1 1

I. PENDAHULUAN

A. Latar Belakang Masalah

Ameloblastoma berasal dari epitel odontogenik yang mempunyai

karakteristik sebagai tumor jinak, bersifat lokal invasif serta agresif (White,

2004). Ameloblastoma mempunyai perilaku unik , yaitu berpotensi terjadi

rekurensi yang tinggi dan pernah dilaporkan terjadi metastase walaupun

merupakan tumor jinak. Mekanisme sifat lokal invasif dan agresif didukung

pada tingkat genetik maupun protein meliputi: proliferasi kinetik pada populasi

sel; apoptosis; degradasi matrik; hubunganya onkogen dengan antionkogen

(Huang, 2009).

Insidens ameloblastoma kira-kira 1% dari seluruh tumor epitel

odontogenik rongga mulut dan 11% dari seluruh tumor odontogenik

(White , 2004). Ameloblastoma banyak diderita pada usia 30 sampai 50 tahun

jarang pada anak–anak dan pada orang tua. Delapan puluh persen ameloblastoma

terjadi di rahang bawah dengan 70% berada pada regio molar dan kadang

melibatkan ramus mandibula (Cawson, 2003). Ameloblastoma pada maksila lebih

sering terjadi pada regio molar dibanding regio premolar ataupun regio anterior,

lesi dapat meluas ke sinus maksila dan dasar nasal. Angka kejadian

ameloblastoma antara jenis kelamin laki-laki dengan perempuan tidak

menunjukkan perbedaan yang signifikan (Regezi, 2003).

Butt (2011) melaporkan insidens ameloblastoma 21,3% terjadi pada

umur 10 – 19 tahun dengan distribusi umur 18,5% dibawah 14 tahun dan

terbanyak pada usia 18 – 19 tahun (44,4%). Badal (2011) dalam penelitianya

 2

terhadap 1036 kasus ameloblastoma rata- rata mengenai umur 38,9 tahun , hanya

2,2% dibawah usia 10 tahun dan 8,7% usia diantara 10 – 19 tahun.

Ameloblastoma unikistik sering terjadi pada usia 16 sampai 20 tahun, sedangkan

ameloblastoma multikistik sering terjadi diatas usia tiga puluh tahun.

Ord (2002) melaporkan pasien anak-anak di Asia menunjukkan insidensi

ameloblastoma yang tinggi, di Jepang 18,2% (19 dari 104 kasus) dan di Thailand

19,7% (29 dari 147 kasus) usia kurang dua puluh tahun. Penelitian restropektif

terhadap ameloblastoma pada anak–anak yang dikumpulkan sejak tahun 1970

oleh Ord di Eropa dan Amerika memperlihatkan mayoritas ameloblastoma tipe

unikistik 74, 3% sedangkan di Afrika 19,5%.

Perawatan ameloblastoma masih kontroversial, unikistik ameloblastoma

biasanya dirawat secara konservatif dengan kuretase, cryosurgery dan enukleasi,

sebaliknya ameloblastoma solid atau multikistik mempunyai perawatan yang

berbeda dengan pendekatan yang lebih radikal yaitu reseksi margin, end blok dan

segmental (Fregnani, 2010). Perbedaan pandangan didasarkan pada landasan

pemikiran bahwa pendekatan konservatif bertolak dari sifat ameloblastoma yaitu

lokal invasif dan jinak, serta masa pertumbuhan pada usia muda yang

mengedepankan aspek estetik dan fungsional. Pemikiran yang menganut

pendekatan radikal berpendapat bahwa ameloblastoma walaupun secara histologi

merupakan tumor jinak, tetapi mempunyai sifat lokal agresif dan secara klinis

mempunyai perilaku mirip antara tumor jinak dengan tumor ganas (Vohra, 2009).

Perawatan ameloblastoma pada anak-anak mempertimbangkan beberapa

hal: 1) Tumbuh kembang tulang wajah secara fisiologi berbeda dengan usia

dewasa (tulang concelous mempunyai presentasi yang lebih tinggi, pergantian

 3

tulang yang lebih banyak, periosteum lebih reaktif) ; 2) diagnosa awal sulit ;

3) dominan tipe unikistik ameloblastoma ( Ord, 2002).

Beberapa penelitian tentang tatalaksana perawatan pada berbagai tipe

ameloblastoma terhadap angka rekurensi yang dilakuakan oleh Fregnani (2010)

memperlihatkan ameoblastoma multikistik angka rekurensinya 17% pasca

reseksi segmental, pasca perawatan kuretase dengan krioterapi angka rekurensinya

29,8%, pasca perawatan kuretase rekurensinya 15,8%. Ameloblastoma tipe

folikular angka rekurensinya 31% , tipe pleksiform angka rekurensinya 13,3%.

Hasegawa (2013) dalam penelitinya pada ameloblastoma solid atau multikistik

yang dirawat konservatif terjadi rekurensi sekitar 43,5%. Ameloblastoma

folikular, granular dan akantomatosa mempunyai angka rekurensi yang lebih

tinggi dibanding ameloblastoma tipe desmoplastik , pleksiform dan tipe unikistik.

Badal (2011) mengungkapkan rekurensi ameloblastoma multikistik setelah

kuretase adalah 100%, apabila dilakukan reseksi 13 – 15%.

Ameloblastoma unikistik yang dirawat kuretase atau kuretase yang

dikombinasi dengan krioterapi mempunyai angka rekurensi 29% dengan catatan

tipe unikistik mural yang hanya mengalami kekambuhan setelah 9 tahun (Badal,

2011). Hertog (2012) dalam penelitianya mengungkapkan pasca perawatan

enukleasi pada semua tipe ameloblastoma mempunyai rekurensi 53%. Zain

(1985) mengungkapkan hasil penelitiannya, pasca perawatan enukleasi pada

ameloblastoma unikistik rekurensinya 0% pengamatan 18 bulan, sedangkan

ameloblastoma konvensional 14,3%. Kumar (2012) dalam penelitiannya

menyebutkan rekurensi pada ameloblastoma unikistik setelah dilakukan

perawatan , yaitu : enukleasi 30,5%; reseksi 3,6%; enuklesi dengan aplikasi

 4

cairan carnoy 16%; marsupiliasi dilanjutkan enukleasi 18%, dalam penelitian lain

perawatan konservatif hanya mempunyai angka kekambuhan 6,7%. Ord (2002)

melaporkan angka rekurensi ameloblastoma unikistik di Eropa dan Amerika pada

anak–anak setelah dilakukan enukleasi adalah 25% - 40% rata-rata setelah 4,5

tahun pasca perawatan .

Insidensi ameloblastoma periferal 1% dari seluruh kasus ameloblastoma

sehingga laporan rekurensi pasca perawatan cukup sedikit, Mei (2008)

melaporkan angka rekurensinya 25%. Beena (2012) melaporkan angka

rekurensinya 9% pasca perawatan konservatif.

Gambaran klinis, demografi dan perilaku biologi ameloblastoma harus

ditegakkan dengan baik. Ameloblastoma multikistik tumbuh lambat tetapi

mempunyai pola pertumbuhan yang infiltratif dan lokal agresif. Gambaran

radiologis ameloblastoma baik unikistik maupun multikistik menunjukkan

adanya ekspansi kortikal (Fregnani, 2010).

Pola gambaran histologi pada beberapa ameloblastoma tidak relevan

dengan gambaran klinis. Ameloblastoma bisa diperlihatkan dalam subtipe

tunggal, tetapi bisa juga dalam bentuk campuran subtipe. Hampir semua subtipe

memberikan gambaran histologi susunan sel kolumner tersusun palisade pada

sarang-sarang epitel , gambaran ini serupa dengan ameloblast dari enamel organ.

Bagian tengah sel tesusun tidak teratur yang mirip dengan reticulum stellate pada

organ enamel. Tipe yang lain seperti menggambarkan pola fokus sel-sel tumor

yang berasal dari perkembangan gigi. Secara mikroskopis subtipe ameloblastoma

multikistik adalah : tipe folikular; tipe pleksiform; tipe desmoplastik; tipe

granular; tipe akantomatosa; tipe basaloid (Regezi, 2003). Gambaran subtipe

 5

ameloblastoma unikistik bisa berasal dari ameloblastoma multikistik yang

mengalami degenerasi kistik pada pulau-pulau ameloblastoma berikut fusi dari

multiple microcyst dan berkembang menjadi lesi unikistik (Neville, 2002).

Sifat invasif ameloblastoma secara molekuler mekanismenya dapat

dijelaskan secara teoritis dengan jelas melalui tumor marker yang dibagi menjadi

enam grup berdasarkan fungsinya : 1) Marker yang terlibat degradasi matriks

ekstraseluler/Extraceluller matrix (ECM), contohnya MMP-2 ; 2) Marker

molekul yang terlibat pada adhesi dan migrasi sel, contohnya sydescan-1 ;

3) Molekul marker yang terlibat pada remodeling tulang contohnya IL-1α ; 4)

Molekul marker yang terlibat pada angiogenesis ; 5) Marker molekuler yang

berhubungan dengan fungsi dari sel stromal ; 6) Marker molekuler yang terlibat

pada proliferasi sel (Zhong, 2011).

Invasi seluler terjadi karena disintegrasi membran basalis dan matrik

ekstraseluler , selanjutnya terjadi pertumbuhan dan proliferasi sel. Adhesi sel

terhadap sel sangat diperlukan pada regulasi perilaku seluler. Penurunan adesi

antar sel dan perubahan komposisi membran basalis mempengaruhi pertumbuhan

kearah keganasan pada tumor. Syndecan-1 (SDC-1) juga dikenal dengan nama

CD-138 merupakan proteoglikan transmembran heparan sulfat, berperan penting

pada regulasi proses biologi yang meliputi organisasi sitoskeletal, sinyal faktor

pertumbuhan, sel-sel adhesi dan matriks ekstraseluler. Hilangnya ekspresi SDC-1

pada epitel sel tumor berkaitan dengan invasi ke jaringan, metastasis, prognosis

yang jelek. Ekspresi SDC-1 pada ameloblastoma terlihat kuat pada sel stromal,

matriks ekstraseluler dan membran basalis (Zhong, 2011).

Matrix Metalloproteinase-2 (MMP-2) adalah zinc metalloenzym yang

terlibat dalam remodeling matriks ekstraseluler (ECM). Ekspresi MMP-2

 6

memperlihatkan degradasi komponen ECM dan berperan penting pada proses

organogenesis, remodeling jaringan dan invasi tumor. MMP-2 berperan terhadap

perilaku invasif, rekuren dan perubahan kearah keganasan yang diatur pada

tingkat post transkripsional (Zhong, 2011). MMP-2 dapat meningkatkan invasi

regional sel ameloblastoma dengan mendegradasi barier perifer, seperti degradasi

pada kolagen tipe IV yang ditemukan pada perifer membran basalis dari

ameloblastoma (Huang, 2009). MMP -2 mempunyai aksi mendegradasi ECM

dan membran basalis, meningkatkan angiogenesis pada tumor dan berperanan

pada adhesi sel tumor yang mengakibatkan sifat invasif dan metastase (Zhong,

2004).

Ameloblastoma adalah tumor yang berlokasi di tulang, dapat

menimbulkan perforasi pada tulang dan akhirnya meluas ke jaringan lunak.

IL-1α mempunyai kemampuan osteolitik dan dapat menstimulasi pertumbuhan

sel. IL-1α bagian dari sitokin secara konsisten berperan pada pertumbuhan

ameloblastoma dan ekspansi intratraosseous (Zhong, 2011). Sitokin inflamatori

seperti interleukin 1 (IL-1), berperan penting dalam resorbsi tulang dengan

menginduksi produksi enzim degradasi seperti matriks metalloprotein,

prostaglandin serta deferensiasi dan aktivasi dari sel mirip osteoklas. IL - 1α

dikode oleh gen ditemukan pada kromosom 2q13-21 yang berkaitan dengan

kenaikan produksi sitokin. Kadar sitokin kususnya sitokin osteolitik ditemukan

di cairan kista atau terekspresi pada ameloblastoma yang berperan penting dalam

pertumbuhan (Sengguven, 2011).

Penelitian ini lebih memahami dan menganalisis sifat invasif

ameloblastoma dari tiga titik tangkap yang berbeda yaitu degradasi matriks

ekstraseluler oleh Matrik Metallopreteinase-2, adhesi sel dengan sel dan sel
 7

dengan matriks ekstraseluler oleh syndescan-1 serta remodeling tulang oleh

IL-1α. Manifestasi klinis menunjukkan sifat rekurensi , invasif, metastase,

progresitas pertumbuhan dan osteolitik tulang pada ameloblastoma (Huang,

2009 ; Lee, 2013 ). Insiden ameloblastoma multikistik tertinggi dibanding dengan

tipe lain, dengan karakteristik klinis yang menonjol mempunyai rekurensi tinggi.

Gambaran histologi yang berbeda pada tipe folikular, pleksiform, akantomatosa,

granular, memberikan gambaran perilaku molekular yang berbeda - beda terkait

kontribusinya dengan sifat invasif dan agresif pada ameloblastoma. Karakteristik

klinis dan molekular pada berbagai tipe ameloblastoma multikistik menjadi

kajian untuk diteliti lebih mendalam.

B. Rumusan Masalah Penelitian

Berdasarkan latar belakang masalah diatas maka memberikan dasar

pemikiran kepada peneliti untuk merumuskan permasalahan sebagai berikut :

1. Bagaimanakah ekspresi Syndecan-1 diantara tipe ameloblastoma

multikistik.

2. Bagaimanakah ekspresi MMP-2 diantara tipe ameloblastoma

multikistik.

3. Bagaimanakah ekspresi IL-1α diantara tipe ameloblastoma

multikistik.

4. Apakah terdapat relasi diantara ekspresi syndecan-1, MMP-2 dan

IL-1α diantara tipe ameloblastoma multikistik .

 8

E. Keaslian Penelitian

Penulusuran pustaka mengenai exspresi Syndecan-1, MMP-2 dan IL-1α terhadap

Ameloblastoma multikistik belum dijumpai di Indonesia. Beberapa penelitian

tentang exspresi Syndecan-1, MMP-2 dan IL-1α pada variasi ameloblastoma:

1. Syndecan-1 (CD 138) surface expression marks cell type and differentiation

in ameloblastoma, keratocystic odontogenic tumor, and dentigerous cyst oleh

Al-Otaibi dkk 2013

2. Suppression of local invasion of ameloblastoma by inhibiting of matrix

metalloproteinase-2 in vitro oleh Anxun dkk 2008

3. Expression of matrix metallopreoteinase in human ameloblastoma oleh Ming

dkk, 2004

4. Investigation of interleukin-1 alpha and interleukin-6 expression and

interleukin-1 alpha gene polymorphism in keratocystic odontogenic tumor

and ameloblastoma oleh Suguven dkk 2011

Sepanjang pengetahuan penulis dan berdasarkan kepustakaan di lingkungan

Universitas Gadjah Mada hingga saat ini belum pernah ada penelitian mengenai

ekspresi Syndecan-1, MMP-2 dan IL-1 α terhadap ameloblastoma multikistik

C. Tujuan Penelitian

Tujuan penelitian ini adalah untuk :

1. Menganalisis ekspresi Syndecan-1 diantara tipe ameloblastoma multikistik

2. Menganalisis ekspresi MMP-2 diantara tipe ameloblastoma multikistik

3. Menganalisis ekspresi IL-1α diantara tipe ameloblastoma multikistik

4. Menganalisis hubungan diantara ekspresi, syndecan-1, MMP-2 dan IL-1α

diantara tipe ameloblastoma multikistik.

 9

D. Manfaat Penelitian

Manfaat yang diharapkan dalam penelitian ini adalah :

1. Memberikan kontribusi dan menambah informasi penting dalam upaya

mengungkap pengaruh ekspresi Syndecan-1 ,MMP-2 dan IL- 1α secara

biomolekular perilaku ameloblastoma terhadap kemampuanya menjaga

keutuhan ikatan antar sel, menjaga integritas matrik ekstraseluler dan

peranan sitokin terhadap pertumbuhan.

2. Memberikan kontribusi dan menambah informasi penting dalam upaya

mengungkap pengaruh ekspresi Syndecan-1 , MMP-2 dan IL- 1α secara

klinis pada ameloblastoma , mempunyai kemampuan invasif , cenderung

metastase, progresitas pertumbuhan , osteolitik pada tulang dan rekurensi.

3. Memberikan kontribusi dan menambah informasi penting terhadap interaksi

dan korelasi diantara ekspresi Syndecan -1 , MMP-2, IL- 1α diatara tipe

ameloblastoma multikistik.

4. Penelitian pada aspek perilaku ameloblastoma melalui ekspresi Syndecan-1,

MMP-2 dan IL- 1α dapat menjadi dasar pertimbangan terhadap prognosis

dan penatalaksanaan tindakan ameloblastoma yang sesuai dan tepat.

5. Penelitian pada aspek perilaku ameloblastoma melalui ekspresi Syndecan-1,

MMP-2 dan IL- 1α berguna sebagai landasan ilmiah untuk pelaksanaan dan

pengembangan penelitian biomolekular selanjutnya baik dalam aspek

diagnosis maupun terapi .