NIH Acceso Público

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J Neurosci. Autor manuscrito; disponible en PMC 2009 8 de abril.

Publicado en forma editada final como:

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J Neurosci. 2007 31 de octubre; 27 (44): 11803-11806. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3500-07.2007.

Neurobiología de la agresión y la violencia Escalated

Klaus A. Miczek 1,2, Rosa MM de Almeida 3, Edward A. Kravitz 4, Emilie F. Rissman 5, Sietse
F. de Boer 6, y Adrian Raine 7

1 Departamento de Psicología, Universidad de Tufts, en Medford, Massachusetts 02155 2 Departamentos de Psiquiatría, Farmacología y
Terapéutica Experimental y Neurociencias de la Facultad de Medicina de la Universidad de Tufts, Boston, Massachusetts 02110 3 Laboratorio de
Neurociencia, Universidade do Vale do Rio dos Sinos, Sao Leopoldo, Rio Grande do Sul, Brasil 4 Departamento de Neurobiología, Escuela de
Medicina de la Universidad de Harvard, Boston, Massachusetts 02115 5 Departamento de Bioquímica y Genética Molecular, Universidad de la
Escuela de Medicina de Virginia, Charlottesville, Virginia 22908 6 Departamento de Fisiología del Comportamiento de la Universidad de
Groningen, 9700 AB Groningen, Países Bajos 7 Departamento de Criminología, Psiquiatría y Psicología, Universidad de Pennsylvania,
Philadelphia, Pennsylvania 19104
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Abstracto
la violencia psicopatológica en los criminales y la intensa agresión en moscas de la fruta y los roedores se estudió con los enfoques conductuales,
neurobiológicas y genéticas novedosas que caracterizan a la escalada de la agresión de adaptación a la violencia. Uno de los objetivos es
delinear el tipo de comportamiento agresivo y su escalada con mayor precisión; segundo, la corteza prefrontal (PFC) y las estructuras del tallo
cerebral emergen nodos como clave en la mediación de circuitos límbico intensificaron comportamiento agresivo. El trabajo neuroquímicos y
moleculares se centra en los genes que permiten la agresión de invertebrados en hombres y mujeres y los genes que se expresan o se suprime
como resultado de experiencias agresivas en los mamíferos. los infructuoso gen, genes tempranos inmediatos en las neuronas de serotonina
discretos, o genes de los cromosomas sexuales identificar mecanismos sexualmente diferenciados para la agresión escalado. Hombre, pero no
femenino, moscas de la fruta establecen relaciones jerárquicas en peleas y aprender de las experiencias de lucha anteriores. Ya sea mediante la
manipulación de la infructuoso o transformador genes en el cerebro de las moscas macho o hembra, los patrones de agresión pueden conmutarse
con machos utilizando patrones femeninos y viceversa. Trabajar con pts o Sry genes sugiere hasta ahora que otros genes en los cromosomas X
pueden tener un papel más importante en la agresión ratón hembra. Los nuevos datos de ratas salvajes apuntan a las influencias reguladoras en
los circuitos de serotonina mesocorticales en animales muy agresivos a través de la retroalimentación a través de los autorreceptores y
GABAérgicas y entradas glutamatérgicas. datos de imágenes conducen a la hipótesis de que el comportamiento antisocial, violento y psicópata
puede ser en parte atribuible a deficiencias en algunas de las estructuras del cerebro (corteza prefrontal ventral y dorsal, la amígdala y el giro
angular) inervan la cognición y la emoción moral.
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Palabras clave

agresión; alcohol; genética; aprendizaje; corteza prefrontal; serotoninérgica receptor 1A; serotonina; diferencia de sexo

La investigación sobre la agresión y la violencia es perseguido por los científicos sociales y biológicos con enfoques
profundamente divergentes. En la actualidad, el cisma entre estos enfoques promete ser superada por el avance de nuestro
conocimiento de los eventos moleculares a través del cual las experiencias sociales esculpen agresiones futuras. Insights en las
interacciones gen-ambiente son

La correspondencia debe dirigirse a Klaus A. Miczek, la Universidad de Tufts, Boston Avenue 530 (Bacon Hall), Medford, MA 02155. E-mail: klaus.miczek@tufts.edu.
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fundamental para la forma en que la justicia criminal y los sistemas de salud pública se ocupan de la agresión y la violencia.
La investigación neurobiológica de la conducta agresiva está saliendo de varios episodios vergonzosos durante el siglo
pasado, que van desde el movimiento eugenésico a lobotomías a estigmatizar a las personas con biomarcadores
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phrenologically definidos (Valenstein

1987). Como cuestión de hecho, el Informe mundial sobre la violencia y la salud ( 2002) de la Organización Mundial de la Salud ignora el
enfoque de la neurociencia para estos comportamientos por completo (Krug et al., 2002). Aquí señalamos varios éxitos emergentes de la
biología del comportamiento y molecular de la investigación agresión que puede tener importantes implicaciones no sólo para el
diagnóstico, prevención y tratamiento, sino también para la orientación de las políticas públicas y judiciales.

La agresión como conducta adaptativa en hombres y mujeres: análisis cuantitativo

etológico
estudios etológicos clásicos se han centrado en la agresión porque este comportamiento es típico para las dos especies de
invertebrados y vertebrados durante las situaciones particulares de conflicto. El estudio de la filogenia, la ontogenia y la importancia
funcional de estas adaptaciones de comportamiento complejos en diferentes tipos de confrontaciones agresivas proporciona la base
para los análisis neurobiológicos. Los actos más destacados, posturas y señales comunicativas de comportamiento agresivo siguen
una organización temporal y secuencial intrincada, algunos son comunes a hombres y mujeres, y otros presentan dimorfismo sexual
(Nilsen et al, 2004;.. Miczek et al, 2007). En un modelo de invertebrados recién estudiado, fruta moscas macho ( Drosophila
melanogaster) establecer relaciones jerárquicas en las peleas, mientras que las moscas hembras no lo hacen. Al igual que los
mamíferos, las moscas de aprender de las experiencias de lucha anteriores y utilizan esta información para establecer y mantener
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relaciones jerárquicas (Yurkovic et al., 2006). En ratones machos y hembras adultos, la exposición a los esteroides androgénicos
durante los períodos prenatales y postnatales críticos están entre los determinantes distales de comportamiento agresivo posterior, y
estas influencias durante el desarrollo temprano se ve fácilmente en adulto de sexo masculino y la agresión femenina en ratones
(Vom Saal y Bronson, 1978; Mann y Svare, 1983). Una tarea importante es ampliar los puntos de vista de la agresión
especies-normativa a las preocupaciones clínicas con agresión patológica.

La necesidad de modelos experimentales válidos de agresión escalado

Ejemplos de investigación clínica sobre el comportamiento agresivo ilustran el enfoque en los fenotipos de comportamiento que exceden los

patrones de especies-normativa y representan patologías conductuales (Raine y Yang, 2006). Los nuevos modelos experimentales de

comportamiento agresivo aumentado en ratones, hámsters y ratas intentan traducir de forma más adecuada a arrebatos violentos

clínicamente problemáticas (Miczek et al, 2004, 2007;. Haller y Kruk, 2006; Nelson y Trainor, 2007). Muchos modelos experimentales se

basan en estímulos nocivos en el entorno, las lesiones neuronales, o las manipulaciones farmacológicas o genéticas para generar un

comportamiento agresivo en animales de laboratorio (de otra manera apacible de Boer y Koolhaas, 2005). Por ejemplo, el uso preferente de

los ratones de la cepa 129 Sv para las manipulaciones de genes dirigidos desencadena el comportamiento agresivo en una cepa que,
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característico de esta especie pugnacious, por lo general no lucha (Miczek et al., 2001). En la extensión de la cuenta original en ratones

(Ginsburg y Allee, 1942), un nuevo modelo usa ratas residentes derivados feral- que intensificar su comportamiento agresivo como

resultado de repetidas victorias en enfrentamientos agresivos con intrusos (es decir, latencia corta, de alta frecuencia y intensidad, ataques

persistentes que son indiscriminado de la oponente, impermeable a las señales de presentación, y potencialmente perjudicial) (de Boer y

Koolhaas, 2005). Este enfoque metodológico destaca el carácter de recompensa de la conducta agresiva que ha comenzado a ser

caracterizado en términos de su neurobiología en ratones (Fish et al., 2002, 2005, 2007). un nuevo modelo usa ratas residentes derivados

feral- que intensificar su comportamiento agresivo como resultado de repetidas victorias en enfrentamientos agresivos con intrusos (es

decir, la latencia corto, de alta frecuencia y la intensidad, ataques persistentes que son indiscriminado de oponente, impermeables a las

señales de presentación, y potencialmente perjudicial) (de Boer y Koolhaas, 2005). Este enfoque metodológico destaca el carácter de

recompensa de la conducta agresiva que ha comenzado a ser caracterizado en términos de su neurobiología en ratones (Fish et al., 2002, 2005, 2007). un nuevo modelo usa

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dilema ético de la investigación agresión

Para ser clínicamente relevante, sistemas de modelos experimentales para el comportamiento agresivo tienen que ser válido, y este
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desarrollo se cristaliza un dilema ético central de la investigación agresión, a saber daño y lesiones. Dos principios gobiernan
compensatorias esta investigación: validez aparente se logra cuando el comportamiento es potencialmente dañino y perjudicial, sin
embargo, al mismo tiempo, todas las pautas investigación ética hace hincapié en la reducción y prevención del riesgo de ser dañado o
lesionado. Cada pregunta de la investigación y el protocolo tiene que investigar la cantidad de daños y lesiones es necesario o
aceptable para generar información científicamente válida que puede traducirse en problemas del sistema de salud pública. Aunque
esta discusión se centra principalmente en los mamíferos, es pertinente a todas las especies.

La genética de aprender a ser agresivo

Nuevos estudios muestran cómo el infructuoso gen en D. melanogaster, que ha sido previamente demostrado ser necesaria y suficiente para

determinar si un tenis de moscas machos o hembras, también es un determinante crítico de cómo luchar contra las moscas. Ya sea

mediante la manipulación de la infructuoso o transformador

genes en el cerebro de las moscas macho o hembra, los patrones de agresión pueden conmutarse con machos utilizando patrones
femeninos de agresión o mujeres que usan patrones masculinos (Vrontou et al., 2006). productos de proteína de macho de infructuosa
( Fru METRO) se encuentran normalmente en 20 grupos de neuronas en masculino CNS. Mecánicamente, la expresión de Fru METRO debe
ocurrir en una particular de estos 20 grupos de neuronas en las moscas hembra para que las hembras luchan como varones (YB
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Chan y EA Kravitz, observaciones no publicadas) (Kimura et al., 2005). Además, Certel, Kravitz, y colaboradores han demostrado
que la octopamina amina, el homólogo de invertebrados a la norepinefrina, está implicado en la elección de comportamiento entre el
cortejo y la agresión en moscas macho (Certel et al.,

2007) (Certel SJ, observaciones no publicadas). De los 80 ~ neuronas octopamina que normalmente se encuentran en la mosca del SNC,

tres en el ganglio subesophageal espectáculo colocalización de la amina con Fru METRO. La eliminación de Fru METRO expresión en estos tres

neuronas por cualquiera de feminizar las neuronas en los cerebros de otro modo masculinos o eliminar Fru METRO por interferencia de ARN

produce el mismo fenotipo de comportamiento como la eliminación de octopamina; las moscas macho tienen dificultades para determinar si

la corte o luchar contra otros machos.

los genes del cromosoma del sexo y la agresión femenina

En complemento a la hipótesis de que la temprana Sry ( Y gen región determinante del sexo), ubicado en el cromosoma Y, actuó
como un gen candidato para la diferenciación de la agresión entre sexos y entre las cepas de ratones (Maxson, 1996), Rissman y
colegas investigan Sry y otro gen candidato cromosoma sexual, (pts sulfatasa esteroide) (EF Rissman, datos no publicados). Este
último gen codifica la enzima esteroide sulfatasa; que está situado en la región pseudoautosómica del cromosoma Y, y se expresa
en ambos sexos. Es fundamental en la regulación de la biosíntesis de neuroesteroides y la actividad cerebral alterada de pts, atribuible
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a ya sea genética (Le Roy et al., 1999) o farmacológica (Nicolas et al., 2001) manipulaciones, y se correlaciona con los niveles de
agresión entre ratones machos. Aunque los niveles cerebrales de descanso de pts son similares en ambos sexos, aumenta
dramáticamente en las mujeres después del parto y durante la lactancia, correspondiente al inicio de la agresión materna en
muchas especies. Rissman y compañeros de trabajo la hipótesis de que pts pueden ejercer un papel crítico en la agresión
expresada por las mujeres, pero los datos de las mujeres con la aneuploidía de los cromosomas sexuales aparecen negativo hasta
el momento. El trabajo en curso usando las hembras que tienen un cromosoma Y con deleción espontánea de la Sry testículos
determinantes gen (se hace referencia como Y -) muestra que la

Sry gen no es necesario para una mayor agresividad cuando una mujer se enfrenta a una mujer residente intruso. Por otra parte, las
mujeres con XY - complementos cromosómicos inician ataques ofensivos en intrusos más rápido que las hembras (XX Gatewood et al.,
2006). Hasta ahora, este trabajo demuestra que, aunque

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complemento cromosoma sexual está implicado en la agresión, una X o Y gen distinto pts o Sry
puede tener un papel más críticos en la agresión femenina.
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La serotonina-revisited

serotonina cerebral (5-HT) se ha implicado en los mecanismos neurobiológicos de la agresión y la violencia más que cualquier otra
molécula en el cerebro (Miczek et al, 2002, 2007;. Kravitz y Huber, 2003). La propuesta inicial de una acción tropotrophic de esta
indolamina antigua evolutiva se extendió a un efecto calmante sobre la conducta impulsiva agresiva, y esta caracterización fue
apoyada por datos de correlaciones de los niveles de CSF metabolitos bajos y respuestas embotadas para los desafíos de drogas
serotoninérgicas en individuos violentos (Linnoila et al ., 1983; Coccaro, 1989). Los datos recientes confirman niveles más bajos de
liberación de 5-HT en el núcleo accumbens y en la corteza prefrontal (PFC) en ratas con extensas experiencias de comportamiento
agresivo (Van Erp y Miczek, 2000; de Boer et al., 2003; Ferrari et al. , 2003). los niveles cerebrales tónicas de disminución del 5-HT
como consecuencia de la adquisición de experiencias vencedoras repetidas. En contraste, el nivel de comportamiento agresivo
adaptativo está positivamente relacionada con concentraciones en el LCR basales de 5-HT en ratas de tipo salvaje (Van der Vegt et
al., 2003a, b). Estos datos apuntan a los roles opuestos de actividad de la serotonina mesocortical en formas de adaptación y una
escalada de la conducta agresiva.

La regulación de la liberación de 5-HT de las neuronas serotoninérgicas a través de 5-HT 1A y 5-HT 1B

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autorreceptores y a través GABAérgicas y entrada glutamatérgica a estas neuronas han surgido como mecanismos
candidatos para la transición entre los tipos de adaptación y una escalada de la conducta agresiva. La evidencia apunta a los
efectos anti-agresivos potentes y selectivos de 5-HT 1A y 5- HT 1B agonistas de los receptores en ambos autorreceptores
somatodendríticos y sobre los receptores postsinápticos en roedores machos y hembras (de Almeida y Lucion, 1997; de Boer
y Koolhaas, 2005; Olivier y Van Oorschot, 2005;. Bannai et al, 2007). ratas altamente agresivos se caracterizan por
upregulated somatodendrítica 5-HT 1A y el terminal 5-HT 1B autorreceptor (Caramaschi et al.,

2007), y esta actividad se puede mejorar aún más por las experiencias agresivas victoriosos. Basándose en sus hallazgos recientes,
de Boer y sus colegas plantean la hipótesis de que la función inhibidora de autoreceptor mejorada es una adaptación compensatorio
normal al estado más reactivo del sistema de 5-HT del cerebro en animales altamente agresivos. Ellos especulan además que una
activación excesiva (es decir, exceso) de un freno de autorreceptores puede ser un enlace causal en la cascada de eventos que
conducen a la hipofunción de las neuronas 5-HT que caracteriza a las formas violentas y patológicas de comportamiento agresivo.

la expresión del gen del receptor de 5-HT en PFC

En roedores, 5-HT 1 y 5-HT 2 genes de receptores se expresan en niveles más bajos en el PFC de personas que participan en la
agresión Escalated después del consumo de alcohol con respecto a los que luchan a nivel de especie-típico (Chiavegatto et al.,
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2007). Intact alcohol-aumentada y otras formas escalada de agresión están potentemente inhibida por la activación de 5-HT 1B receptores
en subregiones de la corteza prefrontal, posiblemente implican auto-receptores terminales o heterorreceptores postsinápticos
(Faccidomo et al, 2005;.. de Almeida et al, 2006). Si esto es atribuible a las acciones sobre los receptores postsinápticos,
comprometida retroalimentación glutamatérgica de la corteza prefrontal de los núcleos del rafe puede servir como un vínculo
necesario para la expresión de la agresión escalado a ser expresado. Un enfoque en piscinas de receptores en la corteza
prefrontal es consistente con los datos de imagen obtenidos a partir de los psicópatas violentos, aunque en el último caso, la
resolución anatómica es más limitada.

sistemas cerebrales comunes a la violencia y la toma de decisiones morales

Un creciente cuerpo de investigación de imágenes del cerebro está documentando deterioros cerebrales funcionales y estructurales en
las poblaciones antisociales y violentas (Raine y Yang, 2006). imagen reciente

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la investigación también está empezando a dilucidar los correlatos neuronales de la toma de decisiones morales en los individuos
normales (Greene et al, 2001;.. Moll et al, 2005). Las áreas clave encontrado para ser funcional o estructuralmente alterada en
poblaciones antisociales incluyen regiones dorsal y ventral de la PFC, la amígdala, el hipocampo, gyrus angular, cingulada
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anterior, y la corteza temporal (Raine y Yang, 2006). Regiones más comúnmente activados en las tareas de juicio morales
consisten en la polar / medial y ventral PFC, la amígdala, el giro angular, y cingulada posterior (Raine y Yang,

2006). A pesar de la coincidencia es de ninguna manera completa, existe un punto en común entre la circuitería neuronal que
subyace antisocial, comportamiento violento y toma de decisiones morales. Raine plantea la hipótesis de que el comportamiento
que rompe las reglas comunes a los individuos antisociales, violentas y psicópatas puede ser en parte atribuible a deficiencias en
algunas de las estructuras (dorsal y ventral PFC, la amígdala y el giro angular) inervan la cognición y la emoción moral. Si los
infractores no son totalmente responsables por el origen de la disfunción cerebral que deteriora su toma de decisiones morales,
esto plantea cuestiones neuroéticas significativas en cuanto al nivel apropiado de castigo para aquellos que muestran moralmente
actos inapropiados.

Discusión
Una agenda de investigación debe considerar los siguientes puntos que emanan de los recientes hallazgos en diversos sistemas modelo.

1. Los avances en la comprensión de la experiencia-dependiente y gen dimorfismo sexual

expresión tiene por qué traducirse en la práctica clínica de diagnóstico y tratamiento de individuos violentos
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patológicamente. Los sistemas invertebrados y modelo de roedor más accesibles que demuestran las
interacciones gen-ambiente deben iluminar la búsqueda de los homólogos de primates de estos mecanismos.

2. rivalidades interdisciplinarios se vuelven irrelevantes como se descifran los mecanismos moleculares de las experiencias
sociales más destacados y el aprendizaje durante enfrentamientos agresivos. El siguiente paso para el estudio de la
conducta agresiva debe ser para dilucidar cómo los mecanismos moleculares que subyacen a estas experiencias
sobresalientes interactúan con factores genéticos y ambientales que predisponen a algunas personas a adoptar un
comportamiento agresivo aumentado.

3. circuitos de serotonina mesocorticales se regulan a través de la retroalimentación de intrincadamente

autorreceptores y a través GABAérgicas y entradas glutamatérgicas. El trabajo futuro debe tener en cuenta la
especificidad regional y temporal de los cambios moleculares que tienen lugar durante la transición de adaptación a
una escalada comportamiento agresivo.

4. preocupaciones neuroéticas requieren discusión en el discurso abierto entre los representantes de

el sistema de justicia criminal, la psiquiatría, la neurología y las ciencias sociales.
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Expresiones de gratitud

Este trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud Subvenciones AA013983 y DA02632 (KAM), NS055218 (E.
FR), y HD42259 (AR), Instituto Nacional de General Medical Sciences Subvenciones 067.645 y 072.411 (EAK), la Fundación Nacional de
Ciencia de Grant IBN 0.090.730 (EAK), Universidade do Vale do Rio dos Sinos, y Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico
y Coordinación de Perfeccionamiento de Personal de Nivel Superior (RMMA).

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