raras o ausentes
• Adenomas hepatocelulares inflamatorios -> estroma fibrótico, con inflamación
mononuclear, reacciones ductulillares, sinusoides dilatados y vasos telanglectásicos.
PROTEINA C reactiva y amiloide A sérico.

* tumores relacionados con mutaciones de HNF1-alfa suele ser graso y no tiene atipia celular, ni
arquitectural. No se asocian a riesgo de malignización.
* Proteína de unión de los ácidos grasos hepáticos (LFABP), regulada por HFN1-alfa

HEMANGIOMAS CAVERNOSOS
• Tumor benigno más común del hígado
 • Cualquier edad y ambos sexos
• Solitarios, menos de 2 cm de diámetro

MALIGNOS
CARCINOMA HEPATOCELULAR
• Tumor maligno primario más frecuente del hígado
• Más frecuente en hombres y negros
• Mayor frecuencia: africa subsahara, corea, taiwan, mozambique y el sudeste de china

Patogenia
• Más del 85 % de los casos se observa en países con alta incidencia de infección hepática por
virus hepatítico b
– Infección de comienzo en la infancia por transmisión vertical de la madre tiene un
riesgo de 200 veces mayor
– Con o sin cirrosis
– Edad de aparición del cáncer 20-40 años
– Aflatoxina (carcinógeno)
• En el mundo occidental el VHC juega un papel importante en la carcinogénesis hepática
• 75-90 % de los carcinomas están asociados a VHC
• Cirrosis alcohólica
• Esteatohepatitis no alcohólica
• Hemocromatosis
• Deficit de alfa-1-antitripsina

• Mecanismos moleculares
– Ciclos repetidos de muerte y regeneración celular hepática
– Acumulación de mutaciones y daño de los mecanismos de reparación del DNA
• P53
• b-catenina

• Macroscopía
– Masa única
– Multifocal
– Infiltrativo difuso

• Lesiones precursoras
– Cambios de células grandes
– Cambios de células pequeñas

• Nódulos displásicos

----------------------> HEPATOCARINOMA
Se eleva el marcador tumoral ALFA FETO PROTEINA - sintetizada a nivel del higado, saco vitelino y
tracto gastro intestinal del feto
. Sus valores de referencia tiene que ser menor que 10Ng/ML para ser normal. Elevado disso cancer.
VARIANTE PECULIAR DEL CHC: CARCINOMA FIBROLAMILAR
• Hombres y mujeres entre 20-40 años
• No asociado a cirrosis ni VHB
• Mejor pronóstico
• Macroscopía
– Tumores grandes
– Unicos
– Firmes escirróticos
• Microscopía
– Nidos y cordones de células poligonales bien diferenciadas
– Bandas de colágeno denso

• MARCADOR TUMORAL DEL HEPATOCARCINOMA

– Alfa feto proteina
– Glicoproteína sintetizada por el hígado, saco vitelino y tracto gastro intestinal fetal
– Valores de más de 10 ng/ml
• Hepatocarcinoma
• Hepatoblastoma
• Tumores germinales de testículo y ovario
– Se halla aumentado en el 70-80 % de los hepatocarcinomas
– Prueba de laboratorio que apoya el diagnóstico
• Alfa feto proteína
• Marcador hep par 1( hepatocyte paraffin 1)
– Alta sensibilidad 80-90%
– Puede ser negativo en los carcinomas poco diferenciados
– Anticuerpo dirigido a elementos estructurales de las mitocondrias hepatocitarias
produciendo tinción citoplasmática difusa tanto en hepatocitos benignos como
malignos

COLANGIOCARCINOMA
• Neoplasia maligna del árbol biliar extra o intrahepático y ductos peribiliares
• Mayor riesgo
– Colangitis esclerosante primaria
– Enfermedades fibropoliquísticas congénicas del árbol biliar
– Infección crónica de la vía biliar por el trematodo opisthorchis sinensis (asia)
• La mayoría de los tumores del mundo occidental se presentan sin antecedes de lesión
hepática previa
• Hígado no cirróticos
• Ambos sexos
• Edad media de aparición: 60 años

• Los colangiocarcinomas por su ubicación se dividen en

– Intrahepáticos
– Extrahepáticos
• Hiliares: conductos biliares derecho e izquierdo o su unión ( klatskin)
• Conductos biliares distales al hilio hepático
* Variante extrahepático incluyen los tumores perihiliares, que se denominan tumores de Klatskin,
y que se localizan en la unión entre los conductos hepáticos derecho e izquierdo.

* Adenocarcinomas típicos. A menudo producen mucina.

COLANGIOCARCIOMA INTRAHEPÁTICO MACROSCOPÍA

• A. Masa tumoral
• B. Periductal
• C. Intraductal
– Representa la progresión maligna de una neoplasia intraductal papilar
• Los tumores que nacen de los pequeños ductos y conductillos biliares >>> se presentan
como la variedad macroscópica de masas tumorales
• Los que nacen de los conductos biliares grandes se presentan macroscópicamente como
variedades macroscópicas periductales o intraductales

• Colangiocarcinoma intraductal
– Colangiocarcinoma con un patrón papilar intraductal con o sin invasión
– Cuando invaden pueden tener aspecto de
• Adenocarcinomas mucinosos
• Adenocarcinomas tubulares

• Adenocarcinomas esclerosantes
• Bien a moderadamente diferenciados
• No producción de bilis

METÁSTASIS
• Los colangiocarciomas y los carcinomas hepatocelulares metastizan
– Ganglios
– Huesos (vértebras)
– Hígado
– Pulmones
– Suprarenales
– Cerebro

HEPATOBLASTOMA
• Tumor maligno hepático más frecuente en niños
• Edad: entre 6 meses y 5 años más frecuentemente
• Hígados no cirróticos
• Histológicamente
– Epitelial
– Mixto epitelial y mesenquimatoso
– 80% de los hepatoblastomas presentan activación dela vía de señalización de la
wnt/beta catenina por mutaciones estabilizantes de la beta-catenina que
contribuye al proceso de carcinogénesis
 • En sangre: elevación de AFP (Alfa feto proteína)
• Generalmente son masas grandes
• Únicas
• Contienen áreas de necrosis y hemorragia
• Aspecto epitelial fetal
• Aspecto epitelial embrionario
• Osteoide y mesénquima primitivo alternando con áreas embrionarias epiteliales

• PRONÓSTICO
– Sin tratamiento es fatal en pocos años
– Con tratamiento quirúrgico y quimioterapia la sobrevida a 5 años puede llegar al 85
%

Recordar: el tumor maligno mas frecuente del hígado es el metastásico