TOXOPLASMOSIS

Epidemiología
La seroprevalencia de anticuerpos anti-Toxoplasma varía sustancialmente entre
diferentes lugares geográficos, con una prevalencia de aproximadamente 11% en los
Estados Unidos, frente a 50% a 80% en ciertos países europeos, latinoamericanos y
africanos.4-6 En la era anterior a los antirretrovirales terapia (ART), la incidencia de TE a los
12 meses fue de aproximadamente 33% en pacientes con inmunosupresión avanzada que
fueron seropositivos para T. gondii y no recibieron profilaxis con fármacos contra la
enfermedad.
Se observa una baja incidencia de toxoplasmosis en pacientes que son seronegativos
para T. gondii.
Si los pacientes son realmente seronegativos, La toxoplasmosis presumiblemente
representa uno de los tres posibles escenarios:
1) infección primaria
2) Re-activación de la enfermedad latente en individuos que no pueden producir
anticuerpos detectables
3) Prueba con ensayos insensibles
La enfermedad clínica es rara entre los pacientes con recuentos de linfocitos T CD4
(CD4)> 200 células / μL.
Pacientes con recuentos de CD4 <50 células / μL son los de mayor riesgo. La infección
primaria ocurre después de comer carne mal cocida que contiene quistes tisulares o ingerir
oocistos que se han vertido en las heces de los gatos y esporulado en el ambiente, un
proceso que requiere al menos 24 horas. En los Estados Unidos, el consumo de mariscos
crudos como ostras, almejas y mejillones recientemente se identificó como un nuevo factor
de riesgo para la infección aguda. Hasta el 50% de las personas con infección primaria
documentada no tienen un factor de riesgo identificable. Los pacientes pueden ser
infectado con el parásito incluso en ausencia de factores de riesgo convencionales para la
infección en su historia epidemiológica. El organismo no se transmite a través del contacto
de persona a persona.

Manifestaciones clínicas
Entre los pacientes con SIDA, la presentación clínica más común de la infección por
T. gondii es la encefalitis focal con cefalea, confusión o debilidad motora y fiebre.Los
pacientes también pueden presentar manifestaciones no focales, que incluyen solo cefalea
no específica y síntomas psiquiátricos. Las anomalías neurológicas focales pueden estar
presentes en el examen físico y, en ausencia de tratamiento, la progresión de la enfermedad
produce convulsiones, estupor, coma y muerte. La retinocoriditis, la neumonía y la
evidencia de otra afectación del sistema orgánico multifocal pueden ocurrir, pero son raras
en pacientes con SIDA.
 La tomografía computarizada (TC) o la resonancia magnética (RM) del cerebro
generalmente mostrarán múltiples lesiones que mejoran el contraste en la sustancia gris de
la corteza o los ganglios basales, a menudo con edema asociado.
La toxoplasmosis también puede se manifiesta como una sola lesión cerebral o
encefalitis difusa sin evidencia de lesiones cerebrales focales en los estudios de imagen.
Esta última presentación tiende a ser rápidamente progresiva y fatal.

Diagnóstico
Los pacientes con TE infectados por el VIH son casi seropositivos para los anticuerpos
anti-inmunoglobulina G (IgG) anti-toxoplasma. La ausencia de anticuerpos IgG hace que el
diagnóstico de toxoplasmosis sea poco probable pero no imposible. Los anticuerpos anti-
toxoplasma inmunoglobulina M (IgM) generalmente están ausentes. Los títulos de
anticuerpos cuantitativos no son útiles para el diagnóstico.
El diagnóstico definitivo de TE requiere un síndrome clínico compatible;
identificación de una o más lesiones masivas por CT o MRI, y detección del organismo en
una muestra clínica.
En los estudios de imágenes, las lesiones generalmente aumentan en anillo y tienen
predilección por los ganglios basales. La resonancia magnética tiene una sensibilidad
superior a la de los estudios de TC para el diagnóstico radiológico de TE. La resonancia
magnética debe obtenerse en pacientes con estudios de CT dudosos o negativos. La
tomografía por emisión de positrones o la exploración por tomografía computarizada por
emisión de fotón único pueden ser útiles para distinguir entre el TE y el linfoma del sistema
nervioso central (SNC) primario, pero ninguna técnica de imagen es completamente
específica.
Para TE, la detección del organismo requiere una biopsia cerebral, que
generalmente se realiza mediante una biopsia con aguja guiada por CT estereotáxica. Las
tinciones de hematoxilina y eosina pueden usarse para la detección de T. gondii, pero la
sensibilidad aumenta significativamente si se usa tinción con inmunoperoxidasa y si los
laboratorios con experiencia procesan las muestras. Si es seguro y factible, se debe realizar
una punción lumbar para realizar reacción en cadena de la polimerasa de gondii (PCR), así
como para citología, cultivo, antígeno criptocócico y PCR para Mycobacterium tuberculosis,
virus de Epstein-Barr (VEB) y virus JC (JCV), ya sea en la presentación inicial o
posteriormente, especialmente en pacientes en quienes la terapia empírica falla. La
detección de T. gondii por PCR en CSF tiene una alta especificidad (96% -100%), pero baja
sensibilidad (50%), especialmente una vez que se ha iniciado una terapia específica
antitoxoplasma.
El diagnóstico diferencial de la enfermedad neurológica focal en pacientes con SIDA
incluye con mayor frecuencia el linfoma primario del SNC y la leucoencefalopatía
multifocal progresiva (LMP). En ausencia del síndrome inflamatorio de reconstitución
inmune (IRIS), la LMP (pero no el linfoma) se puede distinguir sobre la base de estudios de
imágenes. Las lesiones de LMP generalmente involucran materia blanca en lugar de materia
gris, no mejoran el contraste y no producen efecto de masa. Las causas menos comunes de
enfermedad neurológica focal en pacientes con SIDA incluyen infección por micobacterias
(especialmente tuberculosis [TB]); infección fúngica, como criptococosis; La enfermedad de
Chagas; y absceso cerebral piógeno, particularmente en toxicómanos IV.
La mayoría de los médicos inicialmente se basan en un diagnóstico empírico, que se
puede establecer como una respuesta objetiva, documentada por la mejoría clínica y
radiológica.
La biopsia cerebral se reserva para los pacientes que no responden a un tratamiento
específico, aunque se debe considerar seriamente la realización de una biopsia previa si los
resultados de estudios de imagenología, serología o PCR de LCR son negativos y / o sugieren
una etiología diferente a la toxoplasmosis. En pacientes con lesiones masivas que aumentan
el contraste, la detección de EBV y Viruos JC por PCR en LCR es altamente sugestiva de
linfoma del SNC o LMP, respectivamente.

Previniendo la exposición
Las personas infectadas por el VIH deben someterse a una prueba de anticuerpos
IgG contra Toxoplasma poco después de que se les haya diagnosticado el VIH para
detectar una infección latente con T. gondii (BIII). También se les debe aconsejar sobre las
fuentes de infección por Toxoplasma, especialmente si carecen de anticuerpos IgG contra
Toxoplasma.
Para minimizar el riesgo de contraer toxoplasmosis, se debe aconsejar a las personas
infectadas con el VIH que no coman carne cruda o poco cocinada, incluyendo cordero, carne
de res, cerdo o venado mal cocidos, y que no coman mariscos crudos como ostras, almejas
y mejillones (BIII). Para minimizar el riesgo para adquirir toxoplasmosis, las personas
infectadas por el VIH deben lavarse las manos después del contacto con carne cruda y
después de trabajar en el jardín u otro contacto con el suelo; también deben lavar bien las
frutas y verduras antes de comerlas crudas (BIII). Los pacientes que son seronegativos y que
poseen gatos deben ser advertidos de tener a alguien que es VIH + y no está embarazada,
cambie la caja de arena todos los días. Si ellos mismos deben cambiar la caja de arena,
deben usar guantes y lavarse bien las manos después (BIII). Los pacientes infectados por el
VIH también deben ser alentados a mantener a sus gatos dentro y no adoptar o manejar
gatos callejeros (BIII). Los gatos deben alimentarse solo con alimentos comerciales
enlatados o secos o con comida de mesa bien cocida, no carnes crudas o poco cocidas (BIII).
No es necesario aconsejar a los pacientes que se separen de sus gatos o que se haga una
prueba de toxoplasmosis en sus gatos (AII).

Previniendo la enfermedad
 Indicación para la profilaxis primaria
o Los pacientes seropositivos a toxoplasma que tienen recuentos de CD4
<100 células / μL deben recibir profilaxis contra TE (AII) .
o Todos los pacientes en riesgo de toxoplasmosis también tienen riesgo de
desarrollar neumonía por Pneumocystis jirovecii (PCP) y deben recibir
profilaxis de PCP .
o Deben manejarse de la siguiente manera: los pacientes que reciben
trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) o atovacuona para la profilaxis de
PCP no requieren medicamentos adicionales; los pacientes que reciben
 dapsona deben tener pirimetamina más leucovorina agregada a el régimen
o se cambiará a TMP-SMX o atovacuona; los pacientes que reciben aerosol
pentamidina deben cambiar si es posible a un régimen que también tenga
actividad antitoxoplasma, es decir, cambiar a trimetoprim-sulfametoxazol o
atovacuona si eso es factible.
o Para los pacientes en los que no son posibles otras alternativas, la
pirimetamina sola (más leucovorina) puede tener cierta eficacia como
profilaxis primaria (CIII) .

La dosis diaria de tableta de doble potencia de TMP-SMX, que es el régimen

preferido para la profilaxis de PCP, también es eficaz contra TE y se recomienda (AII).
TMP-SMX, una tableta de doble potencia tres veces por semana, es una alternativa
(BIII).
Si los pacientes no pueden tolerar TMP-SMX, la alternativa recomendada es
dapsona-pirimetamina más leucovorina, que también es eficaz contra la PCP (BI) .27-29 La
atovacuona con o sin pirimetamina / leucovorina es activa contra la PCP y también puede
considerarse toxoplasmosis como así como PCP, (CIII).
La pentamidina en aerosol no protege contra TE y no se recomienda para la profilaxis
con antitoxoplasma (AI) .

Interrumpir la profilaxis primaria

La profilaxis contra TE debe suspenderse en pacientes adultos y adolescentes que
reciben ART cuyos recuentos de CD4 aumentan a> 200 células / μL durante más de 3 meses
(AI).
Múltiples estudios observacionales y dos ensayos aleatorizados informaron que la
profilaxis primaria puede interrumpirse, con un riesgo mínimo para el desarrollo de TE, en
pacientes que reciben ART cuyos recuentos de CD4 aumentan de <200 células / μL a> 200
células / μL. La mayoría de los pacientes tomaban regímenes que contenían inhibidores de
la proteasa del VIH y la mediana del recuento de CD4 en el momento en que se suspendió
la profilaxis fue> 300 células / μl.
En el momento en que se interrumpió la profilaxis, la mayoría de los pacientes
habían mantenido la supresión de los niveles plasmáticos de ARN del VIH por debajo de los
límites de detección de los ensayos disponibles; la mediana de seguimiento fue de 7 a 22
meses. El recuento de CD4 aumenta a> 200 células / μL porque los regímenes utilizados
para la profilaxis de TE también proporcionan profilaxis para PCP, y el riesgo de PCP en
pacientes no tratados aumenta una vez que el recuento de CD4 es <200 células / μL. Por lo
tanto, la recomendación especifica suspender la profilaxis después de un aumento a> 200
células / μL.
Cuando los recuentos de CD4 son> 200 células /μL durante al menos 3 meses, la
profilaxis primaria de TE debe suspenderse porque agrega poco valor para prevenir la
toxoplasmosis y aumenta la carga de la píldora, el potencial de toxicidad e interacción del
fármaco, la probabilidad de desarrollo de patógenos resistentes a los medicamentos y el
costo.
 Un análisis combinado de 10 cohortes europeas encontró una baja incidencia de TE
en pacientes con recuentos de CD4 entre 100 y 200 células / mm3, que recibían TAR y tenían
cargas virales plasmáticas de ARN del VIH <400 copias / ml, y que se habían detenido o
nunca habían recibido Profilaxis TE, sugiriendo que la profilaxis primaria de TE puede
suspenderse de forma segura en pacientes con recuentos de CD4 de 100 a 200 células /
mm3 y los niveles plasmáticos de ARN del VIH por debajo de los límites de detección con
ensayos comerciales.
Se han realizado observaciones similares para detener la profilaxis primaria o
secundaria para PCP. Los datos sobre los que basar las recomendaciones específicas son
inadecuados, pero un enfoque sería suspender la profilaxis primaria en pacientes con
recuentos de CD4 de 100 a 200 células / mm3 si los niveles plasmáticos de ARN del VIH
permanecen por debajo de los límites de detección al menos 3 a 6 meses (BII)

Tratamiento de la enfermedad
La terapia de elección inicial para TE consiste en la combinación de pirimetamina
más sulfadiazina más leucovorina (AI).
La pirimetamina penetra eficientemente en el parénquima cerebral incluso en
ausencia de inflamación.
La leucovorina reduce la probabilidad de desarrollo de toxicidades hematológicas
asociadas con terapia con pirimetamina.
La pirimetamina más clindamicina más leucovorina (AI) es el régimen alternativo
preferido para los pacientes con TE que no pueden tolerar la sulfadiazina o que no
responden a la terapia de primera línea. Sin embargo, esta combinación no previene la PCP,
por lo tanto, se debe administrar profilaxis adicional de PCP cuando se usa (AII)
En un ensayo aleatorizado pequeño (77 pacientes), se informó que TMP-SMX era
eficaz y mejor tolerado que la pirimetamina-sulfadiazina. Otros han informado una eficacia
similar en estudios observacionales de etiqueta abierta. TMP-SMX tiene menos actividad y
experiencia in vitro usar este medicamento para tratar la toxoplasmosis en países
desarrollados es limitado. Sin embargo, si la pirimetamina no está disponible o hay un
retraso en su obtención, se debe utilizar TMP-SMX en lugar de pirimetamina-sulfadiazina
o pirimetamina-clindamicina (BI).
Para pacientes con antecedentes de alergia a las sulfas, se debe intentar la
desensibilización de las sulfas (BI) . Durante el período de desensibilización, se debe
administrar atovacuona con pirimetamina o sin esta hasta que se alcancen las dosis
terapéuticas de TMP-SMX ( CIII).
No existen opciones bien estudiadas para los pacientes que no pueden tomar un
régimen oral. No existe una formulación parenteral de pirimetamina y la única sulfonamida
parenteral ampliamente disponible es el componente sulfametoxazol de TMP-SMX.
Algunos especialistas utilizarán TMP-SMX (BI) parenteral o pirimetamina oral más
clindamicina parenteral (CIII) como tratamiento inicial en pacientes gravemente enfermos
que requieren terapia parenteral.
La atovacuona (con comidas o suplementos nutricionales orales) más pirimetamina
más leucovorina, o atovacuona más sulfadiazina, o, para pacientes que no toleran la
pirimetamina y la sulfadiazina, la atovacuona como agente único, también han demostrado
ser eficaces en el tratamiento del TE, aunque la la eficacia en comparación con los
regímenes previos es desconocida. (BII)
Si la atovacuona se usa sola, los médicos deben tener en cuenta que la absorción
del fármaco de paciente a paciente es muy variable; los niveles plasmáticos> 18.5 μg / mL
se asocian con una tasa de respuesta mejorada, pero la monitorización terapéutica con
atovacuona no está habitualmente disponible.
Se ha informado que los siguientes regímenes tienen actividad en el tratamiento de
TE en pequeñas cohortes de pacientes o en caso de informes de uno o varios pacientes:
azitromicina más pirimetamina más leucovorina (CII); claritromicina más pirimetamina más
leucovorina (CIII); 5-fluorouracilo más clindamicina (CIII), dapsona más pirimetamina más
leucovorina; y minociclina o doxiciclina combinadas con pirimetamina más leucovorina,
sulfadiazina o claritromicina (CIII) .
Aunque la dosis de claritromicina utilizada en el único estudio publicado fue de 1 g
dos veces al día, dosis> 500 mg se han asociado con una mayor mortalidad en el VIH-
pacientes infectados tratados por complejo diseminado de Mycobacterium avium. No
deben usarse dosis> 500 mg dos veces al día (BIII).

Consideraciones especiales con respecto al inicio de TARV

No hay datos sobre los cuales basar una recomendación con respecto a cuándo
comenzar el TAR en un paciente con TE. Sin embargo, muchos médicos iniciarían la terapia
antirretroviral dentro de 2 a 3 semanas después del diagnóstico de toxoplasmosis (CIII),
basado en la incidencia significativamente más baja de progresión o muerte del SIDA (un
punto final secundario del estudio)

Monitoreo de la respuesta a la terapia y eventos adversos (incluido IRIS)

Los cambios en los títulos de anticuerpos no son útiles para controlar las respuestas
a la terapia. Los pacientes con TE deben ser monitoreado rutinariamente por eventos
adversos y mejoría clínica y radiológica (AIII). Las toxicidades comunes de la pirimetamina
como erupción cutánea, náuseas y supresión de la médula ósea (neutropenia, anemia y
trombocitopenia) a menudo se pueden revertir aumentando la dosis de leucovorina a 10, 25
o 50 mg 4 veces al día (CIII).
Las toxicidades comunes por sulfadiazina incluyen erupción cutánea, fiebre,
leucopenia, hepatitis, náuseas, vómitos, diarrea,insuficiencia renal y cristaluria.
Los efectos tóxicos comunes de la clindamicina incluyen fiebre, erupción cutánea,
náuseas, diarrea (incluyendo colitis pseudomembranosa o diarrea relacionada con la toxina
de Clostridium difficile) y hepatotoxicidad.
Las toxicidades comunes de TMP-SMX incluyen erupción cutánea, fiebre,
leucopenia, trombocitopenia y hepatotoxicidad.
Las toxicidades comunes de atovacuona incluyen náuseas, vómitos, diarrea,
erupción cutánea, dolor de cabeza, hepatotoxicidad y fiebre. Las interacciones
medicamentosas entre anticonvulsivantes y agentes antirretrovirales deben evaluarse
cuidadosamente; si es necesario, se deben ajustar las dosis o se deben usar anticonvulsivos
alternativos.
Administrar la falla del tratamiento
Se debe considerar seriamente una biopsia cerebral en pacientes que no recibieron
una biopsia inicial antes del tratamiento y que no responden al tratamiento inicial para TE
(BII) definido por deterioro clínico o radiológico durante la primera semana a pesar del
tratamiento adecuado, o que no lo hacen no mostrar mejoría clínica dentro de 10 a
14 dias.
Debe considerarse un cambio a un régimen alternativo, como se describió
previamente, para aquellos que se someten a una biopsia cerebral y que han confirmado la
evidencia histopatológica de TE, o que tienen una PCR CSF positiva para T. gondii (BIII). En
pacientes que cumplen con sus regímenes, la recurrencia de la enfermedad es inusual en el
contexto de la terapia de mantenimiento crónico después de una respuesta clínica y
radiográfica inicial.

Previniendo la recurrencia
Cuándo comenzar la terapia de mantenimiento crónico
Los pacientes que han completado la terapia inicial para TE deben recibir terapia de
mantenimiento crónica para
suprimir la infección (AI) hasta que se produzca la reconstitución inmune como
consecuencia de TARV, en cuyo caso se indica la interrupción del tratamiento.
La combinación de pirimetamina más sulfadiazina más leucovorina es altamente
efectiva como terapia supresiva para pacientes con TE (AI) y proporciona protección contra
PCP (AII). Aunque la sulfadiazina se dosifica rutinariamente como un régimen de cuatro
veces al día, un estudio farmacocinético sugiere bioequivalencia para la misma dosis diaria
total cuando se administra dos o cuatro veces al día, y la experiencia clínica limitada sugiere
que la dosificación dos veces al día es efectiva .
Pirimetamina más clindamicina
se usa comúnmente como terapia supresiva para pacientes con TE que no pueden tolerar
las sulfonamidas (BI).Debido a la alta tasa de fracaso observada con dosis más bajas, 39 una
dosis de 600 mg de clindamicina cada 8horas se recomienda (CIII).
Debido a que este régimen no brinda protección contra PCP (AII), se debe usar un
agente adicional, como pentamidina en aerosol. La atovacuona con o sin pirimetamina o
sulfadiazina también es activa contra TE y PCP (BII).
Un estudio pequeño e incontrolado en pacientes que habían estado recibiendo
terapia antirretroviral durante una mediana de 13 meses sugirió que el TMP-SMX podría
usarse como un régimen supresor para reducir la carga de la píldora.72 Para los pacientes
tratados con TMP-SMX, este fármaco debe continuarse como mantenimiento crónico, a una
dosis reducida de 1 tableta de doble potencia dos veces al día (BII) o una vez al día (BII).
La dosis más baja puede asociarse con un mayor riesgo de recaída, y si se usa la
dosificación una vez al día, una transición gradual puede ser beneficiosa (p. Ej., Seguir la
terapia aguda con 4-6 semanas de 1 tableta de doble potencia dos veces al día antes de
disminuir a 1 tableta de doble potencia una vez al día (CIII) .
 Aunque no hay datos sobre la eficacia supresora a largo plazo de los otros regímenes
alternativos indicados anteriormente, los médicos pueden considerar el uso de estos
agentes en situaciones poco comunes en las que los agentes recomendados no pueden
administrarse (CIII).

Cuándo detener el mantenimiento crónico

Los pacientes adultos y adolescentes que reciben terapia de mantenimiento
crónica para TE tienen bajo riesgo de recurrencia de TE si han completado con éxito la
terapia inicial para TE, permanecen asintomáticos con respecto a los signos y los síntomas
de TE, y tienen un aumento en sus recuentos de CD4 a> 200 células / μL después de ART
que se mantiene
durante más de 6 meses.
La discontinuación del tratamiento de mantenimiento crónico en tales pacientes es
una consideración razonable, aunque se han reportado recurrencias ocasionales. La
recomendación se basa en los resultados en un número limitado de pacientes de estudios
observacionales y un ensayo clínico aleatorizado e inferencia a partir de datos acumulativos
más extensos que indican la seguridad de suspender la profilaxis secundaria para otros IO
durante la enfermedad avanzada (BI).
Como parte de la evaluación para determinar si la suspensión de la terapia es
apropiada, algunos especialistas recomiendan obtener una MRI del cerebro para evaluar
la resolución de las lesiones cerebrales.

Cuándo reiniciar la terapia primaria de profilaxis o mantenimiento

La profilaxis primaria debe reintroducirse si el recuento de CD4 disminuye a <100
células / mm3 (AIII) independientemente de la carga viral plasmática del VIH. Según los
resultados del estudio COHERE, la profilaxis primaria puede no necesitar reiniciarse en
pacientes con recuentos de CD4 de 100 a 200 células / mm3 que hayan tenido niveles
plasmáticos de ARN del VIH por debajo de los límites de detección durante al menos 3 a 6
meses (BII).
Para pacientes con recuentos de CD4 de 100-200 células / μL con carga viral
plasmática del VIH por encima de los límites de detección del ensayo utilizado, se debe
reintroducir la profilaxis de PCP, lo que también proporcionará profilaxis para la
toxoplasmosis.
Debido a que no hay datos publicados que examinen el riesgo de recurrencia en
pacientes que suspenden la terapia de mantenimiento crónica para TE cuando el recuento
de CD4 está entre 100 y 200 células / μL, y la TE recurrente puede ser debilitante y
potencialmente mortal, la terapia de mantenimiento debe reintroducirse si el recuento de
CD4 disminuye a <200 células / μL (AIII) independientemente de la carga viral plasmática
del VIH.