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Migueláñez Medrán
pueden inducir estos cambios, algunos ejemplos son el trauma físico, uidización
de la membrana, peroxidación de lípidos (tetracloruro de carbono), daño al
citoesqueleto, bloqueo de canales y ataque viral.
Independiente de la agresión tóxica, la membrana plasmática es uno de los
componentes que primero responde al daño y la pérdida de integridad es el punto
nal del daño. En la mayoría de las células las mitocondrias son responsables
de la síntesis de ATP vía la respiración aeróbica. El ATP es la fuente de energía
más importante de la célula, se utiliza en las reacciones biosintéticas, y es nece-
sario para la activación de compuestos endógenos por fosforilación o adenilación,
para incorporarse en cofactores, para la funcionabilidad del citoesqueleto y para
operar las bombas iónicas de la membrana celular.
La producción de ATP por las mitocondrias requiere oxígeno para funcionar,
así que una de las rutas para dañar el proceso es la hipoxia (baja concentración
de oxígeno). El principal agente que priva a la célula de oxígeno es el monóxido
de carbono el cual se liga a la hemoglobina inhibiendo la unión de ésta con
el oxígeno. La anemia (baja concentración de hemoglobina en la sangre) y la
isquemia (bajo ujo arterial o del drenaje venoso), reducen la capacidad de
transporte de oxígeno y pueden contribuir a la deciencia de este compuesto a
nivel celular.
La producción de ATP también se puede impedir por: agentes que inter-
rumpen la cadena de transportes de electrones a través de inhibidores de enzimas
como la rotenona (inhibe la NADH-coenzima Q reductasa) y el cianuro (inhibe
la citocromo oxidasa). por substancias que inhiben o desacoplan la fosforilación
oxidativa tales como el DDT (inhibe la ATP sintetasa) y el arsenato (substituye
al fósforo y produce intermediarios de baja energía).
El incremento del nivel de Calcio intracelular produce la disociación de la
actina de los microlamentos en el citoesqueleto y la activación de fosfolipasas
y proteasas. Estos cambios producen fragmentación del ADN, condensación de
la cromatina, ruptura de membranas y degradación de proteínas.
El control de calcio se puede romper por el incremento del ingreso o por la
salida de este ión de sus depósitos celulares. Los agentes que inducen la entrada
de calcio son metilmercurio que produce poros y, el tetracloruro de carbono
que rompe la membrana. Los agentes que inhiben la exportación de calcio del
citoplasma son inhibidores de la calcio-ATPasa en la membrana celular o en el
retículo endoplásmico.
Morfología de la apoptósis
Es una forma de muerte celular caracterizada por hipereosinolia y retrac-
ción citoplasmáticas con fragmentación nuclear (cariorrexis) desencadenada por
señales celulares controladas genéticamente. Estas señales pueden originarse
en la célula misma o de la interacción con otras células. La apoptósis tiene
un signicado biológico muy importante, que es opuesto al de la necrosis en la
regulación del volumen tisular. La apoptósis contribuye a dar la forma a los
órganos durante la morfogénesis y elimina células inmunológicamente autorre-
activas, las células infectadas y las genéticamente dañadas, cuya existencia es
potencialmente dañina para el huésped. La apoptósis no presenta las fases de
necrobiosis, necrofanerosis y necrólisis. Los signos morfológicos de la apoptósis
son muy semejantes a los de la necrofanerosis. En la apoptósis las alteraciones
nucleares representan los cambios más signicativos e importantes de la célula
muerta y los organelos permanecen inalterados incluso hasta la fase en que
aparecen los cuerpos apoptóticos. En la apoptósis destacan las alteraciones
morfológicas del núcleo frente a las del citoplasma, a la inversa de lo que ocurre
en la necrosis en general. A diferencia de la apoptósis, la necrosis es una forma
de muerte celular que resulta de un proceso pasivo, accidental y que es conse-
cuencia de la destrucción progresiva de la estructura con alteración denitiva
de la función normal en un daño irreversible; este daño está desencadenado por
cambios ambientales como la isquemia, temperaturas extremas y traumatismos
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Moléculas anti-apoptóticas
La apoptosis está reducida por el efecto de ciertas drogas que inhiben las
topoisomerasas, por la exposición o acción de diversos inhibidores de las cinasas,
por la interferencia en la homeostasis del calcio, por el efecto de un shock térmico
breve, en algunas infecciones virales o la exposición a linfocitos T citotóxicos.
En algunos casos, la muerte celular programada está controlada genética-
mente o por la acción de diversas moléculas anti-apoptóticas:
Las proteínas de la familia Bcl-2, derivadas del proto-oncogén blc-2, inter-
vienen en la regulación de la apoptosis. Aquellas células que expresan Bcl-2,
fácilmente demostrable mediante inmunohistoquímica, son resistentes a la apop-
tosis promoviendo de esta manera la supervivencia celular, pero también facil-
itando con esa supervivencia la adquisición de mutaciones y la transformación
maligna.
La proteína Myc, derivada del proto-oncogén myc, promueve, según las cir-
cunstancias, la muerte celular o su proliferación.
La proteína p53, producida por el gen supresor de tumores p53, estabiliza a
la célula en la fase G1 del ciclo a n de controlar la existencia de daños en el
ADN; pero en sentido contrario, si éstos fueran peligrosos para las células hijas,
activaría la apoptosis.
La proteína p35, descubierta en los bacuolavirus pero presente también en los
vertebrados superiores, inhibe la apoptosis. Los virus mutantes que no poseen
el gen p35 provocarían la muerte de las células huésped por apoptosis, pero las
formas salvajes inhibirían ésta.
Los mamíferos (aunque también se ha demostrado en Drosophyla), poseen
una familia de genes que codican potentes inhibidores de las caspasas, cuyos
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Fuentes
Denición muerte celular:
http://elies.rediris.es/elies6/cap4211.htm
Resumen general:
http://es.wikipedia.org/wiki/Apoptosis
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Morfología de la apoptosis:
http://superfund.pharmacy.arizona.edu/toxamb/c2-4-1-2.html
Vías de señalización implicadas en la supervivencia:
http://www.bq.uam.es/doctorado/cursos/actual/muertecelular/mfernandez.pdf
Señalización de l supervivencia celular:
http://www.oftalmo.com/seo/2003/07jul03/04.htm
Vías de señalización de la apoptosis:
http://www.bq.uam.es/doctorado/cursos/actual/muertecelular/senalizacionapoptosis.pdf
Datos de la apoptosis:
http://escuela.med.puc.cl/publ/PatologiaGeneral/Patol_033.html
Horvitz HR. A rst insight into the molecular mechanisms of apoptosis Cell.
2004 Jan 23;116(2 Suppl):S53-6, 1 p following S59.
Lawen A. Apoptosis-an introduction Bioessays. 2003 Sep25(9):888-96.
Regulación genética de la apoptosis:
http://www.campusvirtual.urjc.es/SCRIPT/2006-07_1004407_1/scripts/student/dropbox_stud_home.
Formas de muerte celular:
http://www.uchile.cl/instituto/medicina/boletin/boletin36/conf4.html
Organelos involucrados en la apoptósis:
http://www2.uah.es/daviddiaz/Apoptosis/caracteristicas.htm
http://www2.uah.es/sancho/quimica/Tema%2015/TEMA%2015.pdf
Bibliography
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[2] Lawen A. Apoptosis-an introduction Bioessays. 2003 Sep25(9):888-96.
[3] Robbins Patología Humana. Kumar. I.S.B.N.:8481746665. 7a ed. 2003, Español.
[4] Principios de Patología. Pérez Tamayo