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Med Clin (Barc). 2014;142(2):73–79

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Revisión

Tratamiento de la poliquistosis renal autosómica dominante

Roser Torra
Enfermedades Renales Hereditarias, Fundación Puigvert, Institut d’Investigació Biomèdica Sant Pau, Universidad Autónoma de Barcelona, Barcelona, España

I N F O R M A C I Ó N D E L A R T Í C U L O R E S U M E N

Historia del artı´culo:
Recibido el 27 de mayo de 2013
Aceptado el 12 de septiembre de 2013
On-line el 15 de noviembre de 2013
Palabras clave:
Poliquistosis renal autosómica dominante
Tratamiento
Patogénesis
Poliquistosis renal autosómica dominante
La poliquistosis renal autosómica dominante es la enfermedad renal hereditaria más frecuente. Carece
de un tratamiento especı́fico. Su prevalencia es de 1/800 y provoca la necesidad de tratamiento renal
sustitutivo en un 8-10% de los pacientes en diálisis o trasplante renal. Está causada por mutaciones en los
genes PKD1 y PKD2, que condicionan una serie de alteraciones en la célula poliquı́stica, las cuales se han
convertido en dianas terapéuticas. Existen muchas moléculas que están siendo testadas para
contrarrestar las alteraciones de estas dianas. Hay estudios en todas las fases de investigación, desde
la fase I a la IV. Algunas de las moléculas objeto de estudio son el tolvaptán, los inhibidores de mTOR y los
análogos de la somatostatina, entre muchos otros. De acuerdo con la experiencia acumulada, el objetivo
primario de los ensayos es el enlentecimiento del aumento del volumen renal. Pero se hacen necesarios
otros objetivos tales como función renal, hipertensión, etc.
Es de prever que en los próximos años podamos disponer de fármacos especı́ficos, bien tolerados,
eficaces y de un coste asumible para el tratamiento de esta enfermedad.
ß 2013 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

Treatment of autosomal dominant polycystic kidney disease

A B S T R A C T

Keywords: Autosomal dominant polycystic kidney disease is the most frequent hereditary kidney disease. However
Autosomal dominant polycystic kidney it lacks a specific treatment. Its prevalence is 1/800 and causes the need for renal replacement therapy in
disease 8-10% of patients on dialysis or kidney transplant. It is caused by mutations in the PKD1 and PKD2 genes,
Treatment
which cause a series of alterations in the polycystic cells, which have become therapeutic targets. There
Pathogenesis
are many molecules that are being tested to counteract the alterations of these therapeutic targets. There
Autosomal dominant polycystic kidney
disease are studies in all phases of research, from phase I to phase IV. Some of the molecules being tested are
tolvaptan, mTOR inhibitors and, among many other, somatostatin analogues. These drugs are
extensively reviewed in this article. Based on the accumulated experience the primary objective of
the trials is the slowing of the increase in renal volume. Yet other renal end points such as renal function
and hypertension are necessary.
It is expected that in the coming years we can have specific, well tolerated, effective and affordable
drugs for the treatment of autosomal dominant polycystic kidney disease.
ß 2013 Elsevier España, S.L. All rights reserved.

Introducción poliquistina 2, respectivamente. La alteración de estas proteı́nas da

La poliquistosis renal autosómica dominante (PQRAD) es la
enfermedad renal hereditaria más frecuente. Su prevalencia
estimada es de un caso por cada 800-1.000 habitantes1, no
pudiendo considerarse, por lo tanto, en términos de prevalencia,
como una enfermedad rara o minoritaria. Está causada por
mutaciones en uno de estos 2 genes: PKD1, en el 85% de los casos,
y PKD2, en el 15% restante2, que codifican la poliquistina 1 y la
Correo electrónico: rtorra@fundacio-puigvert.es
lugar a la formación y al crecimiento de quistes renales que pueden
llegar a condicionar una enfermedad renal crónica (ERC) terminal.
La PQRAD es la responsable del 7 al 10% de los pacientes en
tratamiento renal sustitutivo (TRS)3. Además, se asocia con
hipertensión en el 75-90% de los casos, y con otras alteraciones
sistémicas: quistes hepáticos, quistes pancreáticos, quistes en vı́as
seminales, aneurismas cerebrales, anomalı́as valvulares y diver-
tı́culos de colon4.
La progresión de la ERC en la PQRAD depende de factores
genéticos y, en menor grado, de factores ambientales5,6. Es bien
conocido que la ERC es más precoz en los casos de mutación en el

0025-7753/$ – see front matter ß 2013 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.09.018
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1800
1600
Volumen renal (cc)
1400
1200
1000
800
600
400
200
0 esta manera, la disfunción de la PQ1 darı́a lugar a una activación de
0 20 40 60 80
Edad (años)
Figura 1. Gráfico representativo de la relación inversa entre el volumen renal y el
filtrado glomerular estimado.
gen PKD1, iniciando los pacientes TRS con 53-56 años de media
frente a los 74 años en casos con mutaciones en el gen PKD22,7,8.
Patogénicamente la PQRAD se caracteriza por el progresivo
desarrollo de quistes y el crecimiento de los riñones secundario
a este hecho. El crecimiento de los quistes remplaza progresi-
vamente el parénquima normal y distorsiona la arquitectura
renal. A pesar de la presencia de incontables quistes, la tasa de
filtración glomerular se mantiene preservada generalmente
hasta la cuarta o quinta década de la vida. La función renal
generalmente sufre un relativamente rápido declive entre los 40
y los 70 años, de manera que el 50% de los pacientes están en
TRS a los 70 años (fig. 1).
Alteraciones fenotı́picas de la célula epitelial poliquı́stica que
constituyen dianas terapéuticas
Hace ya más de 20 años que se identificó el gen PKD1, y poco
después el gen PKD29,10. Sin embargo, aún no se conoce bien la
función de las poliquistinas, proteı́nas para las que codifican estos
genes. Las poliquistinas 1 y 2 (PQ1, PQ2) se han localizado, entre
otros lugares, en los cilios primarios11. Se ha indicado que estos
cilios actúan como quimiosensores o mecanosensores en el túbulo
renal, y como respuesta al flujo, provocan una entrada de calcio a la
célula mediada por la PQ2, la cual actúa como un canal catiónico.
Una PQ2 anómala (o una PQ1 anómala, debido a la interacción
entre ambas) darı́a lugar a una reducción del calcio intracelular. La
PQ1 se une a proteı́nas G, las cuales normalmente actúan sobre
receptores unidos a proteı́nas que tienen como función inhibir el
cyclic adenosine monophosphate (AMPc, «monofosfato cı́clico de
adenosina»)12. Por lo tanto, un déficit de PQ1 o una PQ1 anómala
condiciona un aumento del AMPc. El calcio bajo intracelular puede
causar una respuesta proliferativa a los niveles elevados de AMPc, el
cual se comporta como antiproliferativo en una célula epitelial
normal. También se ha demostrado que el AMPc elevado tiene un
papel importante en la secreción de fluido13. Este AMPc, segura-
mente a través de un defecto en la despolimerización de la actina F,
facilita la migración de acuaporina 2 a la membrana apical,
aumentando la permeabilidad osmótica de la membrana (fig. 2).
También la activación del canal cystic fibrosis transmembrane
conductance regulator (CFTR, «regulador de la conductabilidad
transmembrana de la fibrosis quı́stica») favorece la expansión
quı́stica en esta enfermedad14.
Wang et al. han demostrado el papel deletéreo de la vasopresina
en los riñones poliquı́sticos. Utilizando ratas knock-out para el
gen de la vasopresina y cruzándolas con ratas poliquı́sticas han
Filtrado glomerular estimado (ml/min)
demostrado que estas últimas sin vasopresina no desarrollan
prácticamente la enfermedad, mientras que si se les administra
vasopresina exógena desarrollan poliquistosis15. Esta observación
apoya el papel clave de la vasopresina en la quistogénesis.
La tuberina es la proteı́na codificada por el gen TSC2, causante
de una de las 2 formas de esclerosis tuberosa. La PQ1 regula la
100 mammalian target of rapamycin (mTOR, «diana de rapamicina en
80 células de mamı́fero») a través de la MAP y Ser cinasas16. mTOR
estimula el crecimiento y proliferación celular y, por otra parte, la
60 inhibición de mTOR favorece la apoptosis. El complejo tuberina-
hamartina (proteı́na codificada por el gen TSC1) mantiene inhibida
40
mTOR. Existen evidencias que demuestran que la PQ1 interactúa
20 con la tuberina, pero también con mTOR directamente (fig. 2). De
mTOR. Las células epiteliales renales muestran una elevada
actividad de mTOR en el desarrollo posnatal, mientras que este
está prácticamente inactivo en la edad adulta, estando solo
activado en casos de «reparación» renal (por ejemplo, hipertrofia
renal compensadora, obstrucción renal, etc.). La activación de
mTOR en riñones poliquı́sticos hace pensar que se trata de un
mecanismo continuo de reparación «inútil», favoreciendo el
depósito de matriz extracelular, la proliferación y la fibrosis17.
En la célula poliquı́stica hay muchas otras alteraciones:
moléculas sobreexpresadas o infraexpresadas que se han conver-
tido en dianas terapéuticas para esta enfermedad (fig. 2).
Evaluación de la progresión de la enfermedad
Para la mayorı́a de las enfermedades renales la tasa de deterioro
del filtrado glomerular es el patrón oro para determinar la
progresión de la misma. Pero debido a la enorme capacidad que
tienen las nefronas intactas de compensar la pérdida de
parénquima funcionante, el mantenimiento de un filtrado
glomerular normal no es sinónimo de un parénquima renal sano.
Dalgaard hizo su tesis doctoral sobre PQRAD y publicó en 1957 su
experiencia en 284 individuos con PQRAD y sus familias18. Ya en
aquel momento destacó que los individuos jóvenes con PQRAD y
función renal normal tenı́an a menudo grandes masas renales
palpables, concluyendo que el aumento del tamaño de los riñones
precede a la insuficiencia renal. Actualmente sabemos bien que el
aumento del volumen renal precede en muchos años al deterioro
del filtrado glomerular y es un paso previo e imprescindible para la
aparición de insuficiencia renal19 (fig. 1).
Teniendo en cuenta la gran distorsión del parénquima renal en el
momento de la aparición de la insuficiencia renal, es lógico pensar
que la función renal no será un objetivo terapéutico adecuado, pues
la reversibilidad del daño renal en ese momento parece imposible. El
estudio Consortium for Radiologic Imaging Studies of Polycystic Kidney
Disease ha demostrado que el aumento del volumen renal es
relativamente constante en el tiempo y que se correlaciona bien con
el pronóstico renal. Ası́ pues, volúmenes renales globales superiores
a 750 cc tienen un mal pronóstico y se espera evolucionen
relativamente rápido a insuficiencia renal crónica terminal20. En
dicho estudio demostraron que el volumen renal aumenta una
media (DE) de 5,3 (3,9) % por año.
En base a estas evidencias, se ha estimado que el volumen renal
deberı́a ser el mejor objetivo cara a un ensayo clı́nico en la
PQRAD21. A pesar de la lógica de esta asunción, las agencias
reguladoras del medicamento se muestran algo reacias a aceptar el
volumen renal como objetivo de tratamiento y desean otros más
clásicos, como una reducción en un 50% de la función renal o una
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Moléculas sobreexpresadas Cilio primario

Moléculas infra expresadas

Moléculas estudiadas en modelos murinos de PQR

EGFR
VEGF
Fármacos con ensayos clínicos en pacientes con PQRAD IGF1 PQ2 H2O

ITK Vasopresina Antagonistas V2R

PQ1

cafeína

R
Inh MEK

V2
Somatostatina
antagonista TNF InhRaf Gs
AMP Ad
Sorafenib PDE en
il c

RT
icl Inh CFTR Metformina

SS
PIP2 B-raf Ras as
TNF-a Src a Gi
AMPc VI
InhSrc
MEK Bosutinib PKA
Myc
PIP3 CFTR Secreción de
Jun fluido mediada
Phos por cloro
ERK
Akt Ciclina D Ca2+
Triptolide
Proliferación celular
TSC1 RE
PQ1 TSC2 Rheb Núcleo
p70S6K S6 Ca2+
mTOR
AMPK

FKBP Membrana celular

Metformina
Inh Renina

Inh mTOR IECA ARAII

Renina IIR
AT
AT1R
hígado ansiotensinógeno

AGTI AGTII Disminución perfusión

Figura 2. Modelo esquemático de las anomalı́as en diversas cascadas de señales presentes en la célula tubular poliquı́stica y propuestas terapéuticas.
AGTI: angiotensina I; AGTII: angiotensina II;AMPc: cyclic adenosine monophosphate («monofosfato cı́clico de adenosina»); AMPK: adenosin monophosphate-activated protein
kinase («cinasa activada por monofosfato de adenina»); ARAII: antagonista del receptor de la angiotensina II;Ca2+: calcio intracelular; CDK: cyclin dependant kinase («cinasa
dependiente de la ciclina»); CFTR: cystic fibrosis transmembrane conductance regulator («regulador de la conductabilidadtransmembrana de la fibrosis quı́stica»); EGF:
epidermal growth factor («factor de crecimiento epidérmico»); ERK: extracelular signal-regulated kinase («cinasa extracelualr regulada por señal»); FKBP: FK506 binding protein
(«proteı́na de unión a K506»); Gi, Gs: proteı́nas G; IGF: insulin-like growth factor («factor de crecimiento tipo insulina»); IECA: inhibidor de la enzima conversiva de la
angiotensina; ITK: inhibidores de la tirosina cinasa; MEK: MAP/ERK kinase («cinasa MAP/ERK»); mTOR: mamalian target of rapamycin («diana de la rapamicina en células de
mamı́fero»); PIP2: fosfatidil inositol bifosfato; PIP3: fosfatidil inositol trifosfato; PIK3: phosphoinositide 3-kinase («fosofoinositida 3-cinasa»); PQR: poliquistosis renal; PQRAD:
poliquistosis renal autosómica dominante; PQ1: poliquistina 1; PQ2: poliquistina 2; PKA: protein kinase A («proteı́na cinasa A»); RE: retı́culo endoplásmico; Rheb: Ras homolog
enriched in brain («homólogo de Ras enriquecido en el cerebro»); Src: sarcoma; SSTR: somatostatin receptor («receptor de la somatostatina»); TKI: tyrosine kinase inhibitor
(«inhibidor de la tirosina cinasa»); TNF: tumor necrosis factor («factor de necrosis tumoral»); TSC1: hamartina; TSC2: tuberina; VEGF: vascular endothelial growth factor («factor
de crecimiento endotelial vascular»); V2R: vasopresin V2 receptor («receptor tipo V2 de la vasopresina»).

mejora significativa en la calidad de vida, es decir, un beneficio
clı́nico directo para el paciente.
Tratamientos en desarrollo
En la actualidad no hay un tratamiento especı́fico para la
PQRAD, por lo que se deben hacer unas recomendaciones estrictas
de vida saludable, especialmente desde el punto de vida
cardiovascular, ası́ como un correcto tratamiento sintomático y
un estricto control de la presión arterial. Sin embargo, existen
numerosas moléculas en estudio que han sido o van a ser testadas
en la PQRAD con objetivo de enlentecer el desarrollo de la
insuficiencia renal, idealmente de manera que esta no llegue a
ocurrir (fig. 2).
Antagonistas del receptor de la vasopresina
Los receptores V2 están situados en la membrana basolateral de
las células principales de la parte final del túbulo distal y a lo largo
del túbulo colector. Estos receptores están unidos a una proteı́na G
que estimula la producción de AMPc. El efecto de la vasopresina, a
través de los receptores V2, sobre los niveles de AMPc de las células
epiteliales provenientes de la nefrona distal y túbulos colectores,
junto al efecto quistogénico del AMPc, propició la idea de utilizar
los antagonistas del receptor de la vasopresina para la PQRAD.
Dada la ausencia de los receptores V2 en el hı́gado, no existe
ningún efecto sobre la poliquistosis hepática.
Inicialmente se utilizó el antagonista V2 OPC-31260 en modelos
animales de poliquistosis dominante, recesiva y de nefronoptisis,
con resultados alentadores22. Posteriormente se utilizó el antago-
nista OPC-41061 (tolvaptán), por ser el de mayor afinidad con los
receptores V2 humanos, en ratas PCK. Se demostró su gran eficacia
para reducir los niveles de AMPc, el peso renal, el volumen quı́stico,
la fibrosis y los ı́ndices apoptótico y mitótico23. El tolvaptán ha sido
aprobado para el tratamiento de la hiponatremia en EE. UU.,
mientras que en Europa está aprobado para el sı́ndrome de
secreción inadecuada de vasopresina. Su uso en la PQRAD ha sido
analizado mediante el estudio TEMPO III/IV, que ha sido el mayor
ensayo realizado en pacientes poliquı́sticos hasta la actualidad. Se
trata de un ensayo en fase 3, multicéntrico, doble ciego, controlado
con placebo, de 3 años de duración, que finalizó a principios de
201224. La aleatorización fue 2/1 (tolvaptán/placebo) y se
incluyeron 1.445 pacientes. Los criterios de inclusión exigı́an
tener entre 18 y 50 años, filtrado glomerular calculado superior a
60 ml/min y un volumen renal conjunto superior a 750 cc. La dosis
administrada fue incrementándose según tolerancia desde 45/15
hasta 90/30 mg/dı́a. El objetivo primario fue la tasa anual de
aumento de volumen renal, mientras que los secundarios incluı́an
el empeoramiento de la función renal, hipertensión, dolor renal y
albuminuria.
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76 R. Torra / Med Clin (Barc). 2014;142(2):73–79
El volumen renal aumentó en ambos grupos, pero en el tratado
con tolvaptán fue de 2,8%, mientras que en el grupo control fue de
5,5% por año. Este aumento en el grupo control es menor al descrito
en cohortes históricas. Esto se cree que es debido a que se insistió a
todos los participantes en que bebieran lı́quidos en abundancia. Se
ha establecido la hipótesis de que la inhibición de la vasopresina,
gracias a la elevada ingesta hı́drica, actuarı́a inhibiendo también el
AMPc25. No hubo diferencias significativas en cuanto a la
hipertensión y la albuminuria, aunque sı́ las hubo en lo que se
refiere al dolor y al deterioro de la función real. Un 8,3% de los
pacientes abandonó el tratamiento por sus efectos acuaréticos.
Otros efectos secundarios atribuidos al tolvaptán fueron la
elevación de enzimas hepáticas (4,4% en el grupo tratado frente
a 1% en el grupo placebo), existiendo 2 casos en el estudio TEMPO y
otro en el estudio en fase abierta que cumplieron la ley de Hy26,
hipernatremia e hiperuricemia. Los pacientes del grupo control
presentaron más efectos adversos relacionados con la enfermedad.
Este es el primer estudio que muestra un efecto beneficioso de un
fármaco en la PQRAD. En septiembre de 2013 la Food and Drug
Administration ha dado respuesta a la solicitud de aprobación del
fármaco aduciendo que no lo pueden aprobar con los resultados
presentados y requiriendo más información.
Incremento de la ingesta de lı´quidos
En modelos animales, el incremento en la ingesta de agua
disminuye los valores de vasopresina en plasma y reduce el AMPc
en los riñones, enlenteciendo el aumento de volumen quı́stico
renal27. Estos estudios evidencian que, en humanos, puede ser una
estrategia terapéutica efectiva25. Se realizó un estudio piloto para
evaluar la eficacia de la prescripción de agua en la PQRAD28. Este
trabajo demostró que con una dieta corriente el volumen de
lı́quidos necesario para mantener una osmolaridad urinaria
de 300 mOsm/l es de 3 l. En cualquier caso, el efecto a largo
plazo de la ingesta forzada de agua sobre la progresión de la PQRAD
es desconocido. Actualmente se está llevando a cabo un ensayo
clı́nico para probar el efecto de la ingesta forzada de agua en la
progresión de la enfermedad. Mientras no haya resultados
valorables, parece razonable aconsejar a los pacientes beber un
mı́nimo de 2.000 cc/dı́a.
Análogos de la somatostatina
La somatostatina, un factor inhibidor de la liberación de
somatotropina, media sus efectos inhibitorios a través de la unión a
al menos 5 receptores G de membrana (SSTR1-5). Es bien conocida
su capacidad de inhibición de todas las hormonas del tracto
gastrointestinal mediante la reducción de la concentración de
AMPc intracelular. Los análogos de la somatostatina de acción
prolongada tienen un uso clı́nico rutinario en el tratamiento de la
acromegalia y tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáti-
cos. La evidencia de que la somatostatina disminuye el AMPc, junto
a la observación de la disminución del tamaño renal de un paciente
poliquı́stico con un adenoma de hipófisis que recibı́a somatosta-
tina, evidenció su posible utilidad en la PQRAD29. Existen varios
ensayos que muestran eficacia de los análogos de la somatostatina
en la reducción del volumen hepático y renal30–32. En el ensayo
realizado por Hogan et al. de 2 años de duración con octreótido se
observó una disminución media del volumen hepático del 7,66
(9,69) % el primer año, sostenido en el segundo año. Sin embargo,
no hubo más disminución del volumen hepático o renal después de
un año31. La tasa de disminución de filtrado glomerular se mantuvo
sin cambios por el tratamiento con octreótido en este estudio, y
los riñones aumentaron de volumen, pero algo menos que los
controles. En general, parece que estos fármacos tienen un mayor
efecto hepático que renal, y son bien tolerados.
Recientemente se ha publicado un estudio con tratamiento
combinado de octreótido y everolimus, sin que se haya apreciado
un efecto aditivo de la acción del everolimus sobre el octreótido33.
El pasireótido, un análogo de la somatostatina más potente, es
más eficaz que el octreótido en la reducción del crecimiento de
hı́gado y quistes renales en modelos murinos, y actualmente se
está llevando a cabo un ensayo clı́nico en enfermos con PQRAD34.
Inhibidores de la diana de rapamicina en células de mamı´fero
Debido a la evidencia de la activación de mTOR en las células
poliquı́sticas, los inhibidores de esta molécula se han convertido en
una atractiva opción terapéutica para la PQRAD16,35. El sirolimus es
una lactona macrocı́clica aislada del Streptomyces hygroscopicus,
desarrollada como agente inmunodepresor para la profilaxis del
rechazo de órganos en pacientes adultos de bajo a moderado riesgo
inmunológico que reciben un trasplante renal. El everolimus es un
antibiótico macrólido que se une a la proteı́na intracelular FKBP
inhibiendo mTOR. Es un derivado oral activo del sirolimus, con una
vida media más corta y una mayor biodisponibilidad.
Tanto sirolimus como everolimus inhiben el crecimiento y la
proliferación celular, a la vez que potencian la apoptosis inhibiendo
la cascada de señales mediada por mTOR. Estos fármacos,
utilizados inicialmente en la prevención del rechazo, se están
introduciendo en el tratamiento de algunas glomerulonefritis,
tumores, uveı́tis refractaria y como recubrimiento de stents para
evitar la reestenosis coronaria. En modelos animales de poliquis-
tosis, la inhibición de mTOR disminuyó la proliferación del epitelio
tubular, tanto quı́stico como no quı́stico, evitando el crecimiento
de los riñones16. Se han realizado diversos ensayos con rapamicina
y con everolimus36–38 (NCT00286156), con resultados desalenta-
dores. En un metaanálisis reciente se concluye que los inhibidores
de mTOR parece que ralentizan el aumento del volumen renal39,
pero ningún estudio ha mostrado eficacia en el enlentecimiento del
deterioro de la función renal. Una explicación para esta falta de
eficacia es que el grado de inhibición de mTOR que se alcanza no es
adecuado, pero dosis más altas tienen, en general, mala tolerancia.
Por otra parte, las concentraciones sanguı́neas del fármaco no
tienen por qué reflejar las concentraciones reales existentes en el
riñón. Quizás el estudio de nuevos inhibidores de mTOR en
distintos estadios de la enfermedad y a dosis altas podrı́a mostrar
eficacia.
Inhibición del sistema renina-angiotensina
La hipertensión arterial (HTA) es una de las complicaciones más
frecuentes de la PQRAD y contribuye a su morbilidad cardiovas-
cular, a la vez que potencia la progresión de la insuficiencia renal40.
La activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)
desempeña un papel fundamental en la patogénesis de la HTA en
estos pacientes y puede estar implicada en la misma progresión de
la enfermedad41. En estos momentos, el tratamiento más efectivo
para la PQRAD es la inhibición del SRAA42–44. Pero, a diferencia de
otras causas de ERC, no ha sido adecuadamente probado el efecto
beneficioso de la inhibición del SRAA en la progresión de la PQRAD.
El estudio HALT (NCT00283686) elucidará si un control riguroso de
la presión arterial ( 110/75 mmHg) frente a uno estándar ( 130/
80 mmHg) con lisinopril y telmisartán o con lisinopril en
monoterapia redunda en una mayor supervivencia renal tanto
en fases precoces como más tardı́as de la enfermedad. Se trata de
una cohorte amplia de pacientes con 548 y 470 sujetos en cada uno
de los grupos45.
Algunos investigadores pensaron que la combinación de
inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina o
antagonistas del receptor de la angiotensina de tipo II con aliskiren
podrı́a ser beneficiosa en estos pacientes, pero a la vista del estudio
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ALTITUDE, con un mal perfil de seguridad en pacientes con
diabetes mellitus (DM) o ERC, resulta desaconsejable46.
Metformina
En estudios recientes de ha demostrado que la metformina
podrı́a disminuir la secreción de fluido en los quistes renales. Esto
lo harı́a activando cinasas mediadas por el AMP e inhibiendo el
canal CFTR y mTOR (fig. 1)47–49. Recientemente se ha descrito que
los pacientes con DM tipo 2 y PQRAD tienen un mejor pronóstico,
en cuanto a la supervivencia renal, que los no diabéticos47. El
problema con la metformina es que se han usado en los modelos
animales dosis 15 veces superiores a las usadas en DM tipo 2 en
humanos, y también existe la posibilidad de causar acidosis láctica
en estadios avanzados de ERC. De momento no se está realizando
ningún ensayo clı́nico.
Bosutinib
El bosutinib (SKI-606) parece tener un papel en la progresión de
la PQRAD al inhibir la tirosincinasa SRC/ABL. Se ha demostrado su
eficacia en modelos animales inhibiendo el receptor del factor de
crecimiento epidérmico y también la cascada b-Raf/ERK50 (fig. 2).
También ha demostrado una reducción de la proliferación celular y
de la producción de matriz extracelular in vitro51. Actualmente se
está llevando a cabo un ensayo clı́nico en fase 2 (NCT01233869) en
pacientes poliquı́sticos.
Triptolide
Se trata de un hierba utilizada con frecuencia en la medicina
china: Trypterigium wilfordii. Ha sido usada en el lupus eritematoso
sistémico y la artritis reumatoide debido a sus efectos anti-
inflamatorios. Se ha visto que actúa como agonista de la PQ2,
favoreciendo la liberación de calcio citosólico52. Su eficacia ha sido
probada en modelos animales poliquı́sticos53.
Sorafenib
El sorafenib es una pequeña molécula que inhibe de forma no
selectiva Raf, disminuyendo ası́ la actividad de ERK, e inhibe la
proliferación en varias lı́neas celulares neoplásicas. Esta molécula
podrı́a tener un papel importante en la PQRAD, ya que B-Raf
desempeña un papel clave en la activación de ERK vı́a AMPc (fig. 2).
A pesar de su potencial utilidad, los resultados preliminares en
modelos animales son contradictorios54,55.
Roscovitina
La R-roscovitina es una cinasa dependiente de ciclina que inhibe
la progresión del ciclo celular, la proliferación y la apoptosis en
modelos murinos de PQRAD56. Otra molécula análoga de la
roscovitina, la S-CR8, es 80 veces más potente y ha mostrado su
eficacia también en un modelo murino de PQRAD57.
Inhibidores del regulador de la conductabilidad transmembrana de la
fibrosis quı́stica
Se cree que el canal CFTR desempeña un papel clave en la
secreción de fluido hacia el interior del quiste renal14 (fig. 1). Ası́, se
ha descrito una menor gravedad de la enfermedad en pacientes
poliquı́sticos portadores de mutaciones en el gen CFTR58. Existen
muchas pequeñas moléculas que actúan inhibiendo algún dominio
de CFTR. Un par de ellas han mostrado su efectividad en modelos
murinos de poliquistosis59. La eficacia de la inhibición de CFTR
requerirá ensayos clı́nicos que demuestren seguridad y eficacia.
77
Calcimiméticos
Los calcimiméticos son moduladores del receptor sensor de
calcio, desarrollados para tratar fundamentalmente el hiperpara-
tiroidismo secundario en pacientes en diálisis. Estos receptores se
expresan en todos los segmentos de la nefrona, menos en el
glomérulo. Se expresan preferentemente en la membrana apical a
la altura del túbulo proximal, mientras que en el asa de Henle y el
túbulo distal lo hacen en la membrana basolateral60. En un modelo
murino de poliquistosis (ratas Cy/+) el calcimimético R-568 frenó
la progresión quı́stica en fases avanzadas61, siendo más efectivo
que la administración de calcio exógeno. Pero este calcimimético
no tuvo efecto en otros 2 modelos de poliquistosis como son el
ratón PkdWS25 y la rata PCK62. Son precisas más evidencias para
recomendar el uso de calcimiméticos en la PQRAD más allá de su
efecto sobre el hiperparatiroidimso secundario.
Otras moléculas en estudio
Se ha establecido la hipótesis de que la activación de los
receptores purinérgicos a través del ATP podrı́a modular la secreción
de fluido, la proliferación celular, la disfunción ciliar y la apoptosis
en la PQRAD63. El bloqueo de estos receptores ha mostrado una
reducción en la formación de quistes en el pez cebra Pkd264.
La cascada de janus cinasas/transductores de señal y activado-
res de la transcripción desempeña un importante papel en el
desarrollo renal e influye en la regeneración tubular tras la necrosis
de estas células en el contexto de una isquemia renal. La inhibición
de STAT3 mediante primetamina o un inhibidor especı́fico de
STAT3 (S31-201) ha mostrado resultados beneficiosos en ratones
Pkd165,66. También la inhibición de STAT6 con leflunomida redujo la
quistogénesis y preservó la función renal en un estudio con ratones
Bpk67.
Las alteraciones en el metabolismo de los glucoesfingolı´pidos
pueden potenciar el crecimiento de los quistes. Se ha observado
que una molécula inhibidora de la glucosilceramida sintetasa,
Genz-123346, bloquea la progresión del ciclo celular y la
proliferación a través de la inhibición de la cascada de Akt-mTOR
en modelos animales de PQRAD y nefronoptisis68.
La curcumina (diferuloilmetano) es una especie amarilla
derivada de las raı́ces de la planta Curcuma longa. Se trata de un
polifenol natural que modula diversas cascadas de señales
implicadas en la quistogénesis como mTOR, WNT y STAT3. Ha
mostrado efectividad tanto in vivo, como en ratones Pkd1, ası́ como
in vitro en células MDCK69,70.
Los agonistas de los peroxisome proliferator-activated receptor
gamma («receptor gamma activado por proliferadores del peroxi-
soma») han mostrado tener una modesta acción antiquistogé-
nica71. Pero su eficacia no ha sido testada en pacientes poliquı́sticos
y, además, sus efectos secundarios seguramente impedirı́an
alcanzar un perfil de seguridad aceptable72.
Dificultades halladas en los ensayos clı́nicos
La aparente discordancia entre la disminución del volumen
renal y hepático con la ausencia de efecto sobre la función renal en
los estudios con inhibidores de mTOR podrı́a cuestionar el uso del
volumen renal como marcador sustituto de la enfermedad, aunque
desde el punto de vista de la práctica clı́nica el volumen renal es un
excelente marcador pronóstico. Por otra parte, tal como el grupo de
Remuzzi demuestra, y la fisiopatologı́a de la enfermedad
corrobora, el tejido renal interquı́stico dista de ser normal73. Se
observa una extensa fibrosis que debe colaborar, en gran parte, en
el deterioro de la función renal. Esta fibrosis es difı́cil de medir en la
práctica clı́nica habitual, pero también resulta compleja y no
consensuada para analizar en ensayos clı́nicos.
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Otro de los graves problemas de los que adolecen la mayorı́a de
los ensayos para la PQRAD es del insuficiente número de pacientes
incluidos. De los 24 ensayos para PQRAD listados actualmente en
ClinicalTrials.gov (http://www.clinicaltrials.gov/ct2/results?term=
adpkd&Search=Search), la media de pacientes incluidos es de 85.
Esto hace que la mayorı́a de los estudios no tengan la potencia
suficiente para obtener resultados significativos respecto a
objetivos clı́nicamente relevantes. Los estudios TEMPO III/IV y
HALT son la excepción. Existe una clara necesidad de que los
futuros ensayos en PQRAD tengan una n adecuada para demostrar
eficacia ante objetivos clı́nicamente relevantes. Por ejemplo,
demostrar diferencias en la función renal o en su velocidad de
deterioro, aunque, como hemos comentado inicialmente, el
deterioro de la función renal es un estadio ya muy avanzado de
la enfermedad. Lo ideal serı́a contar con marcadores subrogados
tempranos que mostrasen eficacia de fármaco en estadios precoces
de la enfermedad, impidiendo ası́ alcanzar la insuficiencia renal.
Conclusiones y expectativas de futuro
A pesar del impulso que la identificación de los genes de
la PQRAD y las proteı́nas para las que codifican han dado a la
investigación del tratamiento para la PQRAD, actualmente no hay
ningún medicamento aprobado con esta indicación. Por lo tanto,
los pacientes precisan diálisis o trasplante renal. En la actualidad, el
tratamiento deseable de estos pacientes pasa por un estricto
control de la presión arterial, con una introducción precoz de los
bloqueantes del SRAA, ası́ como la evidente recomendación de
llevar un estilo de vida sano y beber abundante agua.
La cantidad de moléculas en observación, algunas de ellas en
fase de estudio avanzado, permiten vislumbrar un futuro
esperanzador para esta enfermedad. Es previsible que no sea un
solo fármaco, sino una combinación personalizada de ellos, lo que
conduzca a un enlentecimiento de la progresión de la enfermedad.
Una vez dispongamos de tratamientos aprobados para esta
indicación será preciso estratificar a los pacientes según caracte-
rı́sticas, como volumen renal, afectación hepática grave, hiperten-
sión, pero también en función de biomarcadores sustitutos que nos
permitan predecir la acción de los fármacos en un subgrupo
determinado de pacientes.
Dado que estamos hablando de una enfermedad genética y, por
lo tanto, crónica, junto al hecho de que gran parte de los pacientes
están asintomáticos, será precisa una terapia con un excelente
perfil de seguridad y tolerancia, ası́ como un coste aceptable para
un tratamiento de por vida.
Conflicto de intereses
La autora declara no tener ningún conflicto de intereses.
Agradecimientos
RT pertenece a un grupo consolidado de investigación de la
Agència de Gestió d’Ajuts Universitaris i de Recerca 2009/SGR-
1116, y a Red Española de Investigación en Nefrologı́a 16/06,
RETICS, Instituto de Investigación Carlos III. RT tiene una beca de
intensificación del Ministerio de Sanidad Español (programa
I3SNS) y una beca del Ministerio de Sanidad (FIS 12/01523). RT
es miembro del IDMC del estudio TEMPO III/IV.
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