ORGANOFOSFORADOS

Rodríguez Maciel J. Concepción, Ph. D

Instituto de fitosanidad, Colegio de Postgraduados
Concho@colpos.colpos.mx

 Se derivan del ácido fosfórico y del ácido fosfónico.

OH O H O
P P
OH OH OH OH
ácido fosfórico ácido fosfónico

 Características básicas:

CH3O O
P
CH3O O NO 2

 La molécula es un éster del ácido fosfórico

 Son más tóxicos para vertebrados que los insecticidas organoclorados
 El fósforo reactivo es la parte central de la molécula. El P esta unido por doble
ligadura a un S o a un O
 No son persistentes en el ambiente. Esta característica ocasionó que los OF
desplazaran a los OC en muchos usos agrícolas.
 La molécula puede ser alifática, cíclica o heterocíclica

 Los organofosforados tuvieron su origen en un artículo publicado por Willy Lange &
Gerda von Kreuger en 1932. Lange fue investigador privado de la Universidad de
Berlín. En ese artículo se describió la síntesis de algunos organofosforados.

O
CH3CH2O
P
CH3CH2O F
o, o, dietil fosforofluoridato

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 Otra reacción que Lange documentó fue la siguiente:

O CH2O O
O
CH3CH2
P
CH3
CH3
OCH2CH3 + CH2O
P
F
CH3CH2 C Cl3
Cl Cl
Posible molécula
piretroide

 Otro compuesto documentado por Lange fue:

CH3
CHO
CH3 O
P
CH3
CHO Cl
CH3

 El cloro confiere poca estabilidad a la molécula. Debido a que la hidrólisis de este

compuesto es muy rápida, no tiene una toxicidad aceptable.

 El químico G. Schrader empezó con estudios sistemáticos de los organofosforados

como insecticidas potenciales.

CH3CH2O O Produce 100% de mortalidad en pulgones a 0.0005% (24 h de

P exposición).
(CH3)2N F

Dimetox. Es un insecticida sistémico muy potente. Es muy

(CH3)2N O
peligroso trabajar con este compuesto debido a su toxicidad
P residual.
(CH3)2N F

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 CH3CH2O S
P Paratión etílico. Aceptables propiedades
CH3CH2O O NO 2 insecticidas.

CH3CH2O O O OCH CH TEPP. Muy potente pero inestable, pues se

2 3
P hidroliza en un día. Lo desarrolló el químico
P
CH3CH2O O alemán De Clermont y se documentó en la
OCH2CH3 literatura en 1854.

 Varios de los compuestos organofosforados sirvieron como gases de guerra:

Trang Bang, junio de 1972

Bañada en NAPALM por el error de un avión sudvietnamita, Phan Thi Kim Phuc huye de
la escena tras arrancarse la ropa en llamas (LIFE 1985).

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 O O
DFP. Lo desarrollaron los ingleses. Esta molécula es muy
P
difícil de destruir.
O F

CH3CH2O TABUN. Los alemanes descubrieron esta molécula. DL50

O
P = 0.01 mg/kg, equivalente a 0.75 mg/75 kg hombre.
Observe que este valor se obtuvo realizando experimentos
(CH3)2N CN directamente con humanos.

CH3 O SARIN.
P
(CH3)2CHO F

CH3 O SOMAN. Es el gas de guerra más tóxico de

CH3 P todos.
CH3 C CHO F
CH3CH3
 La acción insecticida de los OF se descubrió en Alemania durante la Segunda Guerra
Mundial cuando se buscaban sustitutos de la nicotina que estaba racionada en
Alemania. Actualmente son pocas las compañías que están desarrollando OF.

 USOS DE LOS OF

o Insecticidas de amplio espectro: paratión, fentión, diazinón

o Sistémicos en plantas: demetón, disulfotón, dimetoato
o Sistémicos en animales: triclorfón, famfur, coumafos
o Contra plagas rizófagas: difonate, forato, diazinón
o Fumigantes: diclorvos, TEPP
o Poco residuales: TEPP, mevinfós, naled
o Acción residual: azinfós
o Uso doméstico: malatión
o Protección de granos almacenados: malatión, dursban
o Salud pública: malatión, fentión
o Nematicidas: nemacur
o Medicinales: paraoxon, armine, DFP

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 NOMENCLATURA

RO O R O RO S R S
P P P P
RO OR RO OR RO OR RO OR
fosfato fosfonato fosforotioato fosfonotioato

RO O RO S RO O RS S
P P P P
RO SR RO SR RO NR RO OR
fosforotioato fosforoditioato fosforoamidato fosforoditioato

Hal O R S RC O
P P P
RO OR RS OR RC OR
halogenofosfato fosfonoditioato fosfino

 EJEMPLOS

CH3O O
P O-metil, O, O-di hidrógeno fosfato
HO OH

CH3CH2O O
P O-etil, O-metil, O-hidrógeno fosfato
CH3O OH

ESCRIBA EL NOMBRE CORRECTO DE LAS SIGUIENTES ESTRUCTURAS QUÍMICAS:

CH3CH2O O
P
HO CH2CH3

CH3CH2 O
P
CH3CH2O O NO2

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 CH3O O
P
HO SH

CH3 O NO 2
P
CH3O O

CH3O O
P
CH3O SH

OCH3

O
P
CH3CH2CH2 CH3

CH3CH2O S
P
CH3CH2O CH2CH2SCH2CH3

S Cl
P
CH3O O Br

Cl

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 MODO DE ACCIÓN DE LOS ORGANOFOSFORADOS

o Inhiben a la acetilcolinesterasa

O
AChE +
+
(CH3)3N CH2CH2O C CH3 + H2O (CH3)3N CH2CH2OH + CH3COOH
Acetilcolina Colina Ácido acético

 Hay dos tipos de colinesterasas

1. Acetilcolinesterasa

O
+
CH3 C O CH2CH2N (CH3)3

a. Específica o colinesterasa verdadera

b. Alta especificidad por la acetilcolina
c. Metaboliza a la acetilcolina más rápido que cualquier otra enzima
d. No hidroliza a la benzoilcolina
e. Existen cuatro sitios activos por molécula
f. Un gramo de acetilcolinesterasa hidroliza 184 kg de acetilcolina en una
hora

2. Colinesterasa

O
+
C O CH2CH2N (CH3)3

a. No es específica
b. Pseudolinesterasa
c. Alta especificidad por la butiril colina
d. Hidroliza a la benzoilcolina
e. Se encuentra en el plasma de la membrana
f. No se sabe cual sea su función en el ser humano

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 Acetilcolinesterasa

o Cada sitio activo tiene dos componentes mayores

 Sitio aniónico
 Sitio esterático

B = grupo imidazol de la histidina

O (grupo básico)
+ HO = grupo hidroxil serina
CH3 C O CH2 CH2 N (CH3)3
+
B H = grupo básico de la hidroxiltirosina
- -
OH H+ S S = grupo carboxilato del ácido aspártico
o glutámico
Sitio esterático Sitio aniónico

HIDRÓLISIS DE LA ACETILCOLINA MEDIANTE LA ACCIÓN DE LA

ACETILCOLINESTERASA

O
+
CH3 C O CH2 CH2 N (CH3)3

B
+ -
HO H S

1. Atracción inicial entre la acetilcolina y la acetilcolinesterasa

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 O
+
CH3 C O CH2 CH2 N (CH3)3

B
+ -
HO H S

2. Formación de un complejo

+
HOCH2CH2N (CH3)3

CH3
B
C O
- -
O A S

3. Acetilación de la enzima con liberación de colina

CH3
C O
B
+ -
O H S

4. Rearreglo de la acetilcolinesterasa

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 CH3
C O
B
H
O + -
H O H S

5. La enzima acetilada es hidrolizada

B
+ -
OH H S

6. La acetilcolinesterasa esta libre y lista para reaccionar otra vez con la acetilcolina

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 INHIBICIÓN DE LA ACETILCOLINESTERASA POR UN
INSECTICIDA ORGANOFOSFORADO

(RO)2
O
P O NO2

X
B

HO H
+
S
-

1. Atracción inicial y formación de un complejo AChE - Organofosforado

(RO)2
O
P HO NO2
+
BH X
O A
-
S
-

2. El grupo hidroxil serina es forforilado y se presenta la liberación de una parte de la

molécula original del insecticida organofosforado.

(RO)2
H O
P HO NO2
O
B H X
O H
+
S
-

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3. La AChE fosforilada es hidrolizada lentamente y eventualmente pierde el grupo
fosforado. Durante este periodo la enzima no puede reaccionar con la acetilcolina.

 Los grupos que se encuentran unidos al fósforo, definen el tiempo de inhibición de la

AChE:

o CH3 inhibe a la AChE por horas

o CH3CH2 Inhibe por días

o Irreversible

 LA REACTIVIDAD DEL FÓSFORO ES LA PROPIEDAD MÁS IMPORTANTE QUE

DETERMINA LA ACTIVIDAD ANTICOLINESTERÁTICA DE UN
ORGANOFOSFORADO.

CH3CH2O O
CH3CH2O O
P O P O
-
CH3CH2O O N
CH3CH2O O N
O -
O
Inhibidor potente

CH3CH2O O
P H CH3CH2O O
CH3CH2O O O C H P
+
CH3CH2O O O CH3
H

Inhibidor pobre

 La reactividad del fósforo depende de la electrofilicidad del sustituyente. Entre más

positivo sea el P, más tóxico es el insecticida. Si el sustituyente es demasiado
electrofílico, el OF, será excesivamente sensitivo a la hidrólisis y su vida media se
reduce

(CH3)2N O CH3(ClCH2)N O
P O O
N(CH3)2 P N(CH3)2
(CH3)2N O P (CH3)2N O P
N(CH3)2 N(CH3)2
Schradan Schradan monocloro
Vida media: 10 años a pH neutro Incrementa actividad AChE 100,000x
Vida media: 2 horas

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El Schradan tricloro tiene una vida media de tres minutos

 Este compuesto debiera ser un buen insecticida, pero las cargas positivas impiden la
penetración del tóxico en las membranas. In vitro es un buen inhibidor.

CH3CH2O O
P
CH3CH2O O

+
N (CH3)3

Lingling. Abril de 1946

Una imagen irónica del hambre en China es la de este chiquillo hambriento que mendiga
comida junto a un niño rico.

 La reactividad del fósforo es el factor más importante que determina la toxicidad del
insecticida organofosforado.

CH3CH2O O CH3CH2O O
P P
CH3CH2O O OCH3 CH3CH2O O OCH3

Muy reactivo Poco reactivo

prácticamente no inhibe a la AChE

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 Entra más positivo sea el P, mayor será la toxicidad del OP.

+0.203 +0.230
CH3CH2O S CH3CH2O O
P P
CH3CH2O O NO2 CH3CH2O O NO2

+0.204 +0.425
Paratión etílico Paraoxon etílico

 El TEPP es más tóxico que el paraoxón etílico.

CH3CH2O O
P O OCH CH
2 3
CH3CH2O O P
OCH2CH3
0.216
0.434

 El cambio de sulfóxido a sulfona incrementa la reactividad del átomo de fósforo. El

compuesto parental que a continuación se indica debiera ser un mal insecticida, pero
su transformación a sulfóxido y luego a sulfona incrementa su toxicidad.

CH3CH2O O
P
CH3CH2O O SCH3

o o
R S CH3 R S CH3 R S CH3
o
Tiometil Sulfóxido Sulfona

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 La influencia de otras partes de la molécula del insecticida OF sobre la toxicidad.

Estructura molecular DL50 Musca domestica (g/g)

CH3O O
P
CH3O O NO2 1.5

CH3CH2O O
P
CH3CH2O O NO2 1.2

ISOPROPIL O
P
ISOPROPIL O NO 2 9.0

O O
P
O O NO 2 9.4

C4H9O O
P
75.0
C4H9O O NO2

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 El isomerismo también afecta a la toxicidad.

DL50 Musca domestica (g/g)

Isómero

CH3CH2O O
P
CH3CH2O S CH2CH2S CH2CH3 30.0
d - isómero

CH3CH2 SCH2CH2S O
P
CH3CH2O 5.0
OCH2CH3
l - isómero

Isómero

CH3O O
P
CH3O O H
C C
CH3 COO CH2CH3 Muy tóxico
forma TRANS

CH3O O
P
CH3O O COO CH2CH3 Menos tóxico
C C
CH3 H
forma CIS

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 La posición del átomo de azufre (S) también influye en la toxicidad de la molécula.

DL50 Musca domestica (g/g)

Estructura molecular

CH3CH2 S
P
CH3CH2O O NO2 0.93

CH3CH2 O
P
CH3CH2S O NO2 8.50

CH3CH2 O
P
CH3CH2O S NO2 24.0

 REACCIONES METABÓLICAS
o ACTIVACIÓN

CH3CH2O S CH3CH2O O
P MFO
P
CH3CH2O O NO2 CH3CH2O O NO2

S Electronegatividad del S = 2.5 O Electronegatividad del O = 3.5 3.5

2.5
P Electronegatividad del P = 2.1 -2.1 P Electronegatividad del P = 2.1 -2.1
0.4 1.4

CH3CH2O O O O
P MFO MFO
CH3CH2O SCH2CH2 S CH2CH3 R S CH2CH3 R S CH2CH3

O
Sulfóxido Sulfona

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 CH3O O
P O CH3 CH3
MFO MFO
CH3O O C CHC CH3 R N R N
CH3 N CH2 OH H
CH3 Azodrín

o INACTIVACIÓN

CH3CH2O S(O)
P Fosfotriesterasa CH3CH2O S(O)
CH3CH2O O NO2
[ H2O]
P + HO NO2
CH3CH2O OH

CH3CH2O S(O) CH3CH2O S(O)

P MFO
P + HO NO2
CH3CH2O O NO 2 CH3CH2O OH

CH3O S(O) Glutatión alquil

P transferasa HO S(O)
CH3O O NO2 P
CH3O O NO 2

 El diazinón es afectado por una cantidad importante de enzimas, confiriéndole alta

toxicidad en poblaciones susceptibles. Sin embargo, su uso irracional puede
conllevar al desarrollo de resistencia múltiple.

demetilación
desulfuración
CH3O S
P O
CH3O S CH2 CNHCN3

deaminación
hidrólisis

Diazinón

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 DIFERENCIAS EN ACTIVIDAD DE OF ENTRE INSECTOS Y MAMÍFEROS

CH3O S
P
CH3O O NO 2

CH3

o La distancia entre el sitio esterático y el sitio aniónico en mamíferos es de

4Å, mientras que en insectos es de 5Å.

o Además, el grupo metil del anillo dificulta que el tóxico pase a través de la
barrera sanguínea de los mamíferos.

 En mamíferos, la elevada actividad de las carboxilesterasas metabolizan

relativamente rápido al malatión. Sin embargo, las impurezas del malatión inhiben a
las carboxilesterasas. Las impurezas del malatión no deben exceder del 0.05%.

carboxilesterasas
CH3O S
P
CH3O S CH COOCH2CH3
CH2 COOCH2CH3
Malatión

 El fentión también es afectado por las carboxilesterasas, pero se supone que son
diferentes de las que afectan al malatión.

CH3O S
Carboxilesterasas CH3O S
P P + HO CH2CH3
CH3O S CHCOOCH2CH3 CH3O S CHCOOH

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