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LUIS F.

GARCíA, MAURICIO ROJAS, MAURICIO ARIAS,


JOVANY ZABALETA, JAIME RODRíGUEZ, SARA PARís,
LUIS F. BARRERA

La tuberculosis continúa siendo un modelo ellipoarabinomanán manosilado (ManLAM) pre-


inmunológico para estudiar las infecciones sente en la pared de las micobacterias inhibe la
intracelulares. Entenderlos complejos mecanis- apoptosis. Estos hallazgos muestran un nuevo
mos de interacción de la micobacteria con el sis- fenómeno en la interacción micobacteria-
tema inmune del hospedero permitirá un manejo macrófago el cual debe estar finamente regula-
más racional de los fenómenos clínicos que se do tanto en el microorganismo como en el hos-
presentan en la enfermedad. Las citoquinas des- pedero.
empeñan un papel fundamental tanto en el de-
sarrollo de los mecanismos de inmunidad pro- PALABRAS CLAVE
tectora como en el daño tisular presente en esta TUBERCULOSIS
enfermedad. La estimulación in vitro de MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS
linfocitos de sujetos sanos tuberculino positivos LINFOCITOS
con antígenos específicos induce MACRÓFAGOS
preferencial mente un patrón de citoquinas tipo I CITOQUINAS
(1'IL-2, 1'IFN-y, ~IL-4, ~IL-5), mientras que ÓXIDO NíTRICO
en la mayoría de los pacientes no se presenta APOPTOSIS
este patrón. Las citoquinas tipo I conducen a la
activación de los macrófagos que a su vez
inhiben la replicación de las micobacterias. En DOCTORLUIS F. GARCíA,ProfesorTitular, Centro de Inves-
tigaciones Médicas;MAURICIOROJAS,Estudiantede Docto-
el ratón, los macrófagos activados inhiben la rado en Ciencias BásicasBiomédicas;MAURICIOARIAS, Es-
micobacteria por medio del óxido nítrico; en los tudiante de doctorado;JOVANYZABALETA, Asistente de In-
humanos la producción de óxido nítrico por los vestigaciÓn;JAIME I. RODRíGUEZ,Estudiantede Doctorado
macrófagos no está plenamente demostrada. Re- en Ciencias Básicas Biomédicas;LICENCIADASARA C. PA-
Rís, Profesora Titular, Departamento de Microbiología y
cientemente se ha demostrado que la infección
Parasitologia;1
DOCTORLUIS F. BARRERA,ProfesorAsisten-
con M. tuberculosis puede inducir apoptosis en te, Centrode InvestigacionesMédicas;LaboratorioCentralde
los macrófagos infectados. La apoptosis depen- Investigacion~s;todos de la Facultad de Medicina, Universi-
de de la producción del Factor de Necrosis dad de Antioquia, Medellín,Colombia.
Tumoral a y de óxido nítrico. Paradójicamente,

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L a tuberculosis es un problema clínico y dientede los linfocitosT (6). La IL-12induce la pro-
epidemiológicode gran importanciaen la ac- ducciónde IFN-y por células NK, el cual, a su vez,
tualidad; sin embargo,también es un proble- tiene la capacidadde activar los macrófagospara
ma y un modeloinmunológicoque es necesarioin- que inhiban la replicaciónde los microorganismos
vestigar más profundamentepara poderentendery intracelulares.El papel fundamentalde la IL-12 en
manejarmásracionalmenteel primero.La respuesta la respuestaantimicobacterianaha sido demostra-
a la infección por M. tuberculosis involucra todos do recientementeen una familia con infección di-
los componentesdel sistemainmuney su desenla- seminadapor M. avium (7). Los linfocitos de los
ce, infeccióno enfermedad,lo mismoque la grave- miembrosafectadosmostraronuna disminuciónen
dad de la última dependenen gran medida de la la producciónde IFN-y secundariaa un defecto en
forma como los diferentes componentes la producciónde IL-12 por los monocitos de estos
inmunológicosse comporten. pacientes.En esta familia fue incluso posible de-
La respuesta inmune está reguladafundamen- mostrar niveles intermediosde producciónde IL-
talmentepor genes que codificanmoléculasrecep- 12 por monocitos de posibles portadores
toras presentesen la superficie de las células del heterozigotos.
sistema inmune y mediadoressolubles que reac- Simultáneamentea los mecanismosinnatoscon
cionan directamente con el antígeno, como los los cuales el macrófago enfrenta la replicación
anticuerpos.o con capacidadde modificarel com- intracelularde la bacteria, se producefa presenta-
portamientode otras células, como las citoqurnas ción de los antígenosmicobacterianospor parte de
(1). En el caso específico de la respuesta los mismos macrófagosa las diferentes poblacio-
antimicobacterianase ha involucradola gran ma- nes linfocitarias.En la respuestaantimicobacteriana
yoría de las citoquinas descritashasta el momento están involucradastodas las poblacioneslinfoides,
y el objetivo de esta revisión es describir incluyendoTyo, T13 (CD4+y CD8+)y linfocitos B y
someramenteel papel que juegan estas moléculas sus productosparticipan bien sea en la defensa o
en condicionesnormales,contro1de la infección,o en la patogénesisde la enfermedad(8-11).
patológicasen la producciónde daño tisular. Actualmente uno de los paradigmas de la
inmunologíaes el de los perfiles de producciónde
El ingreso de M. tuberculosisal organismose citoquinas. Inicialmentese pensó que estos perfi-
hace primordialmente por vía aérea y en los les dependíande los linfocitos CD4+,llamadoscé-
alvéolos pulmonareslas primeras células que ha- lulas ayudadoraso TH y por eso se dividieron en
cen contacto con el microorganismo son los TH1 y TH2. En este momentose sabe que todas
macrófagosalveolares (2,3). Una vez ingerida la las poblacionesT (yo, a13CD4+y a13CD8+),ade-
micobacteria,los macrófagos,dependiendode su más de otras células, presentanesta división fun-
constitución genética, serán capaces de controlar cional, de tal manera que hay células que produ-
su multiplicación intracelular o, por el contrario, cen preferencialmenteIL-2 e IFN-y , esto es un pa-
aquéllase multiplicarápara eventualmentedestruir trÓnT1, y otras IL-4, IL5 e IL-10, o patrón T2, ade-
la célu:lahospederae invadir nuevos macrófagos. más de un patrón mixto o TO(5,10,12). El patrón
Sin embargo, desde estas primeras etapas, las T1 se asocia principalmente con activación de
citoquinasproducidaspor los macrófagosjueganun macrófagosy de linfocitosT citotóxicosy por lo tan-
papel primordial. El macrófagoinfectado produce to con respuestasde defensaantimicobacterianas.
IL-1p , IL-12 y TNF-a (4,5). Por el ~ontrario, las respuestasde tipo T2 llevan
De las citoquinas mencionadasla IL-12 ha reci- preferehcialmentea la producciónde anticuerpos
bido recientementemucha atención pues su estu- por parte de los linfocitos B ya la desactivaciónde
dio ha permitidoidentificar un nuevocircuito de re- los macrófagosmediadapor la IL-10, lo cual favo-
gulación de la respuesta inmune celular indepen- rece la replicaciónintracelulardel microorganismo

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(13,14). Igualmenteexiste unaregulación negativa Recientementese ha puesto en evidencia una
entre citoquinas de ambos tipos, específicamente nueva faceta de la interacción micobacteria-
elIFN-y inhibe la expresiónde IL-4 y ésta inhibe al macrófago. Fagocitos mononuclearesinfectados
IFN-y (15). con M. bovis,en presenciade ATP,presentanmuer-
En el caso de infeccióncon M. tuberculosisestá te celular programadao apoptosis(22). Igualmen-
ampliamentedemostradoque los linfocitoscirculan- te, monocitoshumanosactivados con IFN-y e in-
tes de la mayoriade los pacientescon tuberculosis fectados con M. avium también exhiben apoptosis
pulmonar presentandefectos en la producciónde (23). Por su parte,el M. tuberculosisvirulento,pero
IL-2 e IFN-y en respuesta a la estimulacióncon no las cepas avirulentasni algunas micobacterias
PPD,comparativamentecon I.infocitosde individuos atípicas,inducenapoptosisen macrófagosmurinos,
sanos tuberculinopositivos(16,17*).En el caso de preferencialmentedel genotipoBcgr,lo cual parece
la pleuritistuberculosa,que se considerauna reac- dependerde la producciónde TNF-a , que a su vez
ción inflamatorja defensiva, los linfocitos aislados activa la producciónde óxido nítrico (24*). Es inte-
del líquido pleural producenaltos niveles de estas resante que mientras el PPD tiene un efecto
dos linfoquinas.Lo anteriorsugiereque en la infec- apoptóticosimilar al de las micobacteriasvivas, el
ción tubercuJosahay una respuesta de tipo T1, lipoarabinomanánmanosilado(ManLAM)inhibe la
mientras que en la enfermedadpu'monar hay de- apoptosisa pesar de que mduce la producciónde
fectos en este tipo de respuesta;sin embargo,no óxido nítrico (24*). Los resultadosanterioressugie-
ha sido posible demostrarclaramenteun aumento rén que la apoptosisde los macrófagosinfectados
en las citoquinasde tipo T2 (17*,18),aunquesí hay con micobacteriaspuedeser un nuevomecanismo
incremento en los niveles de anticuerpos que por el cual las células fagocíticasal morir privan a
correlacionancon la extensiónde la enfermedad. los microorganismosd,eun nicho intracelularen el
El mecanismoefectoren la respuestaanti M. tu- cual replicarse.
berculosis está dado por la activación de los Finalmente,es necesarioresaltar que en la tu-
macrófagosy la presenciade células T citotóxicas berculosishayal menosdos citoquinasproducidas
capaces de lisar los/ macrófagos infectados. En por los macrófagosy que parecenser responsables
amboscasos elIFN-y juega un papel decisivoy se del daño tisular: El TNF-a y el TGF-r3 (4). El pri-
considera,de acuerdocon las evidenciasobtenidas mero es citotóxico para las células epiteliales, dis-
en el modelomurino,comola citoquinamásimportan- minuye la producción de surfactante por los
te en la activaciónde los macrófagos(15). En el hu- neumocitos tipo II, induce la producción de
manoel papel del IFN-y no es tan claro y la mejor colagenasaspor los fibroblastosy la producciónde
evidenciasugiereque paralograrla activaciónde los metabolitosreactivos del oxígeno y del nitrógeno.
m~crófagos humanos se requiere de IFN-y más El TGF-r3se ha asociadocon produccióny depÓsi-
hidroxivitaminaD3 y que el TNF-a sinergizacon los to de la matriz del colágeno, la producción de
anteriores(19). Detodasmanerases necesariorecor- colagenasa por los macrófagos y con fibrosis
dar que mientrasen los ratonesel óxidonítricoprodu- pulmonarextinsa.
cido por los macrófagosen respuestaal propiomicro- En resumen, las complejas interacciones que
organismoy sus productos,alIFN-y y al TNF-a (20*), ocurrenentre el M. tuberculosisy el sistema inmu-
en el casode los macrófagoshumanosno ha sido po- ne son responsablestanto del control de la infec-
sible demostrarclaramentela producciónde cantida- ción CÚ¡node su diseminacióny de la producción
des suficientesde óxidonítricoque expliquensu acti- del dañoti$ular y en ellas las citoquinas,como me-
I
vidadantimicobacteriana (21*). Lo anterior demues- diadoresintercelulares,juegan un papel definitivo.
tra la necesidadde profundizaren los mecanismos Una mejorfomprensiónde estosfenómenoses ne-
reguladoresde la activación/desactivaciónde los
macrófagosexpuestosal bacilo tubercúloso. .Investigaciones financiadas por COLCIENCIAS

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cesaria para el desarrollo de formas más raciona- 3. FRIEDLANDJS. Chemotacticcytokines and tuberculo-
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healthy subjects induces a type I cytokine mycobacteria-reactivegamma-delta T cells in HIV-infected
pattern (1'IL.2, 1'IFN.y, -VIL.4, -VIL.5) whereas individuals -Lack of V-¡3-9 cell responsiveness is due to
Iymphocytes from tuberculous patients do not deficiencyof antigen-specificCD4 T helper type 1 cells. Eur J
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In mice, nitric oxide produced by activated 146.
macrophages is responsible for such effect; 13.BERMÚD-EZ LE.Productionof transforminggrowthfactor-
however, the productJon of nitric oxide by human 13by Mycobacteriumavium infected human macrophagesis
associatedwithunrespo.nsiveness to IFN-y.J Immuno/1993;150:
macrophages has not been conclusively 1.838-1845. j
demonstrated. Recent reports have shown that 14. GONG , JH, ZHANGM, MODLINRL, et al. Interleukin-
infection with M. tuberculosis induces apoptosis 10 dow:.nregulates Mycobacteriumtuberculosis-inducedTh1
in infected macrophages. Apoptosis in such responsesand CTLA-4expression.Infect Immun1996;64: 913-
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.
inhibits apoptosis of infected macrophages.
17. SÁNCHEZFO, RODRíGUEZJI, AGUDELOG, GARCíA
These results demonstrate a new aspect of the
LF. Immune responsiveness and Iymphokine production in
mycobacteria.macrophage relatJonship that must patientes with tuberculosis and healthy controls. Infect
be finely regulated by both the microorganism Immunity1994; 62: 5673-5678.
and the host. 18. LIN YG, ZHANGM, HOFMANFM, GONGJH, BARNES
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