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LOS PRIMEROS 25 AÑOS DEL SISTEMA ESPAÑOL
DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS
DE USO HUMANO
LOS PRIMEROS 25 AÑOS DEL SISTEMA ESPAÑOL
DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS
DE USO HUMANO
Coordinadores:
GLORIA MANSO
AGUSTÍN HIDALGO
ALFONSO CARVAJAL
FRANCISCO JOSÉ DE ABAJO
2010
© 2010 Ediciones de la Universidad de Oviedo
© Los autores
Ediciones de la Universidad de Oviedo

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autorización.
Índice
Sección I.
EL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA
DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO:
ORÍGENES Y DESARROLLO
Capítulo 1
La situación actual del Sistema Español de Farmacovigilancia de
Medicamentos de Uso Humano
Manso G...................................................................................... 19
Capítulo 2
El programa de la Tarjeta Amarilla en España: sus orígenes
Capellà D .................................................................................... 25
Capítulo 3
El Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso
Humano: su historia en cifras
Madurga M, Lázaro E, Martín-Serrano G, Quiroga MC ........... 31
8 ÍNDICE
Capítulo 4
Bases epidemiológicas de la farmacovigilancia
de Abajo FJ ................................................................................. 47
Capítulo 5
Farmacovigilancia orientada a los pacientes: reflexiones de treinta
años de experiencia
Laporte JR................................................................................... 67
Capítulo 6
Los nuevos desafíos de la farmacovigilancia en España
Carvajal A ................................................................................... 81
Capítulo 7
La farmacovigilancia y los profesionales sanitarios
Salgueiro ME, Gil MA, Jimeno FJ,
Perez B, Sainz M, Esteban C....................................................... 93
Capítulo 8
Los Centros Autonómicos de Farmacovigilancia y el Comité Técni-
co del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de
Uso Humano
Aguirre C, Tres JC, García M, Navarro C, Gomar MJ .............. 121
Capítulo 9
FEDRA. La base de datos del Sistema Español de Farmacovigilan-
cia de Medicamentos de Uso Humano
Madurga M, Lázaro E, Granados R, Martín-Serrano G ............ 131
Capítulo 10
Procedimientos de trabajo para la generación de señales en el Sis-
tema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso
Humano
Ibáñez C, Pedrós C, Maciá MA, Torelló J, Madurga M ............. 145
ÍNDICE 9
Capítulo 11
El Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano y su
contribución a la salud pública
Fuente C, Rodríguez A, de Abajo FJ, Vargas E, Moreno A ........ 157
Capítulo 12
La dimensión europea de la farmacovigilancia
Maciá MA.................................................................................... 171
Capítulo 13
La actividad científica del Sistema Español de Farmacovigilancia
de Medicamentos de Uso Humano
Hidalgo A .................................................................................... 181
Sección II.
CONTRIBUCIONES CIENTÍFICAS Y ESTRUCTURALES DEL
SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE
MEDICAMENTOS DE USO HUMANO
Capítulo 14
La farmacovigilancia en España:
organización, metodología y generación de señales .......................... 193
Capítulo 15
Documentos fundacionales y legislación ........................................... 215
ANEXOS............................................................................................ 221
Coordinadores
MANSO RODRÍGUEZ, GLORIA

Centro de Farmacovigilancia del Principado de Asturias
Facultad de Medicina
Universidad de Oviedo
HIDALGO BALSERA, AGUSTÍN

CARVAJAL GARCÍA-PANDO, ALFONSO

Centro de Farmacovigilancia de Castilla y León
Instituto de Farmacoepidemiología
Universidad de Valladolid
DE ABAJO IGLESIAS, FRANCISCO JOSÉ*

División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia
Subdirección General de Medicamentos de Uso Humano
Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios
(*) Actualmente en:

Unidad de Farmacología Clínica
Hospital Universitario Príncipe de Asturias
Universidad de Alcalá de Henares
Autores
(por orden de los capítulos)
MANSO RODRÍGUEZ, GLORIA

CAPELLÁ HEREU, DOLORS

Department de Farmacología, de Terapèutica i de Toxicología
Facultat de Medicina
Universitat Autónoma de Barcelona
MADURGA SANZ, MARIANO

LÁZARO BENGOA, EDURNE

MARTÍN-SERRANO GARCÍA, GLORIA

QUIROGA ARRANZ, CARMEN

14 AUTORES
DE ABAJO IGLESIAS, FRANCISCO JOSÉ

LAPORTE ROSELLÓ, JOAN-RAMON

Fundació Institut Català de Farmacologia
Servei de Farmacología Clínica
Hospital Universitari Vall d’Hebron
Universitat Autónoma de Barcelona
CARVAJAL GARCÍA-PANDO, ALFONSO

SALGUEIRO VÁZQUEZ, ESTHER

GIL LÓPEZ-OLIVA, AMPARO

Centro de Farmacovigilancia de la Comunidad de Madrid
Servicio de Control Farmacéutico y Prod Sanitarios
Subdirección General de Evaluación y Control
Dirección General de Ordenación e Inspección
Consejería de Sanidad de la Comunidad de Madrid
JIMENO DEMUTH, FRANCISCO JOSÉ

PÉREZ MARCOS, BELÉN

Centro de Farmacovixilancia de Galicia
Subdirección Xeral de Farmacia e Productos Sanitarios
Servizo Galego de Saúde
SAINZ GIL, MARÍA

AUTORES 15
ESTEBAN CALVO, CARMEN

AGUIRRE GÓMEZ, CARMELO

Unidad de Farmacovigilancia del País Vasco
Dirección de Farmacia
Hospital de Galdakao-Usansolo
Osakidetza (Servicio Vasco de Salud)
TRES BELZUNEGUI, JUAN CARLOS

Centro de Farmacovigilancia de Navarra
Servicio de Ordenación e Inspección Farmacéutica
Dirección General de Salud
GARCÍA GARCÍA, MONTSERRAT

Unidad de Farmacovigilancia del País Vasco
Dirección de Farmacia
Hospital de Galdakao-Usansolo
Osakidetza (Servicio Vasco de Salud)
NAVARRO PEMÁN, CRISTINA

Centro de Farmacovigilancia de Aragón
Dirección General de Salud Pública
GOMAR FAYOS, MARÍA JOSÉ

Centro de Farmacovigilancia de la Comunidad Valenciana
Servicio de Ordenación y Control del Medicamento
Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios
Consellería de Sanitat de la Comunidad Valenciana
GRANADOS MARTÍN, RAQUEL

IBÁÑEZ RUIZ, CARMEN

16 AUTORES
PEDRÓS CHOLVI, CONSUELO

Servei de Farmacología Clínica
Hospital Universitari de Bellvitge
MACIÁ MARTÍNEZ, MIGUEL ÁNGEL

TORELLÓ ISERTE, JAUME

Centro Andaluz de Farmacovigilancia
Hospitales Universitario “Virgen del Rocío”
Secretaría General de Salud Pública y Participación
Consejería de Salud de la Junta de Andalucía
DE LA FUENTE HONRRUBIA, CÉSAR

RODRÍGUEZ PASCUAL, ALFONSO

VARGAS CASTRILLÓN, EMILIO

MORENO GONZÁLEZ, ALFONSO

Servicio de Farmacología Clínica
Hospital Clínico San Carlos
Universidad Complutense
HIDALGO BALSERA, AGUSTÍN

SECCIÓN I.
EL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA
DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO:
ORÍGENES Y DESARROLLO
1
La situación actual del Sistema Español

de Farmacovigilancia de Medicamentos
de Uso Humano
Manso G
El día 4 de junio de 2009 se celebró en Oviedo el 25 Aniversario de la

creación del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso
Humano (SEFV-H) organizado por el Centro de Farmacovigilancia de Astu-
rias, en colaboración con la Agencia Española de Medicamentos y Productos
Sanitarios (AEMPS). Con este motivo, y a iniciativa del Centro de Farmaco-
vigilancia de Asturias, se planteó la edición de un libro conmemorativo, ini-
cialmente ideado como la reimpresión de los principales artículos publicados
sobre farmacovigilancia en los últimos 25 años, por autores españoles. Poste-
riormente se consideró la conveniencia de añadir algunos artículos originales
firmados por personas relevantes en la farmacovigilancia española.
Los artículos reimpresos y los originales que se incluyen en este libro
demuestran el nivel alcanzado por la farmacovigilancia en España. Partiendo
de una iniciativa del Instituto Catalán de Farmacologia1 se ha desarrollado
una red de 17 centros ubicados en cada una de las 17 Comunidades Autóno-
mas (CC.AA.), con una Centro Coordinador en la División de Farmacoepi-
demiología y Farmacovigilancia de la AEMPS, que trabajan coordinadamen-
te integrando las notificaciones de sospechas de reacciones adversas a medi-
camentos en una base de datos común (FEDRA: Farmacovigilancia Españo-
la Datos de Reacciones Adversas). Las notificaciones de esta base de datos se
20 Manso G
migran periódicamente a Eudravigilance, la base de datos de la Agencia Euro-

pea de Medicamentos (EMA), y Vigibase, la base de datos del Centro de
Monitorización de Uppsala, dependiente de la Organización Mundial de la
Salud (OMS).
Uno de los mayores logros del SEFV-H en estos años ha sido ubicar un
centro de farmacovigilancia en cada una de las CC.AA., lo que aumenta la pro-
ximidad a los profesionales sanitarios. Esta proximidad facilita las relaciones
laborales, en el marco de las cuales se produce en muchas ocasiones la notifi-
cación de reacciones adversas, y el intercambio de información sobre la seguri-
dad de los medicamentos y otros aspectos de la terapéutica farmacológica.
En España el SEFV-H se inició en un hospital universitario, y los prime-
ros Centros Autónómicos de Farmacovigilancia (Cataluña, Cantabria, Nava-
rra y Castilla y León) surgieron vinculados a hospitales y universidades. Con
la creación de nuevos centros y el paso del tiempo, la ubicación de los cen-
tros de farmacovigilancia se ha hecho muy heterogénea. De acuerdo con el
Directorio de Centros Autonómicos de Farmacovigilancia,2 a fecha 29 de sep-
tiembre de 2009, 10 Centros estaban ubicados en Consejerías de Salud: Ara-
gón, Baleares, Castilla-la Mancha, Comunidad Valenciana, Extremadura,
Galicia, Madrid, Murcia, Navarra y Rioja; 4 en Hospitales: Andalucía, Cana-
rias, Cataluña y País Vasco; 2 en Facultades de Medicina: Asturias y Castilla
y León; y 1 en la Gerencia de Atención Primaria: Cantabria.
Las causas de esta heterogénea ubicación de los Centros de Farmacovi-
gilancia son muy diversas. Su base normativa estaba ya recogida en el primer
Real Decreto de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano, de
20023, que establece que: “el SEFV-H está integrado por: a) La Agencia Espa-
ñola del Medicamento, b) Los órganos competentes en materia de Farmaco-
vigilancia de las CC.AA., y c) los profesionales sanitarios”; aunque, el poste-
rior Real Decreto, de 20074 amplía el apartado b) a: “los órganos competen-
tes en materia de Farmacovigilancia de las CC.AA. y las unidades y centros
autonómicos de Farmacovigilancia a ellos adscritos”. Por lo tanto, de acuer-
do con la normativa actual, cada Gobierno Autonómico tiene capacidad para
decidir la ubicación y el modo de gestión del centro de farmacovigilancia de
su C.A. Esto explica que en algunos casos las tareas de farmacovigilancia se
desarrollen en las propias Consejerías de Salud, y en otros se hayan delegado
LA SITUACIÓN ACTUAL DEL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO 21
estas tareas en profesionales sanitarios y/o científicos adscritos a hospitales,

hospitales universitarios o universidades.
La diversidad actual en la ubicación de los centros de farmacovigilancia
tiene algunas ventajas evidentes. Dado que el trabajo del SEFV-H debe ser,
por definición, coordinado, la integración de los puntos de vista y los modos
de hacer de centros de farmacovigilancia con profesionales sanitarios que tra-
bajan en entornos administrativos, asistenciales, docentes e investigadores,
permite obtener una visión de la Farmacovigilancia que, sin duda, resulta muy
enriquecedora. Sin embargo, la parte negativa de esta pluralidad en las carac-
terísticas de los centros de farmacovigilancia radica en la dificultad para
poner en marcha mejoras coordinadas en sus actividades.
En el seno del Comité Técnico del SEFV-H es objeto de debate casi per-
manente, lo que últimamente se ha venido en llamar “los problemas y debili-
dades del SEFV-H”, y uno de los temas que más se destaca es la inestabilidad
laboral de los técnicos que trabajan en los centros de farmacovigilancia, y la
falta de un programa de formación especifico y obligado. Actualmente los
técnicos del SEFV-H son médicos y farmacéuticos, contratados por Conseje-
rías de Salud o centros de farmacovigilancia, sin requerir necesariamente una
formación previa en materia de Farmacovigilancia. Algunos son profesiona-
les muy jóvenes, para los que la estancia en un centro de farmacovigilancia
constituye una experiencia laboral transitoria, y en los que quizás la inestabi-
lidad laboral es más tolerable. Otros son técnicos, con larga experiencia en
farmacovigilancia, no siempre reconocida.
Pero la inestabilidad en el SEFV-H no afecta solo a los técnicos, afecta y
de manera muy importante a la ubicación de los centros de farmacovigilan-
cia. Ya se ha comentado la diferente ubicación de los centros de farmacovigi-
lancia en el inicio de la creación del SEFV-H y en la actualidad. Es obvio que
evolucionamos hacia una progresiva disminución de los centros de farmaco-
vigilancia ubicados en hospitales y universidades. La desaparición de los cen-
tros de farmacovigilancia en estas ubicaciones tendría algunas ventajas, por
ejemplo, sería más fácil diseñar un “modelo de centro de farmacovigilancia”,
en términos de dotación de personal e infraestructura y aplicarlo, a través de
las CC.AA. a todos los centros de farmacovigilancia localizados en las Con-
sejerías de Salud.
22 Manso G
Por lo tanto, deberíamos pensar: ¿es conveniente que los Centros de Far-
macovigilancia ubicados en hospitales y universidades desaparezcan?. Para
contestar a esta pregunta lo mejor es analizar lo que han aportado y aportan
al SEFV-H, y a la farmacovigilancia, en general, estos centros. En la sección
II de este libro se reproducen los resúmenes de algunos de los artículos publi-
cados por miembros del SEFV-H en estos 25 años. En su mayoría están escri-
tos por personas que han trabajado o trabajan en centros de farmacovigilan-
cia ubicados en hospitales o universidades. En estos artículos recogidos en la
sección II está reunida la información científica que ha sustentado la nueva
información sobre seguridad de los medicamentos comercializados detectada
en el SEFV-H. Esto es solo un ejemplo de lo que han aportado, y aportan,
estos centros a la farmacovigilancia en España.
La progresiva informatización y las mejoras y facilidades en las comuni-
caciones han cambiado radicalmente nuestra forma de trabajar. Hoy dispone-
mos de bases de datos conectadas, a las que se pueden aplicar sistemas auto-
matizadas para la generación de señales, que detectan nueva información
sobre la seguridad de los medicamentos comercializados. Alguien en este
entorno podría tener la tentación de creer que la actividad científica y la expe-
riencia clínica son cualidades obsoletas o innecesarias para la farmacovigi-
lancia del futuro. Por eso, quizás no esté de más recordar que los sistemas
informáticos y de automatización son solo herramientas, que la actividad fun-
damental, de momento, sigue estando en la mente humana, y que la expe-
riencia clínica, y la formación científica continuada aportan una visión insus-
tituible a una buena farmacovigilancia.
En actos como un 25 aniversario es habitual recordar y mostrar nuestra
gratitud a los pioneros y a las personas mas destacadas por sus aportaciones
durante los años transcurridos. Los que nos hemos incorporado más tardía-
mente al SEFV-H hemos encontrado una estructura establecida, sobre la que
es fácil poner en marchas actividades coordinadas. Eso no quiere decir que
esté ya todo hecho. No solo hay que mantener el SEFV-H, también hay que
mejorarlo. Y para eso quizás lo primero es decidir hacia dónde queremos ir.
LA SITUACIÓN ACTUAL DEL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO 23
Bibliografía
1. Ministerio de la Gobernación. Orden de 12 de Noviembre sobre Farma-

covigilancia. BOE 1973; 287: 23190-1.
2. Directorio de Centros Autonómicos de Farmacovigilancia. Disponible
en: http://www.aemps.es/actividad/alertas/docs/dir-serfv.pdf.
3. Real Decreto 711/2002, de 19 de julio, por el que se regula la Farmaco-
vigilancia de Medicamentos de Uso Humano.
4. Real Decreto 1344/2007, de 11 de octubre, por el que se regula la Far-
macovigilancia de Medicamentos de Uso Humano.
2
El Programa de Tarjeta Amarilla en España:

sus orígenes
Capellà D
En 1982 se cumplían 14 años de la puesta en marcha del Programa Inter-

nacional de Farmacovigilancia de la Organización Mundial de la Salud
(OMS). En aquellos momentos 19 países se habían unido oficialmente a esta
actividad. España no estaba entre ellos. Sin embargo, una Orden Ministerial
publicada en 1973 establecía la obligatoriedad para médicos y laboratorios
farmacéuticos de notificar reacciones adversas al Centro Nacional de Farma-
cobiología, el centro nacional de control técnico de los medicamentos.1 Esta
Orden Ministerial fue promulgada en un momento en que la sensibilización
profesional y social ante las reacciones adversas a medicamentos era muy
escasa y, junto con un procedimiento de notificación complejo y poco ágil y
la ausencia de una estructura técnica, dio como resultado la reunión de unas
200 notificaciones en 12 años.2
A solicitud de la División de Farmacología Clínica de la Universidad
Autónoma de Barcelona, ubicada en el Hospital Universitario Valle de
Hebrón, en mayo de 1982 el Fondo de Investigaciones Sanitarias de la Segu-
ridad Social decidió financiar un proyecto de investigación para poner en
marcha un sistema de notificación voluntaria de reacciones adversas a medi-
camentos en Cataluña.3 El Departamento de Sanidad de la Generalitat de
Catalunya, la Acadèmia de Ciències Mèdiques de Catalunya i Balears y las
26 Capellà D
dos facultades de medicina catalanas existentes en aquel momento patrocina-

ron el proyecto que se inició oficialmente en octubre de 1982 con el envío a
todos los médicos catalanes de un tríptico informativo sobre el programa jun-
to con documentos de notificación (la tarjeta amarilla), aunque ya se habían
realizado actividades de promoción del programa en varios centros sanitarios.
Así, la primera notificación se recibió a finales de septiembre de 1982. Duran-
te los dos primeros años de funcionamiento en Cataluña se siguieron reali-
zando actividades de difusión y promoción del programa (envío de tarjetas
amarillas a los médicos colegiados; presentación del programa y de sus pri-
meros resultados en centros de asistencia primaria, en hospitales, en reunio-
nes de sociedades científicas; edición del Butlletí Groc, el boletín informati-
vo del programa distribuido gratuitamente a todos los médicos colegiados en
Catalunya) y se recibieron 1.055 notificaciones, con una incidencia de notifi-
cación parecida a países con una larga tradición de actividades de farmacovi-
gilancia.4 Esta experiencia constituyó el núcleo inicial del Sistema Español de
Farmacovigilancia.
En 1983 el Ministerio de Sanidad y Consumo asumió el programa y
designó a la División de Farmacología Clínica de la Universidad Autónoma
de Barcelona centro representante español en el Programa Internacional de
Farmacovigilancia de la OMS. A su vez solicitó a la OMS asesoramiento
sobre la necesidad y la organización de un sistema estatal de Farmacovigi-
lancia. A petición del Dr. Félix Lobo, Director General de Farmacia y Medi-
camentos del Ministerio de Sanidad y Consumo, la Dra. Inga Lunde, experta
en medicamentos de la Oficina Regional Europea de la OMS, visitó España
en marzo de 1984. Tras un análisis de la situación, sugirió el establecimiento
de la Farmacovigilancia en dos fases: un periodo piloto de 3 años en centros
de Farmacología Clínica (el ya activo de Cataluña junto con Navarra y Can-
tabria), que se inició en 1985, y una fase posterior de generalización del pro-
grama en función de los resultados de la fase piloto. Se optó por un modelo
descentralizado acorde con el estado de las autonomías, e inspirado en el sis-
tema francés de farmacovigilancia, en el que colaboran desde su inicio las
Administraciones Central y Autonómicas del Estado.
En 1985, con la incorporación de los centros regionales antes menciona-
dos, el número de notificaciones fue de 1.057 y fue aumentando progresiva-
EL PROGRAMA DE TARJETA AMARILLA EN ESPAÑA: SUS ORÍGENES 27
mente paralelamente a la incorporación de nuevos centros regionales.5 En

julio de 1985 se celebró en Barcelona la primera reunión de coordinación del
programa, el embrión de lo que sería posteriormente el Comité Técnico del
Sistema Español de Farmacovigilancia. En dicha reunión participaron los
doctores Cabeza, Capellà, Laporte y Vidal del centro de Cataluña, Cos del
centro de Cantabria y Cuena del de Navarra y se acordaron las características
básicas del programa y de su coordinación (distribución de revistas médicas
españolas a revisar; aspectos relativos a la codificación, evaluación de la cau-
salidad, procesamiento de los datos, información de retorno a notificadores e
industria farmacéutica, etc.). Y en 1987 se constituyó la Comisión Nacional
de Farmacovigilancia como órgano consultivo de la Dirección General de
Farmacia y Productos Sanitarios en materia de seguridad de medicamentos.
El desarrollo de la farmacovigilancia fue simultáneo con el cambio en el
panorama del medicamento y con el desarrollo de la farmacología clínica en
España. Por lo que se refiere a la situación del medicamento en España en los
inicios de los 80, cabe destacar que partíamos de un mercado con un gran
número de principios activos comercializados (unos 2.500), contenidos en
una elevada cantidad de especialidades farmacéuticas (más de 7.000) y con
un 56% de combinaciones a dosis fijas. Este panorama se traducía en un con-
sumo de medicamentos con importantes limitaciones en cuanto a su calidad
intrínseca: sólo un 41% de los medicamentos más vendidos en 1980 había
mostrado una eficacia aceptable mientras que un 26% tenían un valor intrín-
seco inaceptable en el sentido de que el riesgo de efectos indeseados supera-
ba sus potenciales beneficios.6 Ante esta situación no es de extrañar que los
primeros resultados del programa en cuanto a efectos indeseados detectados
que condujeron a la retirada del mercado o a la modificación de sus condi-
ciones de uso afectaron a medicamentos con un valor intrínseco potencial
dudoso, nulo e incluso inaceptable tal como estaban formulados (tabla 1).
Durante la década de los 80 se produjeron cambios relevantes en este pano-
rama que, sin ánimo de exhaustividad y sólo para citar algunos ejemplos,
afectaron a la oferta de medicamentos a través de las distintas fases del pro-
grama selectivo de revisión farmacoterapéutica de los medicamentos españo-
les (PROSEREME) de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanita-
rios del Ministerio de Sanidad y Consumo iniciado en 1983, a la selección de
28 Capellà D
Tabla 1.
Algunos problemas de seguridad de medicamentos detectados o confirmados
con la tarjeta amarilla en España.3
bendazac hepatotoxicidad
bismuto encefalopatía
cefazolina + cefazolina-dibencilamina lesiones en el punto de aplicación
cincofeno hepatotoxicidad
cinepacida agranulocitosis
cinaricina parkinsonismo, temblor
citiolona disgeusia
cleboprida riesgo elevado de distonía aguda
droxicam hepatotoxicidad
flunaricina parkinsonismo, temblor, depresión
gangliósidos síndrome de Guillain-Barré
glafenina hipersensibilidad, hepatotoxicidad
medicamentos mediante la publicación en 1980 del primer formulario de

medicamentos para la asistencia primaria, a la información independiente
mediante la publicación de diversos boletines informativos, y a las activida-
des tanto docentes como de servicio de la farmacología clínica.
Es indudable que todas estas actividades contribuyeron al cambio de para-
digma de la farmacovigilancia respecto a sus inicios en 1973 y al éxito inicial
del programa. Este rápido paseo por los orígenes del programa de la tarjeta
amarilla en España pone de manifiesto, una vez más, que las actividades de far-
macovigilancia deben entenderse en el conjunto de las dirigidas a promover y
facilitar un uso lo más óptimo posible de los tratamientos farmacológicos y, en
este sentido, y tal como concluíamos en 1985, “lejos de ser un instrumento de
control de la Administración, los programas de farmacovigilancia como el de la
tarjeta amarilla, en los que participan profesionales sanitarios de todos los nive-
les asistenciales deberían ser una propuesta de formación permanente y una
invitación a la reflexión crítica en el momento de prescribir medicamentos”.7
Bibliografía
1. Ministerio de la Gobernación. Orden de 12 de Noviembre sobre Farma-

covigilancia. BOE 1973; 287: 23190-1.
EL PROGRAMA DE TARJETA AMARILLA EN ESPAÑA: SUS ORÍGENES 29
2. Palop R, Adín J. El Sistema Español de Farmacovigilancia: organización

y funciones. En: de Abajo FJ, Madurga M, Olalla JF, Palop R (editores),
La Farmacovigilancia en España. Madrid, Instituto de Salud Carlos III;
1992: 19-34.
3. Capellà D, Laporte JR. La notificación espontánea de reacciones adver-
sas a medicamentos. En: Laporte JR. Tognoni G (editores). Principios de
epidemiología del medicamento, 2ª edición. Barcelona. Masson-Salvat;
1993: 147-70.
4. Divisió de Farmacologia Clínica. Institut Català de Farmacologia. Noti-
ficación voluntaria de reacciones adversas a medicamentos. La tarjeta
amarilla. Informe anual número 2. Universitat Autònoma de Barcelona.
1985.
5. Madurga M, de Abajo FJ, Martín-Serrano G, Montero D. El Sistema
Español de Farmacovigilancia. En: Grupo IFAS (editores). Nuevas pers-
pectivas de la farmacovigilancia en España y en la Unión Europea.
Madrid, Jarpio editores; 1998: 37-61.
6. Laporte JR, Porta M, Capellà D, Arnau JM. Drugs in the Spanish Health
System. Int J Health Serv 1984; 14: 635-48.
7. Laporte JR, Capellà D. El desarrollo de la farmacovigilancia en España.
Inf Ter Seg Soc 1985; 9: 47-53.
3
El Sistema Español de Farmacovigilancia

de Medicamentos de Uso Humano:
su historia en cifras
Madurga M, Lázaro F, Martín-Serrano G, Quiroga MC
1. Creación del SEFV-H: 1984-1999
El primer paso dado en materia de farmacovigilancia en España data de

1973: se publica una Orden1 del Ministerio de la Gobernación, por el que se
diseñaba un sistema de farmacovigilancia. Deben transcurrir 10 años para que
se inicien los pasos de un sistema descentralizado, en línea con la estructura
administrativa que adquiere España desde la Constitución de 1978. Se toma-
ron como base los buenos resultados de la experiencia catalana2 en el periodo
1982-1983. La decisión de crear un sistema colaborativo entre las adminis-
traciones sanitarias se toma a la vista del informe técnico elaborado por la
Dra. Inga Lunde, de la Oficina Regional para Europa de la OMS, una vez
valorados los antecedentes y los diversos agentes que existían en ese momen-
to2 en España.
En la figura 1 se destaca la evolución de los casos de sospechas de reac-
ciones adversas (RA) recibidas en el Sistema Español de Farmacovigilancia
Humana (SEFV-H): en cada barra del histograma se indica el número de cen-
tros existentes en cada año. Desde 1984, se incorporaron sucesivamente los
centros autonómicos de farmacovigilancia (CAFV). En 1990 se incorpora el
centro coordinador (CC), entonces en el Instituto de Salud Carlos III; toma la
32 Madurga M, Lázaro E, Martín-Serrano G, Quiroga MC
Figura 1. Evolución de las notificaciones recibidas, evaluadas y cargadas en la base de

datos FEDRA®, del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de uso
Humano (SEFV-H), hasta la fecha (14-02-09). En 1990 se incorporó el Centro Coordi-
nador del SEFV-H.
responsabilidad de la coordinación de los trabajos con los centros y de la

administración de la nueva base de datos, FEDRA®. Ésta se puso en marcha
a finales de 1991, reuniendo toda la información acumulada desde 1982: un
total de 12.187 notificaciones de sospechas de RA. Así mismo, el CC inició
los trabajos de evaluación, codificación y carga en FEDRA® de los casos de
sospechas de RA que la industria farmacéutica empezó a enviar al SEFV-H.
No es hasta enero de 1995 cuando se hace obligatoria esta actividad, que se
había iniciado en 1991, con las recomendaciones2 de la Dirección General de
Farmacia y Productos Sanitarios, que se plasmaron en la Circular nº 39/91.
Como se puede ver en la figura 1, la implantación de los últimos 2 CAFV
no concluye hasta 1999: en las Islas Baleares y en el Principado de Asturias.
Y diez años después, es en Oviedo donde se celebra el 25 aniversario del Sis-
tema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano
(SEFV-H). En las dos ciudades autónomas, Ceuta y Melilla se han planifica-
do las actividades de farmacovigilancia de forma conjunta entre el CC del
SEFV-H, actualmente en la Agencia Española de Medicamentos y Productos
EL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO: SU HISTORIA EN CIFRAS 33
Sanitarios (AEMPS) y las Unidades de Farmacia de las dos ciudades autóno-

mas: las tarjetas amarillas se distribuyen a nivel local, así como el formulario
electrónico en la página web de la Consejería de Sanidad correspondiente. El
CC de la AEMPS recibe, evalúa, codifica y carga en FEDRA® las notifica-
ciones que comunican los profesionales sanitarios de Ceuta y Melilla.
2. Crecimiento del SEFV-H: desde el año 2000
Desde el año 2000 se han incrementado las actividades del SEFV-H, en

particular las relativas al programa de notificación de sospechas de RA, según
reflejan los datos de la figura 1: se incrementa el número de notificaciones
recibidas, evaluadas y cargadas en FEDRA®, tanto como reflejo de la mayor
actividad de los CAFV, como de la mayor participación de los laboratorios
farmacéuticos, regida por las nuevas normas europeas. En los años 2004 y
2007, se detectan puntos de inflexión, que coinciden con las tareas de puesta
en funcionamiento de FEDRA®, con los trabajos de transformación de los
datos y de las etapas de formación y entrenamiento del personal de los CAFV.
La tendencia de incremento continuo alcanza el segundo máximo en el
año 2008: el total de notificaciones cargadas en FEDRA® superó la cifra de
10.000. Teniendo en cuenta la población española de 46 millones (enero
2008), se puede cifrar la tasa de notificación en 213 notificaciones por millón
de habitantes. Una tasa de notificación de entre los 13 primeros países del
Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS, detrás de Nueva
Zelanda, Holanda, Australia, Canadá, EE.UU., Suiza, Suecia, Noruega, Irlan-
da, Francia, Reino Unido y Dinamarca, en este orden decreciente, según datos
de los años 2002-2006 publicados en la página web del Centro de Uppsala
(www.who-umc.org >> WHO Programme), de entre los más de 100 países
que integran el programa en la actualidad.
En la figura 2 se puede apreciar la participación de cada uno de los cen-
tros o unidades de farmacovigilancia en el SEFV-H, que en estos momentos
reúne datos de 143.010 notificaciones (14-02-09). La diferente participación
de cada CAFV en estas cifras está condicionada por dos aspectos principales:
la población de cada Comunidad Autónoma y el año de inicio de actividades
Figura 2. Distribución del total de notificaciones en FEDRA® (143.010) entre las Comu-
nidades y Ciudades Autónomas, y el Centro Coordinador de la AEMPS. Entre paréntesis
se indica el año de inicio de actividades en el SEFV-H.
del correspondiente CAFV. Así, la participación de Cataluña con casi 30.000

notificaciones, la mayor en todo este tiempo, representa un 21%, y se explica
porque acumula datos desde 1982; y además tiene una población alta (desde
los 6 millones, en los años 90, hasta los 7,2 millones en 2007). El Centro de
Andalucía participa en el SEFV-H con un 11% de las notificaciones, algo más
de 15.000, desde que inició el programa de notificación espontánea en 1990,
con una población de 7 millones en 1992, y que ha alcanzado los 8 millones
en 2007.
A continuación, la Comunidad Valenciana con una población actual de 4,8
millones de habitantes, participa con el 10% del total (alrededor de 15.000 noti-
ficaciones) desde 1986, cuando el programa se inauguró en esta Comunidad.
No es el objetivo de esta revisión identificar las diferencias entre los dis-
tintos CAFV. Como anteriormente se describió, la participación de cada cen-
tro a lo largo de los años de actividad ha acumulado unas cifras (ver figura 2),
que resultan de una multiplicidad de factores: además del tiempo en funcio-
namiento y de la población correspondiente –y, por lo tanto, del mayor o
menor número de profesionales de la salud, potenciales notificadores-, ha
sido crucial la actividad de su personal técnico. Gracias a su tesón, se han ido
salvando dificultades. No olvidemos que la tarea de vigilancia de los efectos

adversos de los medicamentos es difícil de cuantificar. Principalmente por la
dificultad de encontrar una batería adecuada de indicadores específicos, sal-
vo el convencimiento de haber colaborado en la prevención de RA, en
muchos casos mortales, y en la difusión del conocimiento sobre las RA, el
SEFV-H, la seguridad del medicamento y, por ende, del paciente. Pasaremos
a describir algunos de esos estimadores.
3. Datos de las notificaciones
Teniendo en cuenta el tipo de notificación, en la tabla 1 se resumen los

datos del conjunto de más de 143.000 notificaciones, según las categorías
establecidas en la norma E2B de las International Conferences on Harmoni-
zation (ICH).
En la tabla 1 se muestra que el 87% de las notificaciones reunidas en
FEDRA® han sido “espontáneas”; y el resto procedentes de “estudios”, bien
de “ensayos clínicos” (RA asociadas al fármaco control o concomitante), o de
“uso compasivo”, o procedentes de “otros tipos de estudios”, entre los que se
pueden citar los estudios observacionales (de posautorización o EPA), el
Tabla 1.
Total de notificaciones en FEDRA®, según el tipo de notificación
(estándar E2B de ICH).
Espontáneas 124.890 (87%)
De estudios 18.120 (13%)

Ensayo Clínico 2.039
Uso compasivo 55
Otros estudios 16.026
Otros estudios: observacionales 2.648
Otros estudios: programas especiales
de seguimiento (i.e clozapina) 1.058
Otros estudios: registros morbi-mortalidad 726
Otros estudios: no especificado 11.594
Total 143.010
Figura 3. Evolución de las notificaciones de RA cargadas en FEDRA® en los últimos diez

años, en relación al “tipo de notificación”.
“programa especial de seguimiento” de clozapina, y los “registros de morbi-

mortalidad”, entre otros.
En la figura 3, se muestra la serie de los diez últimos años con los datos
de 2008, en donde se distingue un crecimiento mantenido en las cifras de noti-
ficaciones espontáneas, excepto en los ejercicios de 2004 y 2007, por las
razones aludidas anteriormente.
En relación a la vía por la cual se han comunicado las sospechas de RA
al SEFV-H, podemos ver en la tabla 2 como el 77% han sido por “tarjeta ama-
rilla” (TA), el 12% ha sido a través de “laboratorios farmacéuticos”, el 10%
ha correspondido a “estudios” y el 1% ha correspondido a “revisión biblio-
gráfica” que realizan los CAFV. Es de destacar el número de casos que se
comunican de forma repetida, dos o tres veces, incluso más, sobre el mismo
caso: una sospecha de RA se puede notificar mediante tarjeta amarilla direc-
tamente por el profesional, también a través del laboratorio farmacéutico, y al
detectarse su publicación, como se pueden identificar en la revisión biblio-
gráfica, que los CAFV llevan a cabo de unas 30 revistas biomédicas. Este
aspecto debe resaltarse por su trascendencia: los CAFV reciben, evalúan y
cargan en FEDRA® las sospechas de RA, sea cual sea el formato de la notifi-
Tabla 2.
Total de notificaciones en FEDRA®, según la vía por la cual han sido
notificados al SEFV-H.
Tarjeta amarilla 110.333 (77%)

Espontánea 110.233
Estudio 100
Industria farmacéutica 17.814 (12%)
Espontánea 13.579
Estudio 4.235
Revisión bibliográfica 2.113 (1%)
Espontánea 2.082
Estudio 31
Estudios de profesional sanitario 13.841 (10%)
Varias vías:
Tarjeta amarilla + Industria 991
Tarjeta amarilla + Estudio profesional sanitario 68
Tarjeta amarilla + Revisión bibliográfica 5
Industria + Revisión bibliográfica 25
Industria + Estudio profesional sanitario 4
Tarjeta amarilla + Industria + Revisión bibliográfica 2
cación, y esta actividad permite la detección de notificaciones duplicadas al

disponer de los documentos fuente (TA y otros), poder cotejarlos y contrastar,
en su caso, con el notificador inicial. En cualquier base de datos es importan-
te la calidad de la información, por lo que es trascendental la depuración de
los posibles duplicados en origen, antes de darles entrada. La detección de los
posibles duplicados ya en la base de datos requiere de sistemas informatiza-
dos con algoritmos complejos y sofisticados, que no siempre dan un resulta-
do óptimo. Tal como se expone en la tabla 2, un total de 1.095 notificaciones
(menos del 1% en FEDRA®) contienen datos de más de un formato diferente
(por TA + industria + revisión bibliográfica, o TA + industria, una o varias
industrias, que es lo más frecuente).
A esta cifra tenemos que sumar como duplicados los casos que se reci-
ben con el mismo formato de comunicación, pero de notificadores distintos,
bien de diferentes sanitarios mediante las respectivas TA (ver tabla 3), o bien
diferentes laboratorios farmacéuticos notificando el mismo caso publicado en
Tabla 3.
Total de notificaciones en FEDRA® según el tipo de notificador, según las categorías
actuales (estándar E2B de ICH).
Notificadores: Casos totales (%) “Graves” (%)

Médico 100.982 (70%) 28.926 (69%)
Farmacéutico 28.287 (20%) 8.302 (20%)
Otro profesional sanitario 4.047 (3%) 907 (2%)
Abogado 4 (0%) 3 (0%)
Paciente 37 (0%) 14 (0%)
Desconocido tipo de profesional sanitario 9.426 (7%) 3.865 (9%)
Varios notificadores:
Médico +Farmacéutico 19
Médico + Otro profesional sanitario 1
Médico + Usuario 1
Médico + Desconocido 3
Farmacéutico + Desconocido 1
Farmacéutico + Otro profesional sanitario 1
una revista, con nombre genérico o denominación común internacional

(DCI/INN) del medicamento sospechoso.
La evolución de los últimos 10 años se puede apreciar en la siguiente
figura 4, en la que se distingue el incremento paulatino en la participación de

años, en relación a la vía por la cual han sido notificados al SEFV-H.
los laboratorios farmacéuticos en la notificación de sospechas de RA. Esta

participación se inicia al principio de los años 90, y se identifica una marca-
da progresión desde el año 2000, con las nuevas directivas y reglamentos
europeos, que se reunieron en el Real Decreto 711/2002 de Farmacovigilan-
cia3. A partir de 2007 se nota un incremento en esta participación, alcanzando
el 23% respecto del total anual recibido en 2008: esta cifra supone la propor-
ción de notificaciones recibidas de la industria farmacéutica, y cargadas en
FEDRA®, más alta en la historia de la Farmacovigilancia en España.
En la figura 4, los valores de 2004 y 2007 muestran la caída en la carga
de notificaciones de “TA”, quizá explicadas por las tareas de puesta en fun-
cionamiento de la nueva base de datos FEDRA®. Esta disminución no se
detecta en las cifras relativas a “Industria Farmacéutica”, quizá, por no sufrir
retraso en la evaluación y carga, ya que siendo RA “graves”, se les aplica la
máxima prioridad en su evaluación y carga por parte del SEFV-H.
4. Datos del notificador
¿Podemos definir el perfil del notificador? De los datos totales acumula-

dos en FEDRA® podemos constatar que en un 70% de los casos ha sido un
médico el notificador, y el 20% ha sido un farmacéutico. Es de reseñar algo
anecdótico, pero complicado: la multiplicidad de notificadores distintos
comunicando el mismo caso. A veces, es desconocida la cualificación del pro-
fesional sanitario (7% del total), pues es frecuente en las notificaciones de la
industria que no se especifique el tipo de profesional sanitario, y no se comu-
nique al SEFV-H si es un médico, u odontólogo, o un farmacéutico, o enfer-
mero, u otro sanitario en particular. La cualificación del notificador es un dato
que se solicita en las directrices europeas (Volumen 9A4), si bien no se consi-
dera como “información mínima” para notificar los casos expeditivos.
Para ver con detalle la evolución en la participación de los notificadores,
en la figura 5 se muestra la tendencia decreciente en la notificación por parte
de médicos (del 75% en 1998, al 68% en 2008), frente a la de farmacéuticos
(del 21% en 1998, al 26% en 2008), a costa de elevarse la proporción de “pro-
fesionales sanitarios” sin especificar la cualificación o especialización.

años, en relación al “notificador”.
En cuanto al origen asistencial en el que se encuentra el notificador,

podemos apreciar en el conjunto de FEDRA® (ver tabla 4), cómo destacan las
notificaciones desde la atención primaria de salud (“extrahospitalario”), si
bien más del 70% de las notificaciones “graves” proceden de hospitales, lo
que resulta lógico. Una vez más se puede comprobar como un número de
casos se notifican desde ámbitos asistenciales diferentes: 46 notificaciones en
FEDRA® se han notificado por profesionales de los dos ámbitos asistenciales,
Tabla 4.
Total de notificaciones en FEDRA® según el origen asistencial del notificador.
Total (%) “Graves” (%)
Extrahospitalario 87.505 (61%) 9.253 (22%)

Intrahospitalario 53.080 (37%) 31.293 (75%)
Desconocido 2.471 (2%) 1.462 (3%)
Varios orígenes: 46
Extra y intrahospitalario 32
Extra y desconocido 6
Intra y desconocido 8

años, en relación al “origen asistencial del notificador”.
posiblemente por profesionales de diferente especialidad: el médico especia-

lista desde el hospital y/o el farmacéutico hospitalario, simultáneamente con
la notificación del médico de familia en atención primaria, o posiblemente del
farmacéutico comunitario.
Para mostrar la evolución de la serie temporal reciente en cuanto al ori-
gen asistencial del notificador, en la figura 6 se puede observar cómo se unen
las líneas respectivas en el año 2008, repartiéndose el 50% a cada ámbito
(unas 5.000 notificaciones), desde el hospital y desde la atención primaria.
Hace diez años, se repartían entre el 70% desde atención primaria y el 30%
desde hospitales.
5. Datos de las reacciones adversas
Si nos fijamos en la gravedad de los casos, la figura 7 muestra la evolu-

ción de los últimos años. En 2008 se ha dado el momento de cruce: 55% de
RA “graves” versus 45% de “no graves”, cuando en 2007 la proporción fue
inversa: 46% de RA “graves” frente al 54% de RA “no graves”. En este año

años, en relación a la gravedad de las RA.
2008 se ha manifestado un cambio drástico respecto a 1998, que fue de 21%

de RA “graves” frente a 79% de RA “no graves”.
En la tabla 5 se pueden identificar las diferentes categorías de criterios de
gravedad (según el estándar E2B de ICH) en las que se han clasificado las RA
“graves” recibidas. Como se puede apreciar, hay casos de RA “graves” en las
que se ha descrito más de un criterio, por ejemplo, “precisa ingreso hospita-
Tabla 5.
Total de notificaciones en FEDRA® según los criterios de gravedad
RA “graves” Criterios de gravedad: 41.970
Mortal 3.091 (6%)

Pone en peligro la vida del paciente 12.573 (24%)
Precisa ingreso hospitalario 21.829 (41%)
Prolonga hospitalización 3.659 (7%)
Discapacidad/incapacidad persistente 1.296 (2%)
Anomalías congénitas 264 (0%)
Médicamente significativa 10.402 (20%)
Total RA “graves” 53.114
RA “no graves” 101.040

Figura 8. Distribución de RA graves y no graves, según el sexo del paciente.
lario”, y además “pone en peligro la vida del paciente”. Por esta razón, el total
de casos con RA “graves” es una cifra mayor (53.114 casos), según el cóm-
puto de los distintos criterios que se describen en la tabla 5, que el total de
casos diferentes con RA “graves”, que son 41.970.
6. Datos de los pacientes
Es un dato conocido que las mujeres presentan frecuentemente más RA

que los hombres. Según los datos acumulados en FEDRA® el número abso-
luto de casos notificados es mayor para las mujeres que para los hombres
(57% vs 41%), pero la proporción de RA “graves” es sensiblemente menor en
mujeres (un 25% del total en mujeres) que en los hombres (un 30% del total
en hombres). Así se muestra en la figura 8.
En la figura 9 se describe la proporción de las RA “graves” según el “gru-
po de edad” del paciente. El grupo de “adultos” (18 a 65 años) representa el
57% del total de FEDRA®, siendo RA “graves” un 20% de su total.
Por el contrario, el grupo de “ancianos” (65 años y más) solo representa
el 31% del conjunto de FEDRA®, pero en un 34% de estos casos, se evalua-
ron las RA como “graves”.
Figura 9. Distribución de RA graves y no graves en FEDRA®, según grupos de edad de

los pacientes.
En la tabla 6 se describen las categorías de “desenlace” de la RA, que se

codifica según la información comunicada por los notificadores (p.ej. en la
TA). Si bien, en la gran mayoría de las RA notificadas se ha comunicado
(78%) informando de la recuperación del paciente, toda esta información ha
servido para perfilar el balance beneficio-riesgo de los medicamentos.
En el 2% del total, el notificador informó que el paciente había fallecido,
bien directamente relacionado con la RA del medicamento (p.ej., hemorragias
digestivas por AINE, insuficiencia renal aguda por necrosis musculares por
cerivastatina, o alteraciones hematológicas por antineoplásicos) o bien indi-
Tabla 6.
Total de notificaciones en FEDRA® según las categorías de “desenlace” global
(según el estándar E2B de ICH).
Evolución n %
Recuperado 110.927 78
En recuperación 623 0
No recuperado 11.522 8
Recuperado con secuelas 1.632 1
Mortal 3.082 2
Desconocido 15.224 11
Tabla 7.
Medicamentos retirados del arsenal terapéutico por motivos de seguridad, en los que
participó el SEFV-H, bien generando la señal, bien amplificándola.
Medicamentos (grupo terapéutico) Motivo de la retirada
cincofeno (AINE y uricosúrico) Hepatotoxicidad

bendazaco (AINE; profilaxis de cataratas) Hepatotoxicidad
droxicam (AINE) Hepatotoxicidad
naftidrofuril inyectable (vasodilatador periférico) RA cardíacas y del SNC
zipeprol (antitusígeno) Abuso/dependencia
gangliósidos (antineuropático) Síndrome de Guillain-Barré,
y polirradiculoneuropatías
fenfluramina y dexfenfluramina (anorexígenos) Valvulopatías cardíacas
minaprina (antidepresivo) Abuso
glafenina (AINE) Hepatotoxicidad e hipersensibilidad
piritildiona (sedante SNC) Agranulocitosis
ebrotidina (antihistamínico H2) Hepatotoxicidad
amineptina (antidepresivo) Abuso
grepafloxacino (quinolona-antinfecciosa) Arritmias y prolongación QT
trovafloxacino (quinolona-antinfecciosa) Hepatotoxicidad
Rumalón®, ext cartílago-médula ósea (antiartrósico) Alergia
astemizol (antihistamínico H1) Prolongación del QT y arritmias
terfenadina (antihistamínico H1) Prolongación del QT y arritmias
triazolam (solo dosis altas; hipnótico) RA psiquiátricas
anfepramona, clobenzorex y fenproporex (anorexígenos) Relación beneficio/riesgo desfavorable
levacetilmetadol (deshabituante de opiáceos) Prolongación del QT
cerivastatina (hipocolesterolemiante) Necrosis muscular
nimesulida (AINE) Hepatotoxicidad
tetrabamato (deshabituante de alcohol) Hepatotoxicidad
nefazodona (antidepresivo) Hepatoxicidad
Exolise®, ext. etanólico de te verde (adelgazante) Hepatotoxicidad
veraliprida (síntomas vasomotores) Síndrome de retirada
y RA neuro-psiquiátricas
carisoprodol (relajante muscular) Tolerancia, dependencia y abuso
rectamente; las RA, a veces, son motivo de fallecimiento por complicaciones

con enfermedades subyacentes en algunos pacientes.
7. De la notificación a las medidas reguladoras
En unos casos, las RA se asumen como riesgos del propio tratamiento, pero
en otros casos han servido para conformar nuevas señales sobre seguridad de
medicamentos, que finalmente han motivado medidas reguladoras. Estas medi-
das pueden ser cambios en el texto de la ficha técnica, cambios en el ámbito de

prescripción, o en caso extremo, a la retirada de la autorización de comerciali-
zación. Los cambios importantes se informan desde la AEMPS a través de las
Notas informativas (ver www.aemps.es). Y en la tabla 7 se relacionan los medi-
camentos que han sido retirados del uso en terapéutica en España, durante los
últimos años, debido al balance beneficio-riesgo desfavorable, en cuya decisión
ha sido trascendente, la actividad del SEFV-H. Un sistema que integra a todos
los profesionales sanitarios5. Agradecemos su participación durante estos años,
y les animamos a mantenerla en el futuro, en bien de la Salud Pública.
Bibliografía
1. Orden del Ministerio de la Gobernación, de 12 de noviembre de 1973,

sobre farmacovigilancia. BOE, num 287, de 30 noviembre 1973. Dispo-
nible en la URL (consultado el 12 de febrero de 2009):
http://www.boe.es/boe/dias/1973/11/30/pdfs/A23190-23191.pdf
2. Madurga M, De Abajo FJ, Martín-Serrano G, Montero D. El Sistema
Español de Farmacovigilancia. En: Grupo IFAS (ed): Nuevas perspecti-
vas de la farmacovigilancia en España y en la Unión Europea. Madrid:
Jarpyo Editores, 1998: pag 37-61
3. Real Decreto 711/2002, de 19 de julio, por el que se regula la farmaco-
vigilancia de medicamentos de usos humano. BOE num173, de 20 julio
2002. Disponible en la URL (consultado el 26 de julio de 2010):
http://www.aemps.es/actividad/legislacion/espana/docs/rcl_2002_1851-
2008-1.pdf
4. Volumen 9 A. Farmacovigilancia de Medicamentos de uso Humano.
Regulación de medicamentos en la Unión Europea. Disponible en la
URL (consultado 26 de julio de 2010): http://ec.europa.eu/health/files/
eudralex/vol-9/pdf/vol9a_09-2008_en.pdf
5. De Abajo Iglesias FJ, Madurga Sanz M, Montero Corominas D, Martín-
Serrano García G. La farmacovigilancia en una agencia de regulación de
medicamentos: fines y estrategias. Rev Pediatr Aten Primaria 2003; 5:
683-706. Disponible en la URL (consultado el 26 de julio de 2010):
http://www.pap.es/files/1116-335-pdf/348.pdf
4
Bases epidemiológicas
de la farmacovigilancia
de Abajo FJ
1. Introducción
La Farmacovigilancia es una actividad de salud pública cuyo objetivo es

analizar y gestionar los riesgos de los medicamentos una vez comercializados.
El análisis de riesgos tiene que ver con la obtención y manejo de los datos e
incluye la identificación de riesgos, su cuantificación y la evaluación de su
aceptabilidad social. La gestión de riesgos tiene que ver con las acciones que
se llevan a cabo para acomodar el uso del medicamento a las condiciones en
las que la evidencia científica indica que el balance beneficio-riesgo se man-
tiene favorable, lo que incluiría la retirada del medicamento si esto no fuera
posible, e incluye, además, las medidas de prevención destinadas a la reduc-
ción de la carga de enfermedad que suponen las reacciones adversas a medi-
camentos y la comunicación de dichos riesgos1.
La Farmacovigilancia ha estado unida en su origen al método clínico,
por medio del cual se trata de establecer en cada paciente la etiología de la
enfermedad que padece, lo que trasladado a nuestro caso sería establecer la
posible relación de causalidad existente entre un medicamento y una sospe-
cha de reacción adversa. Aunque este método sigue siendo muy importante,
con el tiempo ha ido ganando peso el uso del método epidemiológico, no
48 de Abajo FJ
sólo para resolver los problemas de causalidad, sino también para conocer
el impacto para la salud pública de la seguridad de los medicamentos y la
evaluación de la efectividad de las medidas de prevención o de minimiza-
ción de riesgos.
En el presente capítulo se revisan los conceptos fundamentales de la epi-
demiología aplicados a la evaluación de la seguridad de los medicamentos. En
primer lugar se repasarán las bases del razonamiento epidemiológico, a con-
tinuación se describirán los diferentes tipos de estudios, y finalmente se tra-
tará de forma sucinta la cuestión de las fuentes de información disponibles
para llevar a cabo tales estudios.
2. El razonamiento epidemiológico
Los fenómenos en la naturaleza son normalmente complejos y no suelen

obedecer a modelos deterministas monocausales. Esto quiere decir que las
respuestas de todo o nada no son esperables y el estudio de dichos fenómenos
y sus relaciones con los factores que puedan influir en su aparición no es posi-
ble hacerlo más que con aproximaciones probabilísticas. Para ello es necesa-
rio primero contar, estimando la probabilidad empírica de los fenómenos en
las diversas circunstancias, y después comparar dicha probabilidad en pre-
sencia y en ausencia de los factores de interés. En Farmacovigilancia lo que
se pretende, básicamente, es conocer si en presencia del medicamento de inte-
rés aumenta la frecuencia de la enfermedad (o acontecimiento) con respecto
a una situación comparable en la que no esté presente dicho medicamento.
Esto permitirá saber si el medicamento actúa como un factor de riesgo y, en
consecuencia, si el acontecimiento puede considerarse propiamente como una
reacción adversa al mismo.
2.1. Medidas de frecuencia
Las medidas básicas de frecuencia son la incidencia, que mide la “velo-

cidad” de aparición de una enfermedad y la prevalencia que indica el “depó-
BASES EPIDEMIOLÓGICAS DE LA FARMACOVIGILANCIA 49
sito” de enfermedad en una población determinada en un momento dado. Se

puede hablar de dos tipos de incidencia, según que el tiempo se considere o
no parte de la propia medida: la tasa de incidencia o densidad de incidencia
y la incidencia acumulada o incidencia proporcional. La primera utiliza un
denominador de tiempo-persona, en tanto que la segunda utiliza un deno-
minador de persona siendo el tiempo un elemento externo a la medida. Una
medida de frecuencia de escaso uso en nuestro medio, pero de gran valor
instrumental para derivar una de las medidas de asociación, es el “odds”, de
difícil traducción al castellano, y que de alguna manera refleja la ventaja de
la presencia de un rasgo o característica (lo que incluye la enfermedad o la
exposición a un medicamento) en una población respecto a su ausencia
(véase apéndice 1). La prevalencia es una medida de escaso valor para la
investigación de las causas de las enfermedades (salvo en algunos campos
donde la incidencia no es posible obtenerla, como en el estudio de malfor-
maciones congénitas), en cambio tiene una gran importancia para la plani-
ficación sanitaria.
2.2. Medidas de asociación
Las medidas de frecuencia constituyen el paso necesario para establecer

una posible asociación entre la exposición a un factor y la enfermedad. Para
ello es necesario manejar dos medidas de frecuencia: la de los expuestos (que
se suele identificar con el subíndice 1) y la de los no-expuestos (que se sue-
le identificar con el subíndice 0). Se puede operar matemáticamente con
estas dos medidas de frecuencia para obtener una medida de asociación que
nos permita interpretar la asociación en un solo paso. Dicha operación pue-
de hacerse en dos escalas: 1) la aditiva, en cuyo caso la medida de asocia-
ción que se deriva es el efecto absoluto o riesgo atribuible (RA); y 2) la esca-
la multiplicativa, que produciría tres tipos de medidas de asociación, el ries-
go relativo (RR) si las medidas de frecuencia son incidencias acumuladas, la
razón de tasas, si las medidas de frecuencia son tasas de incidencia, y el odds
ratio (OR) o razón de ventaja, si las medidas de frecuencia son odds (véase
apéndice 2).
50 de Abajo FJ
2.3. Precisión
Habitualmente no es posible trabajar con la población entera de individuos

a la que nos interesaría aplicar los resultados de una investigación. Lo normal es
trabajar con una pequeña fracción de dicha población, lo que se conoce como
“muestra”. De acuerdo con la forma en que se dispongan los individuos que inte-
gran las muestras se obtienen los diferentes tipos de estudios o diseños, como
más adelante veremos. Trabajar con muestras no tiene porqué ser un grave pro-
blema, pero hay que pagar un precio: el error de muestreo, un error que depen-
de de la influencia del azar (por eso también se llama error aleatorio) y que en
términos prácticos se traduce en la imprecisión de las estimaciones. Cuanto más
pequeña es la muestra, mayor es la posibilidad de que el azar explique el resul-
tado (mayor es el posible error de muestreo) y, en consecuencia, mayor es la
imprecisión. El otro factor que influye en la precisión es la variabilidad del pará-
metro que estamos midiendo: mayor variabilidad, mayor posibilidad de que el
azar influya, mayor imprecisión. La precisión de las estimaciones, por tanto, es
la manera que tenemos de cuantificar el posible error debido al azar.
La probabilidad del error aleatorio viene medida, en las pruebas de sig-
nificación estadística, por el valor de la “p”. Si una estimación tiene una p <
0,05 indica que, en ausencia de sesgos y factores de confusión, dicho resulta-
do sería explicado por el azar en menos de 5 estudios de 100 que se hicieran.
El problema de la “p” es que no refleja la influencia del tamaño de la mues-
tra: un RR puede ser clínicamente irrelevante, pero estadísticamente signifi-
cativo si la muestra es muy grande; y al contrario, un RR importante puede
no alcanzar la significación estadística debido a que la muestra es pequeña.
Para tener una idea de cómo el tamaño de la muestra está afectando a los
resultados, en definitiva de cuán precisa es la medida, hay que calcular el
intervalo de confianza (IC) de la estimación puntual para un nivel de seguri-
dad dado (habitualmente 95%). Cuanto más estrecho sea dicho intervalo, más
precisa será la medida, lo que refleja que la muestra es suficientemente gran-
de. Por otra parte, también se deduce que cuanto menor sea la asociación que
se busca, más precisión se necesitará para detectarla, lo cual es equivalente a
decir que se requerirá un mayor tamaño muestral. El intervalo de confianza
nos indica el intervalo de valores en el que se encontrará el valor del paráme-
tro estimado (el RR, por ejemplo) en la población de la que deriva la muestra
en la que se ha hecho el estudio, con un grado razonable de confianza.
Siguiendo con el razonamiento: si el IC95% del RR o del OR no incluye el
valor nulo, el resultado se interpreta como estadísticamente significativo.
El investigador solo posee un arma para luchar contra la imprecisión: el
tamaño muestral, de ahí que su predeterminación sea un paso necesario en
todo estudio, aunque este aspecto esté también condicionado por los recursos
de los que se puedan disponer y por las propias limitaciones de la fuente de
información. Las estimaciones estadísticas de precisión o de significación
asumen que el estudio carece de errores sistemáticos y que el único error posi-
ble es el aleatorio. La precisión, por tanto, está supeditada a la validez.
2.4. Validez
La validez de la estimación se relaciona inversamente con la presencia de

errores sistemáticos: sesgos y factores de confusión. De forma muy general,
los sesgos se clasifican en sesgos de selección y de información. Los sesgos
de selección ocurren cuando el procedimiento empleado para obtener los gru-
pos de comparación introduce diferencias entre ambos que distorsionan la
medida de asociación. Los sesgos de información aparecen cuando las dife-
rencias entre los grupos de comparación son debidas a los procedimientos de
observación o de obtención de la información. Debido a que un defecto de
información lleva a clasificar erróneamente a los sujetos, es frecuente hablar
de errores de clasificación, de los cuales hay dos tipos: a) los no diferencia-
les cuando la exposición no influye en la clasificación de la enfermedad en el
caso de un estudio de cohorte, o cuando la enfermedad no influye en la clasi-
ficación de la exposición, en un estudio de casos y controles; y b) diferencia-
les, cuanto lo anterior sí ocurre (por ejemplo cuando en los estudios de casos
y controles se hace más énfasis en la obtención de los datos sobre exposicio-
nes previas en los casos que en los controles). Los errores de clasificación no
diferenciales distorsionan la medida de asociación siempre hacia la hipótesis
nula, en tanto que la distorsión que introducen los errores de clasificación
diferenciales pueden tomar cualquier dirección.
52 de Abajo FJ
Se dice que un factor es de confusión cuando, no formando parte de la

cadena causal, se asocia simultáneamente con la exposición y con la enfer-
medad, de tal manera que podemos atribuir a la exposición una asociación
con la enfermedad que es en realidad explicada por el factor de confusión. El
sentido de la distorsión que introduce un factor de confusión dependerá del
tipo de asociación (positiva o negativa) que tenga dicho factor con la exposi-
ción y con la enfermedad. A su vez, el grado de la distorsión va a depender de
la fuerza de la asociación con la exposición y con la enfermedad y, sobre todo,
de la prevalencia del factor de confusión en la población del estudio. Si es
poco prevalente tendrá escaso impacto, por más que su asociación con la
exposición y con la enfermedad sean muy fuertes.
En farmacoepidemiología la llamada confusión por indicación es una de
las más difíciles de controlar. Resulta de la prescripción selectiva de los medi-
camentos en función de factores de riesgo de la enfermedad de interés. Por
ejemplo, cuando se quiere estudiar si el uso de dosis altas de bloqueantes de
canales de calcio como agentes antihipertensivos se asocia a infarto agudo de
miocardio, habrá que valorar en qué medida el uso de dosis elevadas se debe
a una mayor gravedad del cuadro hipertensivo y, por tanto, en qué grado la
posible asociación positiva entre las dosis altas y el infarto pueda, en realidad,
deberse en todo o en parte a que dichos pacientes tienen una hipertensión más
grave y por ello más riesgo de padecer un infarto agudo de miocardio.
Los sesgos de selección e información no suelen poderse corregir en el
análisis de los datos, por lo que un cuidadoso diseño del estudio será la mejor
manera de prevenirlos. La distorsión que introducen los factores de confusión,
en cambio, pueden prevenirse en el diseño (restricción, emparejamiento, asig-
nación aleatoria de las intervenciones) y suelen poderse corregir, o mejor, ajus-
tar en el análisis mediante diversas técnicas como la estandarización, el análisis
estratificado o los diversos análisis multivariantes (modelos de regresión múlti-
ple). Para ello, claro está, es condición sine qua non haber recogido la informa-
ción necesaria. Para abordar el problema de la confusión por indicación se ha
propuesto más recientemente la introducción en el análisis de un empareja-
miento o estratificación por “grados o puntuaciones de propensión” (propensity
scores). El concepto es sencillo: se trata de asignar a cada individuo del estudio
una puntuación en una escala de 0 a 1, sobre la propensión a recibir el trata-
miento en cuestión, en función de que tenga o no aquellas variables que pre-

viamente se han demostrado en un análisis de regresión logística como asocia-
das al tratamiento. Después se trata de hacer parejas de pacientes o formar estra-
tos basados en la puntuación de propensión. De este modo se hacen homogé-
neos los grupos de comparación en dichas variables, tratando de emular (sal-
vando las distancias obvias) los efectos que consigue la aleatorización.
Es importante, finalmente, hacer una breve consideración sobre los modi-
ficadores de efecto, que son aquellos factores que aumentan o reducen la sus-
ceptibililidad de los individuos a presentar una reacción adversa. Los modifi-
cadores de efecto, por tanto, alteran las medidas de asociación pero, a diferen-
cia de los factores de confusión, no constituyen una distorsión de la medida
sino un reflejo de la realidad que la investigación debe poner de manifiesto.
2.5. De la asociación a la causalidad
Una vez que las medidas de asociación (vgr. RR, OR o riesgo atribuible)
se consideran suficientemente válidas y precisas el siguiente paso es conside-
rar si dicha asociación es de tipo causal. Para ello, deberá tenerse en cuenta
toda la información disponible y valorar los resultados del estudio en su con-
texto. Los criterios que apoyan la relación causal son los siguientes:
• Fuerza de la asociación: Cuanto mayor sea la magnitud de la aso-

ciación (es decir, más se alejen del valor nulo) mayor será la posibi-
lidad de que la asociación sea causal.
• Plausibilidad o coherencia biológica: Existencia de algún mecanis-
mo biológico que explique la relación causal.
• Consistencia (con los resultados de otros estudios): Existencia de
resultados similares en otros estudios realizados en diferentes pobla-
ciones.
• Secuencia temporal: La causa tiene que preceder al efecto. Aunque
parece obvio, en ocasiones esto no es tan fácil de establecer, espe-
cialmente en los estudios de casos y controles (de aquí la importan-
cia de determinar apropiadamente el día índice).
54 de Abajo FJ
• Relación dosis-respuesta: El riesgo aumenta con una exposición más

intensa (sólo válido, naturalmente, para efectos dosis-dependientes).
3. Tipos de estudios epidemiológicos
Existen dos tipos generales de estudios epidemiológicos: los experimen-

tales y los observacionales. La característica fundamental que los diferencia
es la intervención del investigador en la asignación de la exposición de inte-
rés. En los primeros el investigador interviene activamente, forzando situa-
ciones artificiales que no ocurrirían espontáneamente, de ahí el calificativo de
experimental. En los segundos, el investigador no interviene y su actuación se
limita a observar y medir las variables de interés en una situación espontánea
o natural que él no ha condicionado o alterado.
El prototipo de estudio experimental es el ensayo clínico aleatorizado, en
el que las intervenciones se asignan a los individuos que participan en la
investigación de forma aleatoria. La asignación aleatoria es la técnica más efi-
caz conocida para luchar contra los factores de confusión y los sesgos de
selección: siempre que el número de sujetos de investigación sea suficiente-
mente grande, la asignación aleatoria de las intervenciones tiende a producir
grupos de comparación homogéneos, asegurando una gran validez interna. La
posibilidad de intervenir permite, a su vez, introducir otro tipo de técnicas
como las de enmascaramiento que redundan en una mayor validez. Es la gran
fortaleza de los ensayos clínicos aleatorizados y la razón por la cual se han
impuesto como herramienta fundamental para evaluar la eficacia de los medi-
camentos durante el desarrollo clínico. Los estudios de Farmacovigilancia
pueden adoptar este diseño, pero presentan dos inconvenientes: 1) si la mues-
tra que se requiere es muy grande puede ser poco eficiente hacer un ensayo
clínico aleatorizado, y 2) la validez externa de los ensayos clínicos aleatori-
zados, es decir, la posibilidad de extrapolar los resultados del ensayo a la
práctica clínica habitual, puede ser baja. Por estas razones, y salvo que exis-
tan factores de confusión de difícil ajuste, en especial, la confusión por indi-
cación, los estudios observacionales se suelen preferir para evaluar la seguri-
dad y la efectividad de los medicamentos. Una vía intermedia sería la de los
Tabla 1.
Tipos de estudios epidemiológicos
Estudios experimentales
• Ensayo clínico aleatorizado

• Estudio de intervención comunitaria*
Estudios observacionales
Controlados (o analíticos)
• Estudio de cohorte (o de cohortes)
• Estudio de casos y controles (o caso-control)
• Estudio caso-cohorteφ
• Estudios de casos autocontrolados (incluye estudios caso-cruzado)¶
No controlados (o descriptivos)
• Series de casos (registro de enfermedades)
• Series de expuestos (estudios de seguimiento de expuestos sin grupo control)
• Estudio de corte transversal (transversales o de prevalencia)#
Estudios ecológicos*
* En estos estudios la unidad de análisis no son los individuos sino grupos poblacionales.
φ Estos estudios se suelen considerar una variedad de los estudios de casos y controles
¶ Estudios que utilizan sólamente los casos. Se puede hacer una aproximación de tipo cohorte o
de tipo caso-control (ésta última recibe el nombre de caso-cruzado). Su mejor utilización es
cuando las exposiciones son intermitentes y los riesgos agudos y transitorios (ej. un infarto agu-
do de miocardio no mortal).
# Los estudios de corte transversal también podrían ser considerados como controlados cuando la
exposición cuyo efecto se desea medir es un rasgo invariable en el tiempo (el grupo sanguíneo,
por ejemplo).
llamados ensayos clínicos pragmáticos, en los que la asignación de los trata-

mientos es aleatoria, pero a partir de ahí se actúa como si fuera un estudio
observacional.
Los estudios observacionales pueden clasificarse en controlados o no
controlados, en función de que presenten o no un grupo de referencia. A los
primeros se les llama también analíticos y a los segundos descriptivos. En la
tabla 1 se relacionan los diferentes tipos. Desde un punto de vista científico,
los estudios observacionales de más interés son los controlados o analíticos.
Hay dos grandes tipos atendiendo al criterio de selección de los pacientes: los
estudios de cohorte y los de casos y controles. A continuación se describen las
características principales de cada uno de ellos.
56 de Abajo FJ
3.1. Estudios de cohorte
Los pacientes se seleccionan en función de que reciban (expuestos) o no

(no expuestos, grupo control, o grupo de referencia) el medicamento objeto
de estudio. El tiempo de seguimiento y el número de pacientes tendrá que jus-
tificarse en función de los objetivos que se deseen alcanzar. Cuando el obje-
tivo sea detectar reacciones adversas no conocidas se deberá tener en cuenta
que en general habrá que multiplicar varias veces la exposición tiempo-per-
sona de todo el desarrollo clínico para tener posibilidades reales de alcanzar
dicho objetivo.
Los estudios de cohorte pueden ser prospectivos o retrospectivos en fun-
ción del momento en el que intervenga el investigador en relación con la apa-
rición del acontecimiento de interés. Si su entrada en escena precede al acon-
tecimiento será prospectivo, si es posterior será retrospectivo. En estos últi-
mos se suelen utilizar registros en papel o informáticos, mientras que en los
primeros lo habitual es utilizar la entrevista personal como fuente principal de
información. Si se elige un diseño prospectivo habrá de tenerse muy presen-
te que el estudio no debe influir en la práctica médica habitual, de lo contra-
rio no sería observacional.
Los estudios de cohorte se pueden clasificar también en función de que uti-
licen poblaciones fijas o poblaciones dinámicas. En el primer caso se habla de
estudio de cohorte cerrado y consiste en dos grupos de individuos paralelos,
uno de expuestos y otro de no-expuestos, que son seguidos desde un punto defi-
nido de comienzo hasta un punto definido final; la composición de las dos
cohortes no varía y el tiempo de seguimiento es el mismo para toda la pobla-
ción observada, salvo muerte, abandono, o desarrollo del acontecimiento de
interés. Su medida de frecuencia característica es la incidencia acumulada. En
un estudio de cohorte abierto, en cambio, la composición del grupo puede
variar con el tiempo, cada persona contribuye con un periodo de observación
propio, el cual puede ser muy diferente de unas personas a otras; se permite que
los pacientes puedan entrar o salir de la cohorte, de hecho se permite que una
misma persona puede estar ora en la cohorte de expuestos, ora en la cohorte de
no expuestos, de tal modo que puede contribuir tiempo-persona a los denomi-
nadores de las medidas de incidencia de los dos grupos (lo cual es perfecta-
Figura 1. Estudios de cohorte. Obsérvese que un estudio de cohorte cerrado también

podría analizarse como si fuera un estudio abierto utilizando como denominadores P0 y
P1, aunque si el tiempo de seguimiento es exactamente el mismo, el RR no variaría.
N: Número de sujetos de la población de estudio (N0: no expuestos; N1: expuestos)

P: Unidades tiempo-persona de la población de estudio (P0: no expuesta; P1: expuesta)
IA: Incidencia acumulada; TI: Tasa de incidencia; RR: Riesgo relativo/Razón de tasas
mente válido siempre que la exposición previa no condicione el resultado en la

exposición subsiguiente). Su medida de frecuencia es la tasa de incidencia.
Los estudios de cohorte permiten estudiar más de un acontecimiento clí-
nico, lo cual puede ser una ventaja. Sin embargo, el trabajo de campo que pre-
58 de Abajo FJ
cisan es costoso y son poco eficientes para investigar acontecimientos infre-

cuentes, salvo que se utilicen bases de datos automatizadas como fuente de
información. Tampoco suelen ser apropiados para investigar aquellos aconte-
cimientos que aparecen tras períodos de exposición o de inducción muy pro-
longados. Un problema metodológico importante, especialmente en los estu-
dios de cohorte cerrados, son las pérdidas de los pacientes a lo largo del segui-
miento. Naturalmente, cuanto más largo sea el período de observación más
frecuentes serán las pérdidas. Este diseño será el recomendable para el estu-
dio de acontecimientos relativamente frecuentes que aparezcan tras una expo-
sición corta al medicamento o también en el caso de que la prevalencia de uso
del medicamento sea baja (porque, en este caso, la alternativa que es el estu-
dio de casos y controles, sería muy poco eficiente). No obstante, el uso de
bases de datos como fuente de información ha ampliado notablemente sus
posibilidades.
Los estudios de cohorte permiten estimar de forma directa tanto medidas
de asociación (riesgo relativo, RR) como de frecuencia (incidencia). También
es posible estimar el riesgo atribuible, medida que tiene un gran interés des-
de el punto de vista de la salud pública. En el análisis estadístico se deben
adoptar técnicas que tengan en cuenta la variable tiempo y el ajuste por fac-
tores de confusión, como la regresión de Poisson (para estudios de cohorte
abiertos) o la regresión de Cox (estudios de cohorte cerrados). En ocasiones
puede resultar más eficiente realizar un análisis de casos y controles anidado
en la cohorte.
3.2. Estudios de casos y controles
En este estudio los casos son pacientes con la enfermedad y los contro-
les pacientes seleccionados aleatoriamente de la misma población fuente de
la que surgen los casos y que no presentan la enfermedad en el momento de
su selección. En ambos grupos se estudia la exposición a los medicamentos
de interés en un intervalo de tiempo (ventana de exposición) previo al ini-
cio de la enfermedad (día índice) para los casos o un día aleatorio para los
controles (cuando los controles están apareados con los casos el día índice
del caso puede servir como día índice de sus controles). La determinación
del día índice y de la ventana de exposición es crucial, y debe obedecer a
criterios clínicos y epidemiológicos. El método de obtención de la informa-
ción sobre la exposición, posibles factores de confusión y modificadores de
efecto deberá ser en todo igual en los casos que en los controles, para evi-
tar sesgos de información.
Este diseño es especialmente útil cuando se quiere estudiar aconteci-
mientos clínicos poco frecuentes o que requieren periodos largos de expo-
sición o inducción para producirse, ya que se garantiza la inclusión de un
número de casos suficientes sin que la muestra tenga que ser muy grande,
como ocurriría si se eligiera un diseño de tipo cohorte. Otra ventaja teórica
de los estudios de casos y controles es que permiten analizar la asociación
de la enfermedad con diversos factores simultáneamente, pero la validez de
esto dependerá del modo de selección de los controles. Es lo que tratamos
a continuación.
Como se ha dicho los controles deben ser una muestra de la población
fuente que da origen a los casos, pero lo difícil, a veces, es trasladar esta idea
a un procedimiento operativo de selección. Los estudios de casos y controles
se pueden conceptualizar como estudios de cohorte en los que se han mues-
treado los denominadores de incidencia, es decir, se ha tomado una fracción
f de la población en vez de haberla contabilizado en su totalidad. Si la frac-
ción f es independiente de la exposición, es decir f es la misma para P1 que
para P0, la distribución de la exposición entre los controles es representativa
de la distribución de la exposición en la población fuente de la que derivan
los casos (P1f / P0f = P1/P0) y se puede hacer una estimación no sesgada del
riesgo relativo en la población fuente sin conocer la incidencia en dicha
población. En los estudios de casos y controles sólo se puede medir el OR,
pero si los controles se han seleccionado de forma independiente de la expo-
sición, lo cual es obvio cuando se hace un muestreo aleatorio de la población
fuente, se demuestra fácilmente que el OR obtenido en el estudio de casos y
controles es una estimación no sesgada del riesgo relativo de la cohorte, si el
muestreo se hace de las personas que integran la población al inicio (a este
estudio a veces se le denomina como caso-cohorte), o de la razón de tasas si
el muestreo se hace de la experiencia tiempo-persona de la población.
60 de Abajo FJ
x = Casos
P = Población fuente
f = Fracción de muestreo
y = Muestra aleatoria de controles derivada de P
Si los miembros de la población fuente están identificados individual-

mente, los controles se seleccionan de forma aleatoria de dicha población por
muestreo simple o bien por muestreo estratificado por variables de aparea-
miento (fecha índice, sexo, edad, etc.). Es habitual designar a estos estudios
como estudios de casos y controles de base poblacional o base primaria.
Cuando la población fuente no está identificada individualmente, y por tanto,
no se pueden extraer los controles de forma aleatoria de la misma, es necesa-
rio ejercer el criterio médico y epidemiológico para seleccionar una o varias
series de controles que cumplan el criterio de que el estado por el que resultan
ser seleccionados se asuma como independiente de la exposición a los medi-
camentos objeto de estudio (es decir, que la fracción f sea la misma para los
expuestos y los no-expuestos). A estos estudios se les reconoce como estudios
de casos y controles de base secundaria. Los estudios de casos y controles hos-
pitalarios son el ejemplo más común de esta estrategia: los controles son
pacientes que ingresan en el mismo hospital que los casos pero por enferme-
dades que se supone no tienen relación con la exposición objeto de estudio.
Obsérvese, no obstante, que el concepto subyacente es el mismo que en los de
base primaria: el investigador asume que la serie de controles seleccionada
representa la distribución de la exposición de la población fuente. De cuán
correcta sea esta asunción dependerá la validez del estudio. Con frecuencia se
utiliza el término estudio de casos y controles anidado para referirse a los de
base primaria haciendo explícita la existencia de una cohorte primaria en la
que anidan los casos y los controles. Pero en realidad todos los estudios de
casos y controles deben considerarse conceptualmente anidados en una cohor-
te. Lo que ocurre es que unas veces la cohorte está perfectamente identificada
y es accesible al investigador (el primer caso) y otras no (el segundo caso).
Figura 2. Estudio de casos y controles. La población fuente de la que derivan los casos
(P) estaría constituida por la suma de P1 y P0. La fracción f sería una muestra de la expe-
riencia tiempo-persona de P. El muestreo de P es independiente de la exposición; ésta se
determina una vez que se ha extraído la muestra. El investigador también selecciona los
casos sin conocer la exposición.
El número de controles por cada caso se selecciona en función sobre todo

de lo que cueste recoger la información de los controles y los recursos de que
se dispone. Normalmente se considera que a partir de 4 controles por cada
caso la ganancia en precisión no compensa el esfuerzo de recogerlos, pero
cuando el coste es pequeño, puede merecer la pena ampliar este número.
Los estudios de casos y controles pueden ser prospectivos o retrospecti-
vos en función de que la investigación preceda o no a la aparición de los
casos. La vigilancia caso-control es un tipo de estrategia prospectiva en que
se registran de forma sistemática casos de enfermedades graves que se sabe
tienden a asociarse con medicamentos (agranulocitosis, anemia aplásica, sín-
drome de Steven-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, malformaciones con-
génitas …) y sus correspondientes controles.
Como se deduce de la discusión precedente, los estudios de casos y con-
troles, no permiten estimar medidas de frecuencia (incidencias) de forma direc-
ta, salvo que se conozca la fracción de muestreo y por tanto el denominador (lo
cual sólo es posible en estudios con una cohorte primaria identificada).
62 de Abajo FJ
4. Fuentes de información
Se pueden distinguir tres tipos básicos de fuentes de información: a) las que

se basan en entrevistas personales a los pacientes; b) los registros en papel y c)
los registros informáticos. Las dos primeras se pueden considerar las formas
tradicionales y requieren un trabajo de campo que las hace poco eficientes cuan-
do el número de sujetos del estudio es muy grande. Es por eso que el tipo de
diseño preferido en Farmacovigilancia haya sido el estudio de casos y contro-
les. Y aún en estos casos, no era infrecuente que muchos estudios tardaran años
en poder completarse. La informatización progresiva de los datos clínicos ha
facilitado que se creen bases de datos sanitarias computerizadas que constitu-
yen hoy día la principal fuente de información para estudios farmacoepidemio-
lógicos, en especial para evaluar la seguridad de los medicamentos, lo que ha
abaratado el coste y reducido el tiempo necesario para obtener resultados.
Las bases de datos sanitarias informatizadas recogen de forma sistemáti-
ca información individualizada sobre el uso de recursos sanitarios de grandes
grupos de población (prescripción de medicamentos, visitas ambulatorias,
ingresos médicos con sus diagnósticos de alta). Los responsables de su ges-
tión suelen ser compañías de seguros médicos, sistemas nacionales de salud o
colectivos médicos. Esta información permite la identificación de cohortes de
expuestos y no expuestos o bien de casos y controles. Al investigador se le
proporciona siempre la información de forma anónima preservando de este
modo la confidencialidad de los datos del paciente.
Existen dos tipos de sistemas: las bases de datos múltiples enlazadas por un
identificador personal único, y las bases de datos integrales que registran todos
los datos de un mismo paciente, y que generalmente son gestionadas por el
médico de cabecera (vrg. GPRD8, BIFAP11). Aunque, como cualquier herra-
mienta, no carece de problemas, también permite superar otros, siendo el balan-
ce francamente favorable. Por ejemplo, la información sobre la exposición a los
medicamentos con receta suele ser más completa y fiable que en los estudios
tradicionales ya que lo que se registra en la base de datos es su prescripción o
su dispensación en vez de confiar en la memoria del paciente. Por el contrario,
no contienen información de los medicamentos que se consumen sin receta y la
definición de la exposición es poco precisa cuando los medicamentos se con-
sumen a demanda. Las bases de datos han permitido realizar estudios de cohor-
te con cientos de miles de individuos, algo realmente difícil, cuando no impo-
sible, con trabajos de campo. Por otra parte, simplifican de forma muy notable
el procedimiento de selección de controles en los estudios de casos y controles.
Como los estudios son siempre retrospectivos la única información que cabe
utilizar es la que ya está recogida en ellas y en ocasiones puede faltar informa-
ción importante para la definición de los casos o para la identificación y valo-
ración de posibles factores de confusión o interacciones.
Bibliografía
1. De Abajo FJ. Improving pharmacovigilance practice beyond spontaneous

reporting. International Journal of Pharmaceutical Medicine 2005; 19:
209-18.
2. Carvajal A (ed.). Farmacoepidemiología. Universidad de Valladolid,
Valladolid, 1993.
3. Hartzema AG, Porta MS, Tilson HH (ed.). Pharmacoepidemiology.- an
Introduction. Harvey Whitney Books, Cincinnaty, 1998.
4. Laporte JR, Tognoni G (ed.). Principios de epidemiología del medica-
mento. Editorial Masson-Salvat, Barcelona, 1993.
5. Rothman KJ, Greenland S (ed.). Modern epidemiology, 2nd ed, Lippin-
cott-Raven, Philadelphia, 1998.
6. Jick H, García Rodríguez LA, Pérez Gutthann S. Principles of epidemio-
logical research on adverse and beneficial drug effects. Lancet 1998;
352: 1767-70.
7. Kaufman DW, Shapiro S. Epidemiological assessment of drug-induced
disease. Lancet 2000; 356:1339-43.
8. Strom BL (ed.). Pharmacoepidemiology, 4th edition, John Wiley and
Sons, Chichester, 2005.
9. Szklo M, Nieto FJ. Epidemiology – beyond the basics, 2nd ed, Jones and
Bartlett Publishers, Boston, 2007.
10. Walker AM. Observation and inference – an introduction to the methods of
epidemiology. Epidemiology Resources Inc., Newton Lower Falls. 1991.
11. Agencia Española de Medicamentos y Productos sanitarios. BIFAP –
Base de datos para la Investigación Farmacoepidemiológica en Atención
Primaria. Disponible en: http://www.bifap.org/
64 de Abajo FJ
Apéndice 1. Medidas de frecuencia.
Incidencia acumulada (IA) (incidencia proporcional): Se define como la

proporción de personas que desarrolla la enfermedad a lo largo de un perio-
do determinado de tiempo. Más explícitamente sería el número de casos nue-
vos detectados a lo largo de un periodo de observación determinado dividi-
do por la población al inicio del estudio. El tiempo no está incorporado a la
medida y es necesario añadirlo para poderla interpretar. Su valor mínimo es
0 y su valor máximo es 1. Es la medida de frecuencia propia de los estudios
de cohorte cerrados, que trabajan con poblaciones fijas. Ejemplo: 100
pacientes son observados durante 1 año y durante este tiempo 10 desarro-
llan la enfermedad de interés, la IA es, por tanto, del 10 por ciento en 1 año.
Tasa de incidencia (TI)(Densidad de incidencia): Número de casos nuevos

detectados a lo largo del periodo de observación partido por el sumatorio
de los tiempos de observación de cada uno de los sujetos que conforman el
estudio. El denominador no es simplemente el número personas, como en
la IA, sino la suma de los tiempos de observación de cada una de las per-
sonas expresado en días, meses, años, etc. No es una proporción como la
IA y por tanto es más difícil de interpretar (su valor máximo no es 1 sino
+ ∞). Es la medida de frecuencia propia de los estudios de cohorte abier-
tos que trabajan con poblaciones dinámicas. Ejemplo: en una población de
100 personas, en donde 50 se han observado durante 6 meses (25 años-
persona), 15 durante 1 año (15 años-persona), 20 durante 2 años (40
años-persona) y 15 durante 3 años (45 años-persona), se ha detectado que
10 personas han desarrollado la enfermedad, luego su TI sería de 10/125
años-persona, o si se quiere expresar de otro modo fijando el denomina-
dor en cifras redondas, 8 por 100 años-persona.
Prevalencia (Pr): Proporción de una población que tiene una enfermedad

en un momento dado. En el numerador incluimos todos los casos, tanto los
de nuevo diagnóstico como los ya conocidos y en el denominador el núme-
ro de personas observadas en ese instante. Es una medida puntual, estática,
fotográfica. La prevalencia depende, por tanto, de la incidencia y de la
duración de la enfermedad.
Odds: Indica cuán frecuente es la presencia de un determinado rasgo o

acontecimiento frente a su ausencia en una población dada. Matemática-
mente se expresa como la razón entre la probabilidad de un acontecimien-
to (p) dividido por su complementario (1-p). Cuando el acontecimiento es
infrecuente (es decir, p ≤ 0,1), se puede apreciar como el odds se aproxima
a la incidencia acumulada o a la prevalencia (según estemos tomando casos
incidentes o casos prevalentes), pero no es una proporción dado que el
numerador no está incluido en el denominador y su valor máximo puede
superar el 1, de hecho es + ∞. Ejemplo: si en una población de 100 perso-
nas, 10 desarrollan la enfermedad de interés, el odds de dicha enfermedad
sería de 10/90 o de 1 /9 (la IA sería de 1/10).
Apéndice 2. Medidas de asociación.
Efecto absoluto (EA) o riesgo atribuible (RA): Es la diferencia entre dos

medidas de incidencia (RA = I1- I0). Por ejemplo, si la IA1 (léase: inci-
dencia acumulada entre los expuestos) es de 0,10 (ò 10%) en 1 año de
observación y la IA0 (incidencia acumulada entre los no-expuestos) es de
0,05 en 1 año de observación, el riesgo atribuible al factor sería de +0,05
en 1 año de observación. Es decir, sería la parte de incidencia entre los
expuestos atribuible a la exposición dado que se ha restado la parte de
incidencia que ocurriría igualmente en ausencia del factor (incidencia
basal). Algunos autores consideran inapropiado utilizar las palabras efec-
to o riesgo para describir esta medida porque implícitamente ambas asu-
men que existe una relación de causalidad siendo precisamente eso lo que
se está evaluando. Como alternativa proponen utilizar el término “dife-
rencia de incidencias”, pero el uso ha consagrado los dos primeros tér-
minos.
Riesgo relativo (RR): Es la razón entre dos medidas de incidencia (RR=I1

/I0) y señala el número de veces que se incrementa o disminuye la inci-
dencia de la enfermedad entre los expuestos respecto a los no expuestos.
Cuando el RR es de 1 indica que la frecuencia de la enfermedad es indife-
rente a la presencia de la exposición y, por tanto, que no hay asociación.
Cuando es superior a 1 indica que la frecuencia de la enfermedad aumenta
con la exposición. El recorrido del RR es asimétrico, como se puede apre-
ciar, ya que oscila entre 0 y + ∞ y su valor nulo es 1. Su escala es multi-
plicativa. El logaritmo del RR, en cambio, se mueve en una escala aditiva
y su recorrido oscila entre - ∞ y + ∞, con un valor nulo de 0. Esta conver-
sión logarítmica se utiliza para calcular los extremos del intervalo de con-
fianza del RR estimado.
Odds ratio (o razón de ventaja) (OR): Es la razón entre dos odds

(OR=Odds1/Odds0). Como el RR, el OR indica el número de veces que
aumenta o disminuye la frecuencia (medida como odds) del rasgo o acon-
tecimiento de interés en presencia de un factor respecto a su ausencia. El
OR se interpreta de forma similar al RR: su valor nulo es 1 y su recorrido
de 0 a + ∞. Cuando el acontecimiento o la enfermedad es infrecuente (<
0,1) el OR obtenido en un estudio de cohorte se aproxima al RR del mis-
mo estudio, dado que el odds se aproxima a la IA. Obsérvese que también
se podrían calcular los odds de la exposición entre los casos (x1/x0) y entre
los no-casos (y1/y0). El OR, no obstante, sería el mismo: la razón de los
productos cruzados (x1 y0/ x0 y1). El OR se puede estimar para estudios
de cohorte y estudios de corte transversal, pero donde más utilidad tiene es
en los estudios de casos y controles ya que es la única medida de asocia-
ción que se puede medir directamente en ellos. Cuando la selección de con-
troles se hace de forma aleatoria de la población, se demuestra que el OR
del estudio de casos y controles es una estimación no sesgada del RR de la
cohorte de la que surgen, sin necesidad de hacer la asunción de infrecuen-
66 de Abajo FJ
cia de la enfermedad. El OR es la medida que proporciona uno de los tipos

de análisis multivariante más utilizado en epidemiología: la regresión
logística.
5
Farmacovigilancia orientada
a los pacientes: reflexiones
de treinta años de experiencia
Laporte J-R
A finales de 2008 y principios de 2009 he tomado notas sobre reflexio-

nes algo deslavazadas tras treinta años de trabajo en farmacovigilancia. Espe-
ro que sean útiles a quienes tienen ahora la responsabilidad de la renovación,
la adaptación a las nuevas circunstancias de nuestro sistema nacional de
salud, la sociedad de la información, las nuevas tecnologías y la protección de
la salud de los ciudadanos. Las he numerado con el fin de saltar más fácil-
mente de una a otra.
1. Prescripción de medicamentos y salud pública
Cuando a finales de 1979 se inició el programa piloto de notificación

espontánea en Cataluña, el mismo concepto de la farmacovigilancia era casi
completamente desconocido para las autoridades sanitarias y para los profe-
sionales de salud. En el Ministerio de Sanidad había un Servicio de Farma-
covigilancia, que se ocupaba de la vigilancia de las oficinas de farmacia.
El establecimiento del sistema de notificación voluntaria en Cataluña y la
investigación en esta materia (en un programa de vigilancia intensiva hospi-
talaria en niños) fue el resultado del desarrollo de una Unidad de Farmacolo-
68 Laporte J-R
gía Clínica en la Universitat Autònoma y en un hospital universitario. En

nuestro centro la notificación espontánea fue iniciada y sigue siendo desarro-
llada como parte de una estrategia más amplia de comunicación y colabora-
ción entre la unidad de farmacología clínica (hoy servicio hospitalario, insti-
tuto, fundación y centro colaborador de la Organización Mundial de la Salud)
y los prescriptores, con atención especial a los de atención primaria.
Esta estrategia incluye también la investigación en utilización de medica-
mentos, la información sobre medicamentos y la formación continuada. La
práctica nos ha enseñado que la formación continuada, originalmente destinada
a médicos, alcanzó no sólo a otros profesionales de salud, sino también a las
autoridades y al conjunto del sistema sanitario. El contexto político y social era
el de la construcción de la democracia. El de la farmacología clínica estaba mar-
cado por la publicación de la primera edición del Informe Técnico sobre Medi-
camentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud (OMS).1
En los casi 30 años transcurridos, el consumo de medicamentos ha cam-
biado radicalmente. Hemos pasado del dominio de los antibióticos y los pro-
ductos de eficacia no demostrada o irracionales, al de “medicamentos basa-
dos en pruebas” (lo que no necesariamente equivale a prescripción de medi-
camentos basada en pruebas).
La experiencia de notificación espontánea iniciada en Cataluña recibió un
fuerte apoyo del Ministerio de Sanidad. En 1983, la Dirección General de Far-
macia, entonces dirigida por Félix Lobo, comprendió la necesidad de la cola-
boración entre autoridades reguladoras y profesionales independientes de la
administración sanitaria que desempeñaban su labor en la universidad y en hos-
pitales, y que aportaban la experiencia de su proximidad a los prescriptores.
Sin duda, la integración de España en la UE contribuyó al desarrollo de
un marco legislativo y cultural que favoreció no sólo las actividades de far-
macovigilancia, sino también el seguimiento del consumo (por ejemplo, des-
arrollo del CINIME, Centro Nacional de Información del Medicamento), la
información independiente sobre medicamentos y terapéutica (la Internatio-
nal Society of Drug Bulletins fue fundada en el Ministerio de Sanidad) y el
desarrollo profesional de la farmacología clínica y de la farmacia en el seno
del sistema de salud. El impulso de Félix Lobo en estas actividades también
fue decisivo.
FARMACOVIGILANCIA ORIENTADA A LOS PACIENTES: REFLEXIONES DE TREINTA AÑOS DE EXPERIENCIA 69
El apoyo institucional del Ministerio de Sanidad permitió extender rápi-

damente la notificación espontánea a otras comunidades autónomas. Una de
las herencias todavía vivas de aquellos primeros años es que casi todos los
centros autonómicos del Sistema Español de Farmacovigilancia (SEFV)
publican boletines informativos de farmacovigilancia. En mi opinión, esto
refleja la voluntad de contacto, servicio y apoyo a los prescriptores con la que
nació la tarjeta amarilla. Mientras los boletines regionales van desaparecien-
do en otros países, en España siguen vivos y son leídos por los profesionales
de salud.
2. Aportación específica de la notificación espontánea en España
En los casi 30 años transcurridos desde los inicios, la tarjeta amarilla ha

originado numerosas señales de problemas de seguridad. No sólo se han repli-
cado los hallazgos de otros países que nos llevaban la delantera en regulación,
información independiente y prescripción razonada. Llaman poderosamente
la atención las señales generadas de problemas de seguridad relacionados con
fármacos que no tenían una eficacia demostrada, a menudo fármacos en bus-
ca de una indicación. Ninguno de los fármacos citados en la tabla 1 había sido
comercializado en los países nórdicos, el Reino Unido o Estados Unidos, paí-
Tabla 1.
Efectos indeseados de fármacos sin eficacia demostrada identificados
con la tarjeta amarilla: Los fármacos inútiles no son placebos
Agranulocitosis por cinepacida, un “vasodilatador cerebral”

Parkinsonismo y depresión por cinaricina, un “vasodilatador cerebral” promovido sobre
todo para la “arteriosclerosis cerebral”
Hepatitis por bendazaco, un AINE aprobado y promovido para retrasar la evolución de las
cataratas
Síndrome de Guillain Barré por gangliósidos, promovidos para diversas indicaciones (por
ej., dolor neuropático)
Agranulocitosis por piritildiona, un supuesto hipnótico tan suave que solía dispensarse sin
receta
Agranulocitosis por dobesilato
Reacciones extrapiramidales y psiquiátricas por veraliprida, una ortopramida promovida
para el tratamiento de síntomas de la menopausia
70 Laporte J-R
ses que eran prácticamente la única fuente de publicaciones innovadoras en

farmacología clínica y terapéutica.
La evaluación de la relación beneficio-riesgo de estos fármacos era fácil,
por lo menos sobre el papel: la ausencia de pruebas de eficacia unida a la de
toxicidad debía conducir, por lo menos en teoría, a una decisión casi automá-
tica. No todos fueron retirados del mercado, a pesar de la gravedad de las
reacciones adversas a que dieron lugar y a pesar, en algunos casos, de la
amplitud de su consumo. La tarjeta amarilla contribuyó a la limpieza del mer-
cado, y a la vez demostró que los intereses del mercado pesan a menudo más
que los de la salud.
3. Efectos indeseados de tipo B: farmacovigilancia de primera generación
La focomelia por talidomida fue el detonante de la farmacovigilancia en

el mundo. Tras su descubrimiento, a principios de los sesenta, farmacólogos
clínicos, salubristas, farmacéuticos y otros profesionales de varios países
reflexionaron para poner en marcha métodos de vigilancia epidemiológica
que evitaran una nueva tragedia. La notificación espontánea se basaba en una
idea muy simple: si se estimulara la creación de registros de acontecimientos
clínicos adversos e inesperados que ocurren en pacientes tratados con cual-
quier fármaco, se podrían detectar de manera temprana los efectos adversos
producidos por cada medicamento, incluso a pesar de que estos registros fue-
ran incompletos. Si la focomelia fue descubierta con relativa rapidez, fue por-
que se trataba de una enfermedad rara, que llamaba la atención. Probable-
mente, si la talidomida hubiera sido causa de comunicación interauricular o
de sindactilia, malformaciones más frecuentes, habría pasado desapercibida.
La focomelia era extremadamente rara, y por eso llamó la atención. Si se
podían crear los citados registros, se podrían identificar efectos adversos más
frecuentes y más inespecíficos, como los que también causó la talidomida,
aunque inicialmente pasaron desapercibidos.2
La notificación espontánea nació como reacción a la focomelia por tali-
domida, un efecto adverso de tipo B, totalmente inesperado, no relacionado
con el efecto farmacológico ni con la enfermedad o problema tratado. Fue la
farmacovigilancia de primera generación. No ha perdido su vigencia: permi-

te descubrir nuevas señales, a veces de efectos causados por los propios medi-
camentos o por su mal uso.
4. Los servicios hospitalarios de urgencias
Los servicios hospitalarios de urgencias concentran la patología aguda

moderada o grave que ocurre en la comunidad. Son por lo tanto excelentes
observatorios de la patología común en general, y de la causada por medica-
mentos en particular. A partir de los años setenta se comenzaron a publicar
observaciones sobre efectos indeseados identificados en servicios hospitala-
rios de urgencias. Los primeros estudios de este tipo comenzaron a mostrar
que los efectos adversos causantes de ingreso hospitalario no eran necesaria-
mente patologías raras e inesperadas de tipo B, sino patologías tan frecuentes
en Urgencias como hemorragia gastrointestinal, bloqueo aurículo-ventricular
y otras arritmias, crisis hipertensivas, infarto de miocardio, crisis de bronco-
espasmo agudo, confusión aguda, descompensación de insuficiencia cardia-
ca, insuficiencia renal aguda, etc. También pusieron de manifiesto que la
patología por fármacos es clínicamente inespecífica, y en consecuencia la
importancia de una anamnesis farmacológica detallada para su diagnóstico. A
pesar de su falta de finura metodológica, el metanálisis de Lazarou y colabo-
radores3 de 1998 mostró que en los países desarrollados los efectos indesea-
dos de los medicamentos son una de las primeras causas de muerte y enfer-
medad. Los primeros estudios en servicios de urgencias abrieron la puerta a
la farmacovigilancia de segunda generación.
5. Atención a la incidencia: farmacovigilancia de segunda generación
A finales de los sesenta y principios de los setenta se publicaron las pri-

meras “series” de efectos indeseados reunidos por notificación espontánea:
los que encabezaban las listas eran invariablemente de tipo B:4-9 discrasias
hemáticas, reacciones de hipersensibilidad, hepatitis fulminante, toxicoder-
72 Laporte J-R
mias, acidosis lácticas,10 con alguna referencia a los ataques de asma grave
por estimulantes ß-adrenérgicos11 y a la enfermedad tromboembólica por
contraceptivos orales.12 Casi nada sobre hemorragia gastrointestinal, infar-
to de miocardio o cáncer. En los años setenta se publicaron los primeros
grandes estudios epidemiológicos sobre efectos indeseados de los medica-
mentos: primeros estudios de casos y controles sobre hemorragia gastroin-
testinal en relación al uso de ácido acetilsalicílico, enfermedad tromboem-
bólica y contraceptivos hormonales y adenocarcinoma vaginal y dietilestil-
bestrol.13 Estos últimos eran efectos de tipo A, relacionados con la acción y
el efecto farmacológico de los fármacos causantes. Poco a poco se fue com-
probando que eran precisamente estos efectos, no tan llamativos como los
inesperados de tipo B, los principales causantes de morbimortalidad de ori-
gen farmacológico. Los primeros grandes estudios observacionales exami-
naron riesgos de enfermedades más comunes, como cáncer,14,15 hemorragia
gastrointestinal,16 etc.
Los estudios epidemiológicos observacionales constituyen la farmacovi-
gilancia de segunda generación. Han contribuido a dar una perspectiva epi-
demiológica y sanitaria de los efectos adversos más frecuentes de los fárma-
cos (tabla 2).
Tabla 2.
Orden de magnitud de la incidencia anual de algunas patologías potencialmente
causadas por fármacos (incidencia por todas las causas)
De 1 a 10 por 106 De 10 a 100 por 106 >100/106
Anemia aplásica Trombocitopenia Hemorragia gastrointestinal

Agranulocitosis Anemia hemolítica Bloqueo auriculoventriculat
Síndrome de Stevens-Johnson Síndr. de Guillain-Barré Infarto de miocardio
Necrolisis epidérmica tóxica Enfermedad de Parkinson Broncospasmo
Hepatitis fulminante Hepatitis clínica grave Elevación transaminas
Focomelia Anafilaxia Crisis hipertensiva
Insuf. renal aguda Descompensación de
insuficiencia cardiaca
congestiva
Muerte súbita cardíaca Fractura de cuello de fémur
Pancreatitis aguda Cáncer de mama
Muerte (todas las causas)
6. Los paradigmas de la farmacoepidemiología
Se tiende a pensar que, en lo que se refiere a métodos, por una parte los
ensayos clínicos evalúan los efectos beneficiosos, y por la otra las series de
casos (reunidas por notificación espontánea o en puntos específicos del siste-
ma de salud) y los estudios observacionales identifican y evalúan los efectos
adversos.
Las experiencias recientes desmienten esta simplificación.17-30 La intro-
ducción generalizada de los megaensayos clínicos y del metanálisis de ensa-
yos clínicos han permitido la evaluación e incluso el descubrimiento de efec-
tos indeseados de medicamentos que no eran conocidos o habían sido inade-
cuadamente apreciados. Esta estrategia tiene la ventaja de que se basa en
datos obtenidos por aleatorización de los tratamientos, con lo que esto tiene
de evitación de sesgos, y la desventaja de que los ensayos no fueron general-
mente diseñados para estudiar efectos adversos, y menos los inesperados; esto
último puede introducir sesgo de selección en los metanálisis. No obstante, en
los últimos años se han descubierto, apreciado o cuantificado varios efectos
adversos mediante el análisis cuidadoso de la información producida por
ensayos clínicos (tabla 3).
En mi opinión, estas novedades son significativas, y obligarán a las agen-
cias reguladoras y a las compañías farmacéuticas a incluir el seguimiento cui-
dadoso de los ensayos clínicos, y su metanálisis, entre los métodos de farma-
Tabla 3.
Efectos indeseados de fármacos identificados y cuyo riesgo ha sido evaluado
en ensayos clínicos y metanálisis de ensayos clínicos
Cáncer de mama por tratamiento hormonal sustitutivo (THS)17,18

Enfermedad tromboembólica por THS17
Suicidio por antidepresivos ISRS en niños19
Incremento de la mortalidad por excesiva corrección de la anemia con epoetinas20
Suicidio por antiepilépticos21
Infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca por rofecoxib,22 celecoxib23 y diclofenaco24
Fibrilación auricular por bifosfonatos25
Infarto de miocardio por broncodilatadores anticolinérgicos inhalados26
Insuficiencia cardíaca e incremento de la mortalidad por doxazosina27
¿Ezetimiba y cáncer?28,29,30
74 Laporte J-R
covigilancia. La farmacovigilancia de tercera generación deberá prestar una

atención más sistemática a los resultados de los ensayos clínicos anteriores o
posteriores a la comercialización.
7. La seguridad depende sólo en parte de los fármacos
En estos años hemos comprobado que a menudo los efectos indeseados

han sido más causados por prescipciones poco meditadas y nada individuali-
zadas, más que por las características de determinados fármacos. Debemos
prestar atención a los patrones de consumo. En ocasiones, nos hemos conten-
tado con analizar sus aspectos cuantitativos, sin examinar los más cualitati-
vos. El problema recientemente difundido de la posible inhibición del efecto
antiagregante del clopidogrel por el uso concomitante de inhibidores de la
bomba de protones (IBP) es más clínico que regulador. ¿Cuántos pacientes
tratados con clopidogrel podrían ser igualmente tratados con AAS? ¿Cuántos
toman simultáneamente un IBP? ¿Cuántos lo necesitan realmente?
Si la farmacovigilancia no examina la manera cómo se utilizan los medi-
camentos en la práctica clínica, difícilmente podrá proteger a los usuarios de
medicamentos.
8. Los efectos indeseados de los medicamentos ocurren en los sistemas

de salud, no en los organismos reguladores
En estos años las autoridades reguladoras, dependientes directamente de

los ministerios de salud, que eran parte integrante de los sistemas de salud, se
han convertido en agencias, cuyo objetivo primordial es más regular el mer-
cado que regular el uso de medicamentos y promover su uso razonado y razo-
nable. Las agencias no siempre han sabido adaptarse a su nuevo papel de árbi-
tros del mercado. Pretenden difundir información sintetizada sobre los medi-
camentos que aprueban y regulan, confunden la autorización de comerciali-
zación con la financiación por el correspondiente sistema nacional de salud y
la promoción del uso razonado. En ocasiones, pretenden incluso recomendar
que no se usen medicamentos que ellas mismas aprueban. Esto es difícilmen-

te comprensible para los prescriptores y otros profesionales, quienes a menu-
do se preguntan por qué la mano derecha de la administración pública no sabe
lo que hace su mano izquierda.
Una gran parte de la patología yatrogénica es evitable. La prevención,
identificación y cuantificación del riesgo de reacciones adversas es sobre todo
responsabilidad del sistema de salud, porque es en el sistema de salud donde
se prescriben y usan los medicamentos, donde ejercen sus efectos beneficio-
sos y adversos, y donde se informan y se forman los prescriptores y otros pro-
fesionales responsables de su utilización. Cuando las decisiones en farmaco-
vigilancia se limitan a una interacción entre regulador y prescriptor, desliga-
da del sistema de salud y de sus profesionales y pacientes, se tiende más a
examinar la salud de los medicamentos que la de los que los toman.
El inicio de la farmacovigilancia en España iba en esta dirección, pero el
mercado, con la ayuda de los reguladores sin duda bienintencionados (o no),
ha desplazado el centro de interés desde las poblaciones a los medicamentos.
9. Farmacovigilancia de tercera generación: comunicar y prevenir
Recientemente se ha publicado un estudio de cohortes31 en el que se exa-

minó el efecto de los antiinflamatorios no esteroides (AINE) sobre el riesgo de
descompensación de insuficiencia cardiaca (IC). En una base de datos danesa
se identificaron 107.092 ingresos hospitalarios por primer diagnóstico de IC
entre 1995 y 2004. Se identificó el uso de AINE a través de registros naciona-
les de dispensación. Se observó que 36.354 de estos pacientes recibieron por lo
menos una dispensación de un AINE. De los 107.092 originalmente identifica-
dos, fallecieron 60.974 (56,9%), 8.970 (8,4%) reingresaron en hospital a causa
de infarto de miocardio (IAM) y 39.984 (37,5%) reingresaron por IC. En rela-
ción con el uso de AINE se apreciaron los siguientes riesgos de mortalidad:
— rofecoxib 1,70 (IC95%, 1,58-1,82),

— celecoxib 1,75 (1,63-1,88),
— ibuprofeno 1,31 (1,25-1,37),
76 Laporte J-R
— diclofenac 2,08 (1,95-2,21),

— naproxeno 1,22 (1,07-1,39),
— otros AINE 1,28 (1,21-1,35).
En rigor, este estudio no aporta muchos nuevos datos. Se sabe desde hace
décadas que los AINE inhiben la excreción de sodio y agua y dan lugar a reten-
ción de líquidos. Por lo tanto, es de esperar que descompensen una IC o incluso
que pongan de manifiesto una IC asintomática. También pueden dar lugar a un
aumento de la presión arterial. Con mayor o menor fortuna, también se advierte
desde hace tiempo a los prescriptores de los riesgos de los AINE en pacientes
con IC. Los estudios en servicios hospitalarios de urgencias revelan sistemática-
mente casos de descompensación de IC en pacientes que toman AINE. El estu-
dio aporta también estimaciones de riesgo para diferentes AINE – siempre dis-
cutibles, sobre todo si se tienen en cuenta su naturaleza observacional y otras
limitaciones metodológicas – y nos recuerda que la prevalencia de la IC aumen-
ta con el envejecimiento de la población y que el uso de AINE es muy frecuen-
te. Además, descarta que haya un AINE en particular que sea seguro a este res-
pecto. Aunque este estudio no aporte mucha información nueva, constituye una
de tantas oportunidades de crear conocimiento en el sistema de salud.
Imaginemos que las historias clínicas de los pacientes se encuentran en
soporte electrónico. Imaginemos que podemos conocer los medicamentos pres-
critos a cada paciente. Imaginemos que podemos identificar a los que tienen IC,
bien porque en su historia consta un antecedente de ingreso hospitalario por esta
causa, o bien porque son identificables por la medicación que toman. Imagine-
mos que se pueden enviar mensajes a los prescriptores a través de la estación clí-
nica de trabajo. Pues bien, este futuro ya ha llegado. A pesar de que las historias
clínicas (en soporte electrónico) no contengan toda la información, a pesar de las
imperfecciones de cualquier sistema de información, la información “está allí”,
y va a estarlo cada día más. No sólo en bases de datos de algunos pacientes selec-
cionados, sino en las historias clínicas de toda la población.
Esta nueva situación permite el desarrollo de una farmacovigilancia
mucho más proactiva, más preventiva. En relación con el ejemplo citado ante-
riormente de los AINE y la ICE, se puede imaginar que, además (o en lugar)
de difundir notas informativas de manera general, se pueden enviar mensajes
a los médicos en los que se les advierta de que sus pacientes fulanito y men-
ganito están recibiendo un AINE pero tienen IC, con una referencia al nuevo
estudio y una sugerencia de revisar su tratamiento.
En el futuro la farmacovigilancia debe orientarse no sólo a recoger infor-
mación, ya sea en forma de series de casos o de estudios controlados. Debe
prevenir, debe formar, debe invitar a la investigación, debe tomar una orien-
tación más individualizada para cada paciente y para cada prescriptor. Esta
será la farmacovigilancia del futuro, de tercera o cuarta generación.
Bibliografía
1. Organización Mundial de la Salud, Serie de Informes Técnicos, nº 615.

Selección de Medicamentos Esenciales. Informe de un Comité de Exper-
tos de la OMS. Ginebra 1977.
2. Taussig H B. A study of the German outbreak of phocomelia. JAMA
1962;180:1106-14.
3. Lazarou J, Pomeranz B H, Corey P N. Incidence of adverse drug reac-
tions in hospitalized patients. A meta-analysis of prospective
studies. JAMA 1998;279:1200-05.
4. Westerholm B. Oral contraceptives and jaundice. Swedish experien-
ce. Proc Eur Soc Study Drug Toxicity 1969;10:158-63.
5. Böttiger LE, Nordlander M, Strandberg I, Westerholm B. Deaths from
drugs. An analysis of drug-induced deaths reported to the Swedish
Adverse Drug Reaction Committee during a five-year period (1966-
1970). J Clin Pharmacol 1974;14:401-07.
6. Böttiger LE, Westerholm B. Acquired haemolytic anaemia. II Drug-indu-
ced haemolytic anaemia. Acta Med Scand 1973;193:227-31.
7. Böttiger LE, Westerholm B. Drug induced blood dyscrasias in Swe-
den. BMJ 1973;3:339-43.
8. Böttiger LE, Westerholm B. Thrombocytopenia. II. Drug-induced throm-
bocytopenia. Acta Med Scand 1972;191:541-48.
9. Böttiger LE, Westerholm B. Aplastic anaemia. II. Drug-induced aplastic
anaemia. Acta Med Scand 1972;192:319-21.
78 Laporte J-R
10. Bergman U, Boman G, Wiholm B-E. Epidemiology of adverse drug reac-

tions to phenformin and metformin. BMJ 1978;2:464-66.
11. Stolley P D. Asthma mortality: why the United States was spared an epi-
demic of deaths due to asthma. Am Rev Respir Dis 1972;105:883-90.
12. Inman W H W, Vessey M P, Westerholm B, Engelund A. Thromboembo-
lic disease and the steroidal content of oral contraceptives. A report to the
Committee on Safety of Drugs. BMJ 1970;2:203-09.
13. Herbst A L, Ulfelder H, Poskanzer D C. Adenocarcinoma of the vagina.
Association of maternal stilbestrol therapy with tumor appearance in
young women. N Engl J Med 1971;284:878-81.
14. Antunes CMF, Stolley P D, Rosenhein N B, Davies J L, Tonascia J A,
Brown C, Burnett L, Rutledge A, Pokempner M, García R. Endometrial
cancer and estrogen use. Report of a large case-control study. N Engl J
Med 1979;300:9-13.
15. Shapiro S, Kaufman D W, Slone D, Rosenberg L, Miettinen O S, Stolley
P D, Rosenhein N B, Watring W G, Leavitt Jr T, Knapp R C. Recent and
past use of conjugated estrogens in relation to adenocarcinoma of the
endometrium. N Engl J Med 1980;303:485-9.
16. Levy M. Aspirin use in patients with major upper gastrointestinal blee-
ding and peptic-ulcer disease. A report from the Boston Collaborative
Drug Surveillance Program. N Engl J Med 1974;290:1158-62.
17. Beral V, Banks E, Reeves G. Evidence from randomised trials on the
long-term effects of hormone replacement therapy. Lancet
2002;360:942-44.
18. Ravdin PM, Cronin KA, Howlader N, Berg CD, Chlebowski RT, Feuer
EJ, Edwards BK, Berry DA. The decrease in breast-cancer incidence in
2003 in the United States. N Engl J Med 2007;356:1670-74.
19. Whittington C J, Kendall T, Fonagy P, Cottrell D, Cotgrove A, Bodding-
ton E. Selective serotonin reuptake inhibitors in childhood depression:
systematic review of published versus unpublished data. Lancet
2004;363:1341-45.
20. Strippoli GFM, Tognoni G, Navaneethan SD, Nicolucci A, Craig
JC. Haemoglobin targets: we were wrong, time to move on. Lancet
2007;369:346-50.
21. Antiepileptic drugs and suicidality. U.S. Department of Health and

Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug Eva-
luation and Research. Office of Translational Sciences. Office of Biosta-
tistics. http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/08/briefing/2008-4372b1-
01-FDA.pdf
22. Jüni P, Nartey L, Reichenbach S, Sterchi R, Dieppe P A, Egger M. Risk
of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis. Lan-
cet 2004;364:2021-29.
23. Solomon SD, Wittes J, Finn PV, Fowler R, Viner J, Bertagnolli MM,
Arber N, Levin B, Meinert CL, Martin B, Pater JL, Goss PE, Lance P,
Obara S, Chew EY, Kim J, Arndt G, Hawk E, and for the Cross Trial
Safety Assessment Group. Cardiovascular risk of celecoxib in 6 rando-
mized placebo-controlled trials. The Cross Trial Safety analysis. Circu-
lation 2008;117:2104-13.
24. Kearney PM, Baigent C, Godwin J, Halls H, Emberson JR, Patrono C.
Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal
anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-
analysis of randomised trials. BMJ 2006;332:1302-08.
25. Cummings SR, Schwartz AV, Black DM. Alendronate and atrial fibrilla-
tion. N Engl J Med 2007;356:1895-96.
26. Singh S, Loke YK, Furberg CD. Inhaled anticholinergics and risk of
major adverse cardiovascular events in patients with chronic obstructive
pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA
2008;300:1439-50.
27. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative
Research Group. Major cardiovascular events in hypertensive patients
randomized to doxazosin vs chlorthalidone. The Antihypertensive and
Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial
(ALLHAT). JAMA 2000;283:1967-75.
28. Peto R, Emberson J, Landray M, Baigent C, Collins R, Clare R, Califf R.
Analyses of cancer data from three ezetimibe trials. N Engl J Med
2008;359:1357-66.
29. Fleming TR. Identifying and addressing safety signals in clinical trials. N
Engl J Med 2008; 359:1400-02.
80 Laporte J-R
30. Drazen JM, D’Agostino RB, Ware JH, Morrissey S, Curfman GD. Eze-
timibe and cancer - An uncertain association. N Engl J Med
2008;359:1398-99.
31. Gislason GH, Rasmussen JN, Abildstrom SZ, Schramm TK, Hansen ML,
Fosbøl EL, Sørensen R, Folke F, Buch P, Gadsbøll N, Rasmussen S,
Poulsen HE, Køber L, Madsen M, Torp-Pedersen C. Increased mortality
and cardiovascular morbidity associated with use of nonsteroidal anti-
inflammatory drugs in chronic heart failure. Arch Intern
Med 2009;169:141-49.
6
Los nuevos desafíos

de la farmacovigilancia en España
Carvajal A
Desde el año 1984 en que dan comienzo de manera organizada y sistemáti-

ca las tareas de farmacovigilancia en España, se ha conseguido articular una red
que abarca todas las comunidades autónomas y se ha desarrollado además una
normativa legal en materia de farmacovigilancia y de seguridad de medicamen-
tos. Esta red conforma el Sistema Español de Farmacovigilancia de Medica-
mentos de Uso Humano (SEFV-H), y ha demostrado durante estos años una gran
capacidad para detectar problemas de seguridad relevantes asociados al uso de
los medicamentos. Sin duda ésta ha sido la base para la adopción de numerosas
e importantes medidas reguladoras al respecto (ver en www.aemps.es). Pero la
red de farmacovigilancia no sólo ha identificado riesgos asociados a ciertos
medicamentos sino que también ha sabido entrar en contacto con los profesio-
nales sanitarios, recabar su colaboración y transmitir a esos mismos profesiona-
les y a toda la población, un mensaje de contención y de prudencia en relación
con el uso de los medicamentos, muy necesario en nuestro contexto sanitario.
Los desafíos son las tareas difíciles a las que debemos enfrentarnos; de
tal modo que su dificultad estriba, cuando se trata sobre todo de tareas que
habrán de abordarse en los próximos años, en su parcial o su total desconoci-
miento. A pesar de ello, el desarrollo inicial del sistema de farmacovigilancia,
su evolución posterior y su funcionamiento actual, junto con los equivalentes
82 Carvajal A
de los sistemas de otros países, nos pueden poner sobre la pista de los retos
que se deben plantear y superar, no sólo para mantener nuestra labor actual
encaminada a procurar una mayor seguridad para los pacientes en relación
con los medicamentos, sino para que esa tarea obtenga las cotas de excelen-
cia que todos deseamos para nuestro sistema sanitario.
Si reparamos en que el objetivo último de la farmacovigilancia es el de
minimizar los riesgos asociados al uso de los medicamentos, una visión amplia
de esta actividad nos permite comprender que los riesgos no son sólo las reac-
ciones adversas asociadas a un único medicamento. A estas reacciones, habría
que añadir las consecuencias derivadas de las interacciones entre los distintos
medicamentos y de estos con los alimentos, las intoxicaciones, los errores de
medicación y la falta de eficacia –esta última también debe ser considerada
como problema–. Pero además, y con una visión amplia y actual, deberían con-
siderarse los problemas ocasionados a nuestro entorno: tanto los que se ocasio-
nan en el proceso de fabricación1 como en el proceso de desecho de los medi-
camentos2; no resulta descabellado pensar hoy en día que los daños que se infli-
gen al medioambiente pueden afectar a la población en un momento dado.
Mención aparte merecerían las consecuencias de su uso inapropiado3.
Aun aceptando las limitaciones propias y de la tarea en sí de anticipar los
desafíos de la farmacovigilancia, se pueden entrever cuatro áreas o espacios
en los que habremos de enfrentar esas nuevas tareas y los nuevos retos: los
problemas derivados del uso de nuevas moléculas medicamentosas con carac-
terísticas distintas a las habituales –los fármacos biológicos y los biosimila-
res–; el nuevo marco legislativo y social, las nuevas fuentes de datos y los
nuevos análisis y, finalmente aunque no menos importante, la incorporación
de la investigación. En la práctica, las cuatro áreas de expansión o de activi-
dad que se proponen tienen sus conexiones y no pueden concebirse por sepa-
rado. Dos de ellas resultan inevitables: los nuevos fármacos derivados de la
biotecnología y las nuevas fuentes de datos son ya una realidad. Sin embar-
go, el sentido de las nuevas normas y la forma en que se dé satisfacción a las
expectativas de la sociedad, al igual que la incorporación a la investigación,
serán decisiones que compete adoptar a todos los involucrados en la farma-
covigilancia, en particular a los responsables de las políticas sanitarias en este
campo, y que marcarán el sentido futuro de esta actividad en España.
LOS NUEVOS DESAFÍOS DE LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA 83
1. Nuevos medicamentos biotecnológicos y consecuencias no contem-

pladas
En la actualidad la mayor parte de los medicamentos se obtienen por sín-

tesis química. A partir de 1982 en que se introduce en el mercado una nueva
insulina sintetizada mediante ingeniería genética4, un número creciente de
medicamentos se obtiene por procedimientos distintos, a partir de especime-
nes biológicos. Desde esa fecha, más de 250 medicamentos biológicos distin-
tos han sido aprobados en Estados Unidos o en Europa, el 22% de todas las
nuevas moléculas aprobadas en el año 20065. En Estados Unidos, las ventas
de estos productos muestran un crecimiento anual del 20% frente a un creci-
miento del 6% al 8% del resto del mercado farmacéutico6 y se ha estimado
que, para el año 2010, la mitad de los medicamentos aprobados será de ori-
gen biológico7. Los medicamentos biológicos son productos que contienen
proteínas obtenidas mediante técnicas de ADN recombinante y que provienen
de líneas de células que han sido modificadas genéticamente: Escherichia
coli, células de ovario de hámster chino, etc. Estos productos incluyen en la
actualidad citocinas, hormonas, factores de coagulación, anticuerpos mono-
clonales, vacunas y tratamientos basados en tejidos o células. El origen bio-
lógico de estos productos es precisamente lo que complica su síntesis y puri-
ficación así como su almacenamiento. Mientras que los medicamentos tradi-
cionales, obtenidos mediante síntesis química, suelen ser estables, la regla de
las moléculas de origen biológico es su inestabilidad, complejidad y hetero-
geneidad; así por ejemplo, las moléculas sintetizadas por las células pueden
variar su grado de glucosilación; pueden introducirse modificaciones no pre-
vistas en el proceso de extracción y purificación desde las células o desde el
propio medio de cultivo y, finalmente, también en el proceso de formulación
y almacenamiento. Existe, por tanto, la posibilidad de que se produzcan impu-
rezas durante cualquiera de los pasos de la fabricación de estos nuevos medi-
camentos; de tal modo que, en la práctica, la inmunogenicidad es el problema
de seguridad más importante de estos productos.
Aunque en la mayor parte de los casos las respuestas alérgicas que apa-
recen no presentan mayores problemas, en otros casos estas respuestas revis-
ten una enorme gravedad y se asocian a una elevada letalidad. En general,
84 Carvajal A
pueden producirse dos tipos de respuesta de inmunidad; la primera, debida a

la producción de anticuerpos por los linfocitos T, tendría lugar de manera
rápida y neutralizaría los efectos de la medicación; la segunda respuesta, de
instauración más lenta, estaría mediada por linfocitos B, y en este caso se pro-
ducirían anticuerpos frente a proteínas endógenas debido al efecto inmuno-
modulador de estos medicamentos biológicos.
Desde la introducción de estas nuevas moléculas se han observado distintos
tipos de reacciones inmunogénicas; no obstante, la aparición de aplasia pura de
hematíes ha sido el episodio más notable y más difundido de este tipo de reaccio-
nes y ha obligado a revisar los procedimientos de síntesis y las condiciones de uso
de los medicamentos biológicos. En un periodo de pocos años se identificaron
numerosos casos de esta complicación rara en pacientes en los que se utilizaba eri-
tropoyetina humana de origen recombinante para tratar la anemia asociada a la
insuficiencia renal crónica8. Los periodos de latencia entre la administración de la
eritopoyetina y la aparición de la anemia oscilaron entre 3 y 67 meses; en todos los
pacientes se identificó la presencia de anticuerpos antieritropoyetina. Este proble-
ma se dio exclusivamente con una de las formulaciones de esta sustancia en la que
la albúmina sérica humana se sustituyó por polisorbato 80 y glicina.
Si bien la aplasia pura de hematíes ha sido una de las reacciones mejor
documentadas y más difundidas de las que producen estos productos, esta
reacción no ha sido la única. Otras reacciones inmunológicas o por alteracio-
nes de la inmunidad de características muy diversas, a veces sorprendentes,
también han sido descritas (tabla 1); este sería el caso de la leucoencefalopa-
tía focal progresiva –una enfermedad devastadora que incapacita y mata a los
pacientes– que ha provocado la retirada del efalizumab (Raptiva®), un anti-
cuerpo monoclonal para el tratamiento de la psoriasis9.
En un estudio llevado a cabo para conocer las medidas reguladoras moti-
vadas por problemas de seguridad suscitados por los medicamentos biológicos
se revisaron 174 medicamentos de este tipo aprobados por los Estados Unidos
o en la Unión Europea entre enero de 1995 y junio de 200710. Entre enero de
1995 y junio de 2008 se adoptaron 82 medidas reguladoras relacionadas con la
seguridad para 41 de estos medicamentos (24% del total). De las 82 medidas,
63 fueron cartas de advertencia para los profesionales sanitarios y 19 fueron
advertencias del tipo “black box warning”; ninguno de los medicamentos se
Tabla 1.
Reacciones asociadas al uso de medicamentos biológicos que han motivado intervenciones de la Agencia Española de Medicamentos
y Productos Sanitarios (www.aemps.es)
Producto Indicaciones Reacción a considerar Medidas adoptadas
Vacuna frente al virus del Prevención de las lesiones genitales Convulsiones Subrayar la seguridad de la vacuna y recordar que
papiloma humano, precancerosas, cáncer cervical y verrugas la aparición de síncope puede acompañarse de este
Gardasil® genitales externas provocadas por 4 tipo de convulsiones (16 y 19 de febrero de 2009)
tipos del virus del papiloma humano
Natalizumab, Tysabri® Esclerosis múltiple remitente-recidivante Leucoencefalopatía multifocal Recordar a los profesionales sanitarios las medidas
(anticuerpo humanizado en pacientes con elevada actividad progresiva (LMP) de precaución al respecto (14 de agosto de 2008)
recombinante –anti α4 de la enfermedad a pesar del
integrina–) tratamiento con interferón beta
Epoetinas Anemia en la insuficiencia renal crónica Incremento de la morbilidad Fijar como objetivo que los niveles de hemoglobina
cardiovascular y mortalidad no superen los 12 g/dl (27 de junio de 2008)
global
Insulina inhalada, Diabetes Cáncer de pulmón Recordar a los profesionales sanitarios las medidas
Exubera® de precaución al respecto; retirado en septiembre de
2008 (17 de junio de 2008)
Hormona de crecimiento Déficit de la hormona Uso indebido Paso a uso hospitalario (25 de abril de 2005)
LOS NUEVOS DESAFÍOS DE LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA
Epoetina alfa, Eprex® / Anemia en la insuficiencia renal crónica Aplasia pura de hematíes Contraindicar la vía subcutánea
Epopen® (2 de diciembre de 2002)
Palivizumab, Synagis® Enfermedades respiratorias graves por el Anafilaxia Recordar a los profesionales sanitarios las medidas
(anticuerpo monoclonal virus respiratorio sincitial en niños de precaución al respecto (2 de diciembre de 2002)
IgG1 humanizado)
Infliximab, Remicade® Enfermedad de Crohn y artritis reumatoide Aumento del riesgo de Realización previa al tratamiento de las pruebas para
(anticuerpo monoclonal infecciones, especialmente identificar la tuberculosis; en caso de que aparezca,
quimérico) tuberculosis tratamiento adecuado (4 de febrero de 2002)
85
86 Carvajal A
retiró del mercado. La mayoría de las medidas se tomaron durante los cinco
años siguientes a la aprobación (71%); el tiempo promedio hasta que se tomó
una medida reguladora fue de 3,7 años. Se observó también, lo que resulta alen-
tador, que los primeros medicamentos biológicos tenían más probabilidades de
haber sido sometidos a medidas reguladoras que los que se comercializaron con
posterioridad. Los medicamentos biológicos aparecen asociados a un mayor
número de medidas reguladoras cuando se comparan con los no biológicos11.
En resumen, los medicamentos biológicos en general se asocian a un
mayor número de problemas; estos problemas revisten un carácter distinto a los
habituales. Parece, pues, que el necesario seguimiento de estas sustancias exige
nuevas estrategias y nuevos conocimientos; estos conocimientos se refieren tan-
to a la propia naturaleza de los medicamentos biológicos como a la fisiopatolo-
gía de las complicaciones graves que aparecen con su uso y que en ocasiones
constituyen un verdadero desafío para su correcta identificación. Cabría añadir
que la caducidad de las patentes de estos productos ha dado lugar a la aparición
de los llamados biosimilares que no guardan un paralelismo con los genéricos
y que exigen la comprobación de su eficacia y su seguridad12.
2. Un nuevo marco legislativo y social
Tanto en la Unión Europea como en Estados Unidos se debaten e imple-

mentan nuevas medidas legislativas encaminadas a una mayor protección a
los pacientes de los riesgos de los medicamentos. En parte, la adopción de
este tipo de medidas se produjo como consecuencia de los avatares de la reti-
rada del mercado del rofecoxib (Vioxx®) debido al riesgo de efectos cardio-
vasculares13,14 y también como consecuencia de un mayor compromiso con la
seguridad de los pacientes15. Existe la percepción de que no se dispone de
suficiente información sobre la seguridad de los medicamentos y de que, en
todo caso, la información de que se dispone y se suministra, es una informa-
ción interesada que adolece de parcialidad16,17. Es urgente por tanto una mayor
transparencia a este respecto.
Las limitaciones del sistema actual de desarrollo de los medicamentos son
bien conocidas: este sistema no es capaz de detectar las reacciones adversas de
baja incidencia ni las reacciones que ocurren en pacientes distintos a los pacien-
tes incluidos en los ensayos clínicos. Debido a esto, el 51% de los medicamen-
tos autorizados en Estados Unidos deben introducir cambios en la ficha técni-
ca18 y entre un 3% y un 4% son retirados del mercado19. Se ha propuesto como
solución, arbitrar un periodo de aprobación condicional para los medicamentos
durante el cual se incluiría en el etiquetado una advertencia sobre el limitado
número de pacientes en el que se habría experimentado el fármaco que sólo des-
aparecería cuando el número se incrementara y pasara de 3.000 a 30.000 o
300.000 pacientes, dependiendo de los fármacos20. Si se llevara a cabo, esto sig-
nificaría que durante este periodo habría que poner en marcha programas “ad
hoc” de Farmacovigilancia; esto plantea un reto a la hora de elegir los métodos
más adecuados y, sin ninguna duda, una nueva carga de trabajo.
Por otra parte, los cambios sociales experimentados en las sociedades más
avanzadas que incluyen una mayor conciencia de los propios derechos exigen
un esfuerzo a las administraciones para lograr una mayor transparencia; en este
contexto se enmarcan las directivas de la EMA para hacer pública la informa-
ción sobre reacciones adversas recogidas por los sistemas de Farmacovigilan-
cia; esta será una de las tareas que, de forma inmediata y con resolución, ha de
abordar el SEFV-H. A esto, y por motivos similares, habría que añadir la orga-
nización de la notificación por parte de los propios pacientes. Al margen de la
posible utilidad de esta información, esto les otorgaría un mayor protagonismo
en relación con su enfermedad y, en definitiva, con su destino, respetaría el prin-
cipio de autonomía que debe regir sus decisiones y contribuiría a reforzar la
calidad y la cohesión del sistema sanitario. La relación con la prensa, el deber
de informar con celeridad y franqueza. La aceptación, en fin, del control públi-
co, serán todos ellos asuntos que habrá que abordar antes o después.
3. Nuevas fuentes, acceso y análisis de los datos
Además de las bases de datos sobre reacciones adversas conocidas en nues-

tro medio (FEDRA, Eudravigilance, Vigibase), se dispone en la actualidad de
otras bases de datos, capaces de interrelacionarse, con una amplia y detallada
información sobre un gran número de pacientes y cuyo acceso se facilitará cada
88 Carvajal A
vez más21. También se están desarrollando otros sistemas telemáticos accesibles

en Internet que pueden transformar tanto la recogida como el uso de las historias
clínicas (ver experiencia de Google Health22-24). Por otra parte, las nuevas y poten-
tes herramientas para llevar a cabo el análisis de los datos serán el complemento
necesario a la información de esas grandes bases de datos y permitirán la identi-
ficación y el estudio de nuevas señales sobre problemas de medicamentos25. La
facilitación del acceso a innumerables fuentes de información y opinión, unido al
aumento exponencial de la capacidad de cálculo y de transmisión de datos, será
una ayuda inestimable para llevar a cabo las tareas de Farmacovigilancia.
4. Incorporar la investigación
La investigación en materia de seguridad de medicamentos abarca un espec-

tro amplio que va desde la investigación epidemiológica (farmacoepidemiolo-
gía) hasta la investigación experimental en distintos niveles, incluido el molecu-
lar. Si bien algunos grupos vinculados al SEFV-H realizan una actividad inves-
tigadora de manera habitual, esta no es la tónica general, ni tampoco el sistema
mismo está concebido u organizado como un dispositivo investigador. La inves-
tigación no debe ser considerada con recelo, como si fuera un refinamiento de
dudosa utilidad que llevan a cabo unos pocos con propósitos desconocidos. La
investigación, por el contrario, debe ser concebida como una actividad impres-
cindible y como tal debería estar integrada en nuestro trabajo habitual. Identifi-
car los riesgos de los medicamentos, conocer su magnitud y desentrañar los
mecanismos por los que se producen las reacciones adversas no debería diso-
ciarse de la actividad reguladora: cuanto mejor y más detallada sea la calidad y
el rigor de los datos que se recogen y que se generan, cuanto mejor la elabora-
ción que se haga de esos datos, mejor se hará la toma de decisiones.
No existe en el ámbito de la Farmacovigilancia en España una articula-
ción de la investigación que aproveche los recursos existentes; las iniciativas
llevadas a cabo hasta ahora no han tenido continuidad. El refuerzo de las tare-
as de Farmacovigilancia con la actividad investigadora beneficiará sin duda a
nuestro sistema regulador, al sistema sanitario y a los pacientes individuales.
Así parece haberlo entendido la Agencia Europea del Medicamento al imple-
mentar la red de investigación ENCePP26 (European Network of Centres of

PharmacoVigilance & Pharmacoepidemiology).
Aunque se han desarrollado numerosas experiencias e iniciativas de investi-
gación conjunta en Europa en materia de Farmacovigilancia y farmacoepidemio-
logía, son pocas las redes estables que se han constituido hasta ahora. La red orga-
nizada para llevar a cabo el proyecto Eudragene sobre el conocimiento de las
bases genéticas de algunas reacciones adversas27,28 y la red ENCePP, previamen-
te mencionada, aunque de naturalezas muy distintas, constituyen dos ejemplos de
iniciativas de investigación en el campo de la Farmacovigilancia. El proyecto
Eudragene pretende crear un recurso de acceso libre a los investigadores, donde
se disponga de la información genética de los individuos que hayan presentado
ciertas reacciones adversas de interés. La posibilidad de realizar estudios de aso-
ciación entre distintas variantes genéticas y determinadas reacciones adversas
resulta de un gran interés por cuanto nos puede ayudar a identificar a los indivi-
duos susceptibles de padecer una reacción adversa mediante la realización de
pruebas genéticas sencillas. Los estudios recientemente publicados sobre marca-
dores genéticos asociados con un mayor riesgo de presentar reacciones adversas,
suponen un enorme aliento a la investigación en este campo (tabla 2).
Tabla 2.
Marcadores genéticos que pueden predecir la aparición de reacciones
adversas relevantes29-32
Variante genética Fármaco Reacción
TPMT Azatioprina y 6-mercaptopurina Mielodepresión

UGT1A1*28 Irinotecan Neutropenia
CYP2C9*3 Anticoagulantes orales Hemorragias
VKORC1
CYP2D6 Antidepresivos tricíclicos Toxicidad inespecífica
HLA-B*5701 Abacavir Reacciones graves
de hipersensibilidad
HLA-B*1502 Carbamazepina Syndrome de Stevens-Johnson
y necrolisis epidérmica tóxicaa
HLA-DRB1*07 Melagatran, ximelagatranb Hepatotoxicidad
y DQA1*02
SLCO1B1 Simvastatina Miopatías
a
Observado sólo en pacientes asiáticos
b
Exanta®, retirado en febrero de 2006 por la compañía AstraZeneca debido a su toxicidad hepática
Información exhaustiva sobre marcadores genéticos FDA en relación con fármacos aprobados por la
FDA, ver: http://www.fda.gov/cder/genomics/genomic_biomarkers_table.htm
90 Carvajal A
Epílogo
Con todo, aunque se produzcan cambios notables habrá continuidad en lo

esencial: la notificación espontánea de reacciones adversas a medicamentos
seguirá siendo imprescindible para conocer los problemas asociados a su uti-
lización al igual que lo serán los estudios observacionales de campo; y será
así, a pesar de que no es previsible que se resuelva su problema tradicional,
la infranotificación. Se dispondrá, no obstante, de otras fuentes de datos más
sofisticadas y más accesibles.
Además de los conocimientos, la dedicación, la honradez, la indepen-
dencia de juicio, y una cierta valentía, seguirán siendo también imprescindi-
bles para llevar a cabo con éxito las tareas de la Farmacovigilancia en el futu-
ro. Una visión amplia de los riesgos de los medicamentos nos ayudará a com-
prender mejor la tarea que tenemos entre manos.
Bibliografía
1. Larsson DGJ, Fick J. Transparency throughout the production chain – a

way to reduce pollution from the manufacturing of pharmaceuticals? Reg
Toxicol Pharmacol, 2009 –in press-
2. Ambrojo JC. Identificadas potentes mezclas de fármacos en el Ebro. El
País (ed Cataluña), 23/01/2009.
3. Jano E, Aparasu RR. Healthcare outcomes associated with beers’ criteria:
a systematic review. Ann Pharmacother 2007; 41: 438-47.
4. Altman LK. A new insulin given approval for use in U.S. The New York
Times, 20 de octubre de 1982 (acceso libre).
5. Giezen TJ, Mantel-Teeuwisse AK, Straus SMJM, Schellekens H, Leuf-
kens HGM, Egberts ACG. Safety-related regulatory actions for biologi-
cals approved in the United States and the European Union. JAMA 2008;
300: 1887-96.
6. Aggraval S. What´s fueling the Biotech Enghien? Nat Biotechnol 2007;
25: 1097-104.
7. IMSHealth.com. Biogenerics: a difficult Barth? Disponible en:
http://www1.imshealth.com/web/content/0,3148,73767110_63872702_7
0261000_71026746,00.html (acceso el 15 de febrero de 2009).
8. Casadevall N, Nataf J, Viron B, Kolta A, Kiladjian JJ, Martin-Dupont P,
Michaud P, Papo T, Ugo V, Teyssandier I, Varet B, Mayeux P. Pure red-
cell aplasia and antierythropoietin antibodies in patients treated with
recombinant erythropoietin. N Engl J Med 2002; 346; 469-75.
9. Nota de la EMA del 19 de febrero de 2009 sobre Rapti-
va®http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/raptiva/20857
09en.pdf (acceso el 19 de febrero de 2009).
10. Giezen TJ, Mantel-Teeuwisse AK, Straus SM, Schellekens H, Leufkens
HG, Egberts AC. Safety-related regulatory actions for biologicals
approved in the United States and the European Union. JAMA 2008;
300: 887-96.
11. Lasser KE, Allen PD, Woolhandler SJ, Himmelstein DU, Wolfe SM, Bor
DH. Timing of new black box warnings and withdrawals for prescription
medications. JAMA 2002; 287:2215-20.
12. Committee for Proprietary Medicinal Products. Guideline on comparabi-
lity of medicinal products containing biotechnology-derived proteins as
active substance. Quality issues. Evaluation of medicines for human use,
The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, London;
2003.
13. Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B,
Day R, Ferraz MB, Hawkey CJ, Hochberg MC, Kvien TK, Schnitzer TJ;
VIGOR Study Group. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of
rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR
Study Group. N Engl J Med 2000; 343: 1520-8.
14. Jüni P, Nartey L, Reichenbach S, Sterchi R, Dieppe PA, Egger M. Risk
of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis. Lan-
cet 2004; 364:2021-9.
15. http://www.who.int/patientsafety/en/
16. Angell M. The truth about drug companies: How they deceive us and
what to do about it (Hardcover) New York: Random House, 2004.
17. Currie JA, Preston H, Weerapperuma S. EC, don’t let drug companies
give information to the public. BMJ 2009; 338: b290.
92 Carvajal A
18. US General Accounting Office. FDA Drug Review: Postapproval risks

1976-85. Washington, DC: US General Accounting Office; April 1990:
24. Publication GAO/PEMD-90-15.
19. Bakke OM, Manocchia M, de Abajo F, Kaitin KI, Lasagna L. Drug safety
discontinuation in the United Kingdom, the United States, and Spain
from 1974 through 1993: a regulatory perspective. Clin Pharmacol Ther
1995; 58: 108-117.
20. Strom BI. How the US drug safety system should be changed. JAMA
2006; 295: 2072-75.
21. Ver presentaciones en http://www.encepp.eu/publications/index.html
(acceso el día 19 de febrero de 2009).
22. www.google.com/health
23. http://www.youtube.com/watch?v=wKYwiphgWH8
24. Das S. Shared electronic records. Disruptiveness of Google health. BMJ
2008; 337: a1786
25. Almenoff JS, Pattishall EN, Gibbs TG, DuMouchel W, Evans SJW, Yuen
N. Novel statistical tools for monitoring the safety of marketed drugs.
Clin Pharmacol Ther 2007; 82: 157-166.
26. http://www.encepp.eu/index.html
27. Giacomini KM, Krauss RM, Roden DM, Eichelbaum M, Hayden MR,
Nakamura Y. When good drugs go bad. Nature 2007; 446: 975-977.
28. The genetic basis of adverse reactions, www.eudragene.org
29. Ingelman-Sundberg M. Pharmacogenomic biomarkers for prediction of
severe adverse drug reactions. N Engl J Med 2008; 358: 637-9.
30. Mallal S, Phillips E, Carosi G, Molina JM, Workman C, Tomazic J,
Jägel-Guedes E, Rugina S, Kozyrev O, Cid JF, Hay P, Nolan D, Hughes
S, Hughes A, Ryan S, Fitch N, Thorborn D, Benbow A; PREDICT-1
Study Team. HLA-B*5701 screening for hypersensitivity to abacavir.N
Engl J Med 2008; 358: 568-79.
31. SEARCH Collaborative Group, Link E, Parish S, Armitage J, Bowman
L, Heath S, Matsuda F, Gut I, Lathrop M, Collins R. SLCO1B1 variants
and statin-induced myopathy-a genomewide study. N Engl J Med. 2008;
359(8):789-99.
32. The International Warfarin Pharmacogenetics Consortium Estimation of
the Warfarin Dose with Clinical and Pharmacogenetic Data. N Engl J
Med 2009; 360: 753-64.
7
La farmacovigilancia
y los profesionales sanitarios
Salgueiro ME, Gil MA, Jimeno FJ, Pérez B, Sainz M, Esteban C
1. Introducción: El profesional sanitario y el programa de notificación

espontánea
Desde el origen de los programas de notificación espontánea de sospe-

chas de reacciones adversas a medicamentos, quedó claro que la Farmacovi-
gilancia es una actividad de responsabilidad compartida entre todos los agen-
tes implicados en su utilización. Con esta premisa como marco no solo de esa
responsabilidad, sino también de la importancia de la labor de todos, quere-
mos subrayar que sin la colaboración de los profesionales sanitarios estos pro-
gramas no existirían. El profesional sanitario no solo es el primer eslabón en
la cadena de la farmacovigilancia, sino además el eslabón fundamental. En la
actividad notificadora de los profesionales sanitarios se cimentan las activi-
dades realizadas por todos los agentes implicados en el Sistema Español de
Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H).
Cuando un profesional sanitario comunica un problema de salud que sos-
pecha puede haber sido causado por un medicamento, inicia el proceso que
permitirá, en muchos casos, la identificación, la cuantificación, la evaluación
y la prevención de los riesgos asociados al uso de los medicamentos una vez
que éstos han sido comercializados.
94 Salgueiro ME, Gil MA, Jimeno FJ, Pérez B, Sainz M, Esteban C
Los distintos tipos de profesionales sanitarios: médicos (de familia, de

otras especialidades, medicina privada, o pública), farmacéuticos (de oficina
de farmacia, de hospital), enfermeros (de centros de salud, de hospital), odon-
tólogos, fisioterapeutas y otros, aunque quizás con distintas motivaciones
para hacerlo, pueden y deben notificar las reacciones adversas a los medica-
mentos. Para ello, están disponibles diversas formas de comunicar una sospe-
cha de una reacción adversa; ya sea mediante la tarjeta amarilla (o formulario
equivalente on-line o a través de los diferentes programas informáticos inclui-
dos en los distintos sistemas de salud) o notificándolo al laboratorio farma-
céutico correspondiente. Tradicionalmente se ha considerado la publicación
en alguna revista médica como una forma de notificación. Sin embargo, mere-
ce la pena recordar, no sólo la obligación, sino la importancia de informar de
forma prioritaria al centro de farmacovigilancia correspondiente1. La publica-
ción en revistas biomédicas no es incompatible con la comunicación median-
te la tarjeta amarilla, y de hecho la notificación previa a los sistemas de far-
macovigilancia debería ser un requisito para la publicación. Esto contribuiría
a fortalecer la relación e incrementar la comunicación entre el profesional
sanitario y su centro de farmacovigilancia.
Se han identificado distintos factores que influyen en un profesional sani-
tario a la hora de notificar. En primer lugar, el hecho de que un determinado
trastorno sea causado por un medicamento no es algo siempre evidente y, en
ocasiones, su detección o sospecha entraña gran dificultad; en segundo lugar
existe el problema del desconocimiento del programa de notificación espon-
tánea, o de la obligación y la importancia de notificar. Por otra parte, la falta
de tiempo, un cierto recelo a la hora de rellenar la tarjeta amarilla y las faci-
lidades o impedimentos a la hora de acceder al programa de notificación se
suman a esta lista de elementos que favorecen o dificultan la comunicación
de reacciones adversas a fármacos.
Además, debemos destacar el papel que el profesional sanitario puede
jugar como divulgador de la farmacovigilancia en sus distintos ámbitos de
actuación (formación de residentes, investigación, sesiones formativas / infor-
mativas, etc.).
LA FARMACOVIGILANCIA Y LOS PROFESIONALES SANITARIOS 95
2. Interacción entre el centro de farmacovigilancia

y el profesional sanitario
La interacción entre el centro de farmacovigilancia y el profesional sanitario

es un proceso actualmente bidireccional que inicialmente comenzó desde los cen-
tros de farmacovigilancia con la divulgación del programa de notificación espon-
tánea mediante boletines, sesiones informativas, participación en cursos y con-
gresos, etc. Estas actividades, mantenidas en el tiempo han permitido dar a cono-
cer la labor de los centros de farmacovigilancia. Este contacto es fundamental y
es de esperar que contribuya a aumentar la motivación y la participación de los
profesionales sanitarios en las tareas de farmacovigilancia, sobre todo con el
envío de los casos individuales de sospechas de reacciones adversas mediante la
tarjeta amarilla. Éstas son recogidas y evaluadas por los centros de farmacovigi-
lancia y esta evaluación conlleva, a veces, la necesidad de un nuevo contacto con
el profesional sanitario y su colaboración ampliando información, por lo que su
relevancia dentro del programa no termina con el envío de los casos.
Resulta de gran importancia la información de retorno desde los centros
de farmacovigilancia, que actúan de este modo, como informadores en mate-
ria de seguridad de medicamentos: por un lado con la atención a consultas,
bien sobre el caso notificado o sobre otros temas en materia de seguridad de
medicamentos; por otro lado mediante estudios o revisiones sobre seguridad,
que hacen llegar al profesional sanitario en sus boletines o en las otras opcio-
nes de divulgación ya comentadas. Persigue un acercamiento al profesional
sanitario. Esta interacción que se retroalimenta, da como resultado un círculo
de interrelaciones que beneficia a todos (figura 1).
Figura 1. Círculo de intercomunicación entre el centro de farmacovigilancia y el profe-

sional sanitario.
3. Algunos ejemplos prácticos de la colaboración entre el profesional

sanitario y el centro de farmacovigilancia
Recogemos a continuación algunos ejemplos, como muestra de la inter-

acción o colaboración recíproca entre el centro de farmacovigilancia y el pro-
fesional sanitario: dos casos aislados notificados por profesionales sanitarios
(“ranelato de estroncio y alopecia”, “acarbosa y hepatotoxicidad”); una con-
sulta farmacoterapéutica sobre seguridad de medicamentos formulada por un
profesional sanitario (“factores desencadenantes de una intoxicación opiácea,
en una paciente anciana a tratamiento con fentanilo transdérmico”); el análi-
sis de un determinado tipo de reacciones adversas a un medicamento en un
grupo determinado de pacientes, tras la recepción en un centro de farmacovi-
gilancia de varias notificaciones (“reacciones psiquiátricas en niños con mon-
telukast”); y un estudio del perfil de reacciones adversas de un determinado
grupo farmacológico a partir de la información contenida en la base de datos
del SEFV-H, FEDRA (Farmacovigilancia Española Datos de Reacciones
Adversas).
3.1. Ranelato de estroncio y alopecia. A propósito de un caso

(Reproducido y actualizado de un artículo publicado en un Boletín del
Centro de Farmacovigilancia de Castilla y León2)
Con motivo de la recepción de un caso de alopecia asociada al ranelato

de estroncio y, al comprobar que ni en las fichas técnicas de las dos especia-
lidades comercializadas con este principio activo ni en otras fuentes más
específicas consultadas, se encontraban descritos casos de alopecia asociadas
a este medicamento, se inicia el procedimiento de generación de señales del
SEFV-H. Se pretende conocer la posible asociación causal entre la toma del
fármaco y la aparición de esta reacción.
El ranelato de estroncio es un fármaco comercializado en el año 2005
para prevenir las fracturas en la osteoporosis posmenopáusica. Las reacciones
más frecuentes asociadas a este fármaco son náuseas, diarrea y cefaleas y en
la piel se han descrito dermatitis y eccema. También se han descrito, más rara-
mente, casos de tromboembolia venosa y trastornos neurológicos3,4. A conti-

nuación se presenta el caso notificado:
Caso clínico: Mujer de 51 años que sufre una alopecia universal que
comienza 20 días después de empezar tratamiento con ranelato de estroncio,
2 g diarios. La paciente no tomaba otra medicación. Previamente estuvo en
tratamiento con bisfosfonatos sin problemas. En octubre de 2006 se suspen-
de el tratamiento con ranelato de estroncio, no habiéndose recuperado de la
reacción y continuando la caída, aunque al mismo tiempo parece que empie-
za a salir algo de pelo. Recibió tratamiento en un centro capilar y en un ser-
vicio de dermatología, con corticoides orales y tópicos, sin resultados. En
2008 la paciente sigue más o menos estable; le ha crecido algo el pelo, pero
pierde la pigmentación. La paciente sufre depresión a causa de la alopecia.
Las pruebas de laboratorio no muestran hallazgos significativos: las hor-
monas tiroideas se encontraban dentro de los valores normales; análisis sis-
temático de orina y sangre normales. Coincidiendo con la toma del ranela-
to de estroncio la paciente se había puesto fundas dentales compuestas por
una aleación de cromo, cobalto y, probablemente níquel. Posteriormente, y
tras serle diagnosticada a su hija una alergia al níquel, la paciente se hizo
unas pruebas de alergia a estos metales que resultaron positivas para cro-
mo, cobalto y níquel. La paciente cambió las fundas dentales por unas de
porcelana.
Se realizó una búsqueda en FEDRA de las notificaciones de alopecia aso-
ciadas al ranelato de estroncio (tipo de notificación: espontánea). Se estimó la
fuerza de la asociación mediante el cálculo de la ROR (Reporting Odds Ratio)
y sus intervalos de confianza sólo para el grupo de mujeres mayores de 45
años y para el periodo comprendido desde la fecha de comercialización del
fármaco (mayo de 2005) hasta julio de 2008.
Existen en FEDRA 94 notificaciones de ranelato de estroncio con los cri-
terios especificados; en 6 notificaciones la reacción notificada era alopecia
(6,4 %). La dosis de ranelato de estroncio fue de 2 g/día en 4 casos – la dosis
habitual –, en el resto fue desconocida; la indicación terapéutica fue osteopo-
rosis en 5 de los casos y en el último la indicación se desconocía. La reacción
no desapareció al retirar la medicación en 2 casos; en uno no se retiró y la
reacción continuó. La proporción de notificaciones de alopecia en mujeres
Tabla 1.
Comparación de los casos de alopecia y estimación del riesgo con distintos fármacos
fármaco alopecias (%) ROR (IC 95 %)
acitretina 3 (27,3) 64,6 (17,0 – 245, 6)

ranelato de estroncio 6 (6,4) 11,0 ( 4,6 – 26,3)
metotrexato 4 (1,5) 3,3 (1,2 – 8,9)
doxorubicina 1 (1,2) 2,5 (0,4 – 18,3)
ácido valproico 1 (0,9) 1,9 (0,3 – 13,4)
litio 0 -
heparinas, heparinoides 0 -
vincristina 0 -
vinblastina 0 -
Fuente: FEDRA 2.0
mayores de 45 años recogidas en FEDRA, durante el periodo de comerciali-

zación del ranelato de estroncio, ha sido del 0,7 %. La ROR para esta asocia-
ción fue de 11,0 (IC 95 %, 4,6 – 26,3).
También se hizo una búsqueda en la base de datos de la Medicines and
Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) del Reino Unido
(www.mhra.gov.uk), el periodo considerado comprende las notificaciones
recibidas desde del 1 de julio de 1963 hasta el 13 de junio de 2008. En esta
base de datos existían 6 casos notificados de alopecia por ranelato de estron-
cio, de un total de 399 notificaciones para este fármaco durante el periodo
considerado (1,5 %).
Se ha calculado la ROR también para otros fármacos para los que la alo-
pecia es una reacción conocida con el fin de comparar los resultados obteni-
dos para ranelato de estroncio. El grupo de pacientes seleccionados es el mis-
mo que para ranelato, mujeres de entre 45-99 años. En cada caso se ha hecho
el análisis desde que el fármaco está comercializado. En el caso de fármacos
muy antiguos se ha tenido en cuenta toda la base de datos. Los resultados se
presentan en la tabla 1. Se observa que la ROR obtenida para el ranelato de
estroncio se encuentra entre las más elevadas. El escaso o nulo número de
notificaciones de alopecia para la mayoría de estos fármacos puede deberse a
que la alopecia es una reacción esperable durante estos tratamientos, lo que
hace que no se notifique.
Tabla 2.
Casos de alopecia y estimación del riesgo con bisfosfonatos
fármaco alopecias (%) ROR (IC 95 %)
alendronato 7 (1,0) 1,6 (0,8 – 3,4)

risedronato 6 (1,9) 2,7 (1,3 – 6,7)
Fuente: FEDRA 2.0
Aunque se trata de una reacción adversa desconocida para este medica-

mento, la secuencia temporal, la mejoría paulatina que está experimentando
la paciente del caso que se comenta tras la retirada, y la exclusión de causas
alternativas, hacen que este caso sea de particular interés para sospechar una
relación causal entre el fármaco y la reacción. Tras llevar a cabo las estima-
ciones habituales con la información disponible en FEDRA, se ha encontra-
do una asociación estadísticamente significativa entre la ingesta del ranelato
de estroncio y la aparición de alopecia.
Con el fin de comparar con fármacos utilizados en el mismo grupo de
pacientes, se ha estimado también el riesgo con los bisfosfonatos utilizados en
la misma indicación (alendronato y risedronato). Los resultados se presentan
en la tabla 2. Se ha estimado también el riesgo de sufrir alopecia con otros fár-
macos utilizados en osteoporosis en mujeres posmenopáusicas, como son el
alendronato y el risedronato, con el fin de valorar un posible factor de confu-
sión por la indicación. El resultado no es significativo en el caso del alendro-
nato, mientras que con el risedronato si que existe un incremento del riesgo
de sufrir alopecia (ROR 2,7 [IC 95 % 1,3 – 6,7]). Aunque el porcentaje total
de casos de mujeres mayores de 45 años con alopecia recogidos en FEDRA
era bajo (0,7), no puede descartarse un factor de confusión por la indicación.
En cuanto a las causas alternativas que pudieran explicar la aparición del
trastorno, aunque se han descartado causas hormonales, existe la probabilidad
de que en el caso inicial, una reacción alérgica a las prótesis dentales que lle-
vaba la paciente fuera la causa de la alopecia, aunque no hemos encontrado
en la literatura casos similares.
No se ha encontrado información en la literatura científica que pueda
ofrecer una explicación acerca del mecanismo de acción que pueda explicar
la aparición de alopecia con este fármaco. Otros metales, como el talio y el

litio, se han asociado con alopecia, por lo que cabría pensar que el estroncio
también podría inducirla, aunque no se ha encontrado ninguna referencia que
apoye esta suposición.
Si bien la alopecia no pone en peligro la vida de la paciente, sí puede
tener consecuencias de tipo psicológico, más aún en el grupo de pacientes al
que va destinada esta medicación. El ranelato de estroncio es un fármaco del
que se dispone de poca experiencia de uso, que podría llegar a ser utilizado
en un gran número de mujeres. Ante esta incipiente señal, se recomienda aten-
ción a cualquier signo de alopecia tras su administración.
3.2. Acarbosa y hepatotoxicidad. A propósito de un caso
La acarbosa es un seudotetrasacárido de origen bacteriano (Actynopla-

nes) que actúa como inhibidor reversible y competitivo de la α-glucosidasa,
grupo de enzimas presente en la superficie interna del intestino delgado que,
catalizan la degradación de disacáridos y de carbohidratos más complejos de
la dieta a monosacáridos absorbibles. Esta inhibición condiciona que la ele-
vación posprandial de la glucemia sea menor y más tardía. Se ha observado
que reduce los niveles de HbA1c absoluta por 0.5 a 1 %. También inhibe la
α-amilasa pancreática y reduce la síntesis posprandial de triglicéridos en el
hígado5. Está indicada en la diabetes del adulto en la que el tratamiento die-
tético resulta insuficiente o como adyuvante al tratamiento con sulfonilureas,
metformina o insulina6.
Menos del 2 % de la dosis oral de acarbosa se absorbe como tal. Es meta-
bolizada en el tracto gastrointestinal, principalmente por bacterias intestinales
y por enzimas digestivas y, una fracción de estos metabolitos (34 % de la
dosis) se absorbe y se excreta en la orina7. Sus reacciones adversas más fre-
cuentes son trastornos gastrointestinales: flatulencia, diarrea y dolores abdo-
minales, debido a efectos osmóticos y a la fermentación de los carbohidratos
no absorbidos en el intestino distal. Suelen mejorar al avanzar el tratamiento,
por lo que se recomienda empezar con dosis bajas y reducir la ingesta de disa-
cáridos. La acarbosa puede reducir la absorción oral de hierro y dar lugar a
anemia8. Cuando se administra con insulina o sulfonilureas, puede aumentar

el riesgo de hipoglucemia. El tratamiento oral de la hipoglucemia en los
pacientes tratados con acarbosa debe hacerse con glucosa debido a que la
sacarosa puede no hidrolizarse adecuadamente y no absorberse8.
En la actualidad la ficha técnica de la acarbosa, entre las reacciones
adversas identificadas poscomercialización, incluye a la hepatitis, con una
frecuencia de aparición < 0,01 % (muy rara). Además afirma que en Japón se
han notificado casos aislados de hepatitis fulminante cuyo desenlace ha sido
fatal, aunque no claramente relacionados con la acarbosa. También, en el
apartado de advertencias y precauciones especiales de empleo recomienda
realizar un control periódico (al menos mensual) de las enzimas hepáticas
durante el primer año de tratamiento e interrumpir el tratamiento en los casos
en que esta elevación fuese mayor a tres veces el límite superior del rango
considerado normal6.
Además, el Physicians’ Desk Referente® (PDR) refiere 62 casos de ele-
vaciones de transaminasas séricas > 500 UI/l, en aproximadamente 3 millo-
nes de pacientes-año en la experiencia poscomercialización internacional con
acarbosa, y que han sido comunicados algunos casos de hepatitis fulminante
con desenlace fatal7. A propósito de un caso9 de sospecha de hepatotoxicidad
por acarbosa, notificado por un profesional sanitario, se hizo un análisis de
este posible riesgo.
Caso clínico: Mujer de 60 años obesa, con diabetes mellitus tipo II a tra-
tamiento con acarbosa (100 mg, 3 veces al día) desde mayo/98 hasta el
01/06/98, fecha en la que fue diagnosticada de hepatitis aguda (ALT:
2778 UI/l; AST: 1150 UI/l; FA: 624 UI/l; GGT: 174 UI/l). Se recuperó en sep-
tiembre/98. Esta misma paciente había presentado una hepatitis de etiología
no filiada en febrero/95 y había estado a tratamiento con acarbosa (100 mg,
3 veces al día) en nov-dic/94 (enero/95: cuadro de ictericia, 16/02/95: Bil
20 mg/dl, ALT 2300 UI/l, colelitiasis).
Se analizaron las notificaciones espontáneas de sospecha de trastornos
hepáticos asociados al tratamiento con acarbosa en FEDRA, en el periodo
comprendido entre la fecha de autorización de la acarbosa (1/11/1992) y el
31/12/2008. En este periodo, se comunicaron al SEFV-H mediante notifica-
ción espontánea, 29 casos de sospechas de trastornos hepáticos asociados al
Tabla 3.
Características generales de las sospechas de trastornos hepáticos inducidos
por acarbosa, desde 01/11/1992 hasta el 31/12/2008, notificadas al Sistema Español
de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano
Edad,
Mediana (n) 67 (29)
Rango 40 - 81
Sexo,
% (n) Femenino 69 (20)
Masculino 31 (9)
Dosis - día (mg),
Media + SEM (n) 221 ± 18
Gravedad,
% (n) No grave 58.6 (17)
Grave 41.4 (12)
Latencia (días),
Media + SEM (n) 118.4 ± 22.6 (27)
Recuperación (días),
Media + SEM (n) 105.4 ± 28.8 (19)
Fármacos sospechosos
% (n) Sólo acarbosa 82.4 (24)
Acarbosa
+ atorvastatina
+ atorvastatina + repaglinida
+ fluvastatina + codeína 17.2 (5)
+ glibenclamida + metformina
+ glisentida
Analítica*
AST, UI/l
Media ± SEM (n) 1047.8 ± 204.4 (13)
ALT, UI/l
Media ± SEM (n) 1616.5 ± 336.1 (13)
GGT, UI/l
Media ± SEM (n) 340.6 ± 66.6 (7)
FA, UI/l
Media ± SEM (n) 389.7 ± 120,4 (8)
Biltotal, mg/dl
Media ± SEM 6.6 ± 1.4 (7)
Bildirecta, mg/dl
Media ± SEM (n) 5.5 ± 1.5 (4)
* En los casos que incluían varias analíticas, se analizaron las que alcanzaron valores más altos. AST =
Aspartato aminotransferasa, ALT = Alanina aminotransfersa, GGT = γ-Glutamiltransferasa, Biltotal
Bilirrubina total, FA = Fosfatasa alcalina, Bildirecta = Bilirrubina directa
tratamiento con acarbosa, cuyas características generales se resumen en la

tabla 3. En el análisis de desproporcionalidad, comparando los casos de hepa-
totoxicidad asociados a acarbosa con el resto de casos de la base de datos

FEDRA en el periodo considerado, se obtuvo una ROR 4,3 [IC 95 % 2,9 –
6,4], a favor de la asociación entre los trastornos hepáticos y la exposición a
la acarbosa.
Por otro lado, se analizaron los casos publicados en la literatura médica.
Se hizo una búsqueda en PubMed utilizando las palabras clave: “acarbose and
hepatitis”; “acarbose and hepatic”, “acarbose and hepatotoxicity”, y así se
identificaron 13 casos aislados publicados9-18. Además, Taniai et al describen
un caso de hepatotoxicidad asociada a tacrolimus y ciclosporina después de
un trasplante, en un paciente japonés de 56 años con hepatitis fulminante sub-
aguda por acarbosa19, aunque ésta sólo se menciona y por este motivo no fue
incluido en el análisis. Algunas características de los casos publicados identi-
ficados, se resumen en la tabla 4. En 4 casos hubo reexposición positiva,
correspondiendo 2, a 2 de los casos notificados que también fueron publica-
dos. En 1 de ellos, el paciente era portador del virus de la hepatitis C17. De los
7 casos ocurridos en España que fueron publicados9,10-13,16, 5 habían sido pre-
viamente notificados al SEFV-H, aunque esto no se hizo constar en ninguna
de las publicaciones. En la figura 2 se compara la evolución de los casos noti-
ficados, en función del año de comienzo de la reacción adversa, con la de los
casos publicados, según el año de publicación.
Desde 1999 hubo un aumento considerable, de 9 a 29, de los casos de
trastornos hepáticos sospechosos de ser inducidos por acarbosa y registrados
en FEDRA. Sin embargo el aumento de los casos publicados fue menor, en
1999 se habían publicado 9 de los 13 casos recogidos en la literatura médica
como casos aislados. La inclusión en la ficha técnica de acarbosa de este posi-
ble riesgo, quizás haya influido en estos datos. El interés en la publicación de
los casos pudo ser menor al percibirlo el profesional sanitario como algo
conocido. Aunque sorprende, que la mayoría de los casos publicados sean
españoles y japoneses, para sugerir una posible explicación sería imprescin-
dible un análisis de los datos de consumo.
En la hepatotoxicidad inducida por acarbosa, y dado que su absorción
oral es menor al 2 %, sus metabolitos podrían jugar un papel importante. Sin
embargo los efectos de sus metabolitos, que sí se absorben de forma sistémi-
ca y se eliminan vía renal, aún no se conocen bien “in vivo”. Aunque se des-
Tabla 4.
104
Características generales de los casos de hepatotoxicidad inducida por acarbosa publicados en la literatura médica
Casos 110 211 312 413 513 614 714 814 915 109 1116 1217 1318
Edad 65 40 57 45 54 52 62 53 59 57 73 74 57
Sexo F F F M F F F F M F M F F
Año
(publicación) 1996 1997 1998 1998 1998 1998 1998 1998 1999 2000 2001 2001 2006
País España España España España España Japón Japón Japón Francia España España Italia Taiwán
Dosis, (mg/día) 300 300 150 150 150 200 300 300 150 300 450 NC 300
Latencia,
(meses) 2 2 2 16 5 8 2.5 4 3 2 3 3 6
Recuperación,
(meses) 9 10 8 4 5 1 1 1 1.5 3 * 1 6
Latencia tras
reexposición,
(días) 30 6 27 14
Analítica
AST, (UI/l) 638 1938 1090 62 2436 486 1023 591 352 1150 1500 468 189
ALT, (UI/l) 690 2350 1580 127 2556 907 1837 1189 727 2778 2500 519 640
GGG, (UI/l) 156 NC 497 normal 601 NC NC NC 225.5 174 NC 506 109
FA, (UI/l) 221 325 normal 174 NC NC NC 121 624 NC 258 NC
Salgueiro ME, Gil MA, Jimeno FJ, Pérez B, Sainz M, Esteban C
Biltotal, 9.9 188 4.67 77 25 8.6

(mg/dl) (μmol/l) normal (mg/dl) normal (μmol/l) NC normal NC (mg/dl) (mg/dl) NC
AST = Aspartato aminotransferasa, ALT = Alanina aminotransfersa, GGT = γ-Glutamiltransferasa, FA = Fosfatasa alcalina, Biltotal =Bilirrubina total, NC = no consta; *
mejora al retirar pero no especifica cuánto tarda
Figura 2. Evolución del número de casos publicados (año de la publicación) y notificados

al Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (fecha de
inicio de la reacción adversa) de hepatitis asociadas a acarbosa.
conocen los mecanismos de la hepatotoxicidad inducida por acarbosa, Hsiao

et al18 apuntan la posibilidad de que la isoenzima CYP2E1 pueda tener algún
papel. La sobreexpresión CYP2E1 lleva a la generación de derivados de oxí-
geno reactivos que tienen efectos perjudiciales a nivel de la proliferación
celular, probablemente causados por daño mitocondrial. La acarbosa puede
inducir la isoenzima CYP2E1 en ratas20. La diabetes mellitus también puede
incrementar la expresión del mRNA y proteínas CYP2E1 en animales de
experimentación y en humanos21. El aumento en la actividad CYP2E1 es muy
superior en pacientes de 50 ó más años22. En nuestro análisis, la edad de los
pacientes fue superior a los 50 años en la mayoría de los casos.
En conclusión, el riesgo potencial de hepatotoxicidad debería tenerse en
cuenta siempre que se prescriba la acarbosa. Por ello, y como recoge la ficha
técnica, es conveniente realizar un control periódico de las enzimas hepáticas.
Pensamos además, que quizás debería evitarse su uso en pacientes con enfer-
medad hepática crónica o con alto riesgo de daño hepático, como pacientes
con VHC o VHB.
3.3. Factores desencadenantes de intoxicación opiácea, en una paciente

anciana a tratamiento con fentanilo transdérmico. A propósito de una
consulta terapéutica
La consulta terapéutica que comentamos a continuación fue formulada

por un dermatólogo interesado en conocer los posibles factores desencade-
nantes que pudieron haber contribuido a la intoxicación opiácea, ocurrida en
una paciente ingresada en su servicio.
Caso clínico: Mujer de 92 años a tratamiento con fentanilo transdérmi-
co (25 mcg/h, 1 parche al día), para el dolor. Pautado desde hacía dos meses
por su reumatólogo, conseguía así un buen control del dolor. El 22/07/08 pre-
sentó psoriasis pustulosa generalizada que cursó con fiebre (38,5º C), requi-
riendo ingreso hospitalario. Se inició tratamiento con ciclosporina (200 mg
al día) para la crisis de psoriasis. El 25/07/08 presentó un cuadro severo de
intoxicación opiácea con obnubilación, vómitos, cefalea, mareo intenso, ade-
más de alteración de la función renal con un aumento muy marcado de la cre-
atinina. Fue tratada con naltrexona y el cuadro de intoxicación remitió, aun-
que la función renal seguía alterada (en la fecha de la consulta).
El fentanilo es un analgésico opioide que interacciona fundamentalmen-
te con el receptor opioide μ. Las presentaciones comerciales de fentanilo
transdérmico contienen 2,1, 4,2, 8,4, 12,6 y 16,8 mg de principio activo por
parche, que liberan 12, 25, 50, 75 y 100 mcg/hora de fentanilo, respectiva-
mente. Está indicado para el control del dolor crónico que requiera analgesia
con opioides. Es metabolizado fundamentalmente por el hígado. Aproxima-
damente un 75 % del fentanilo se excreta en la orina, en su mayoría como
metabolitos y en menos del 10 % como fármaco inalterado23.
La ficha técnica del fentanilo, en el apartado de advertencias y precau-
ciones especiales de empleo, incluye a la fiebre/aplicación de calor. También
informa que sus concentraciones pueden aumentar alrededor de un tercio si la
temperatura de la piel aumenta a 40º C y, recomienda monitorizar a los
pacientes con fiebre y ajustar la dosis si fuera necesario23. Esta información
concuerda con la publicada por Ball and Smith24, y Frölich et al25. Además, la
Food and Drug Administration (FDA) publicó en abril de 2008, una nota
informativa en la que se recuerda que se debe evitar aplicar calor sobre la
zona de absorción, y acudir al médico si la temperatura fuese mayor de 39º

C26.
En nuestro caso, por un lado hay que tener en cuenta que la paciente ade-
más de fiebre presentaba lesiones en la piel con enrojecimiento, factores que
podrían haber influido en la aparición del cuadro, por haber podido contribuir
a un aumento en la absorción de fentanilo. En este mismo sentido, Regnard
and Pelhman describen cuatro casos de pacientes tratados con fentanilo trans-
dérmico que presentaron depresión respiratoria y sedación, atribuyéndose un
aumento en la absorción del fentanilo por fiebre en dos de los casos27. Micro-
medex también recoge la influencia de la fiebre en la absorción del fentanilo
en parches y la precaución que hay que tener en estos casos28.
Por otro lado estudiamos la posible interacción entre el fentanilo y la
ciclosporina, y aunque no encontramos descritas interacciones conocidas
entre estos fármacos, sí que hay estudios con ratones que demostraron que la
ciclosporina incrementó la analgesia producida por fentanilo y que esta fue
dependiente de la dosis29.
Debemos tener en cuenta además, que en pacientes de edad avanzada a
tratamiento con ciclosporina la frecuencia de trastornos renales es mayor, es
más probable que presenten aumentos de creatinina sérica30. Por tanto, en este
caso, al tratarse de una paciente de 92 años, el tratamiento con ciclosporina
pudo haber contribuido a la alteración de su función renal.
También realizamos una búsqueda en la base de datos FEDRA, que no
contenía ningún caso de sospecha de sobredosificación o intoxicación por
fentanilo.
En resumen, los principales factores inductores de la intoxicación opiá-
cea en esta paciente podrían haber sido, por un lado, un aumento en la absor-
ción del fentanilo, a consecuencia de la fiebre y el enrojecimiento de la piel,
y por otro, una disminución en su eliminación por la alteración de la función
renal.
Pensamos que debería tenerse especial precaución en los pacientes a tra-
tamiento con fentanilo transdérmico que presenten fiebre y/o alteraciones
cutáneas que pudieran modificar su absorción, y, en consecuencia, debería
considerarse la necesidad de ajustar la dosis o incluso modificar la vía de
administración.
3.4. Reacciones psiquiátricas en niños tratados con montelukast

(Reproducido y actualizado de un artículo publicado en el Boletín Infor-
mativo del Centro de Farmacovigilancia de la Comunidad de Madrid31).
El centro de farmacovigilancia de la Comunidad de Madrid ha recibido

16 notificaciones de reacciones adversas psiquiátricas con montelukast desde
su comercialización en 1998, 15 (94 %) en niños de entre 2 y 14 años de edad.
Sin embargo, según datos de la base de la Dirección General de Farmacia y
Productos Sanitarios de la Comunidad de Madrid, farm@drid, sólo el 51 %
de los pacientes que recibieron alguna prescripción de montelukast en el año
2006 eran menores de 14 años.
Se han notificado varios casos de paroniria (un caso se levantaba por la
noche y decía “cosas raras”, otro caso presentaba terrores nocturnos), aluci-
naciones (uno de ellos veía un niño a su lado durante segundos, otro asocia-
do a sonambulismo), nerviosismo (en ocasiones acompañado de hipercinesia,
o de agresividad y trastorno de comportamiento) y un caso de crisis maniaca
con reexposición positiva, que precisó ingreso hospitalario.
El montelukast está indicado en el tratamiento del asma persistente leve
a moderada, en pacientes no controlados adecuadamente con corticosteroides
inhalados y agonistas beta-adrenérgicos de acción corta a demanda, y en la
profilaxis del asma inducida por el ejercicio. Además, algunas presentaciones
también están indicadas como alternativa a los corticosteroides inhalados a
dosis bajas para pacientes con asma persistente leve (que no tienen un histo-
rial reciente de ataques de asma graves que hayan requerido corticosteroides
orales), y que no sean capaces de utilizar los corticosteroides inhalados,
incluidos los niños de 2 a 5 años de edad32.
La única reacción adversa neurológica/psiquiátrica que figura en las
fichas técnicas de las especialidades que contienen montelukast detectada en
ensayos clínicos es la cefalea, aunque en la presentación de 4 mg granulado
también figura la hiperquinesia, observada en un 1-10 % de los 175 pacientes
pediátricos de entre 6 meses y 2 años de edad incluidos en un estudio contro-
lado con placebo de 6 semanas de duración. Se citan además, entre las reac-
ciones adversas que han sido detectadas muy raramente tras su comercializa-
ción, la aparición de trastornos del sueño como pesadillas, alucinaciones,
somnolencia e insomnio, junto a irritabilidad, excitación y comportamiento

agresivo32.
En la literatura biomédica se encuentran pocas publicaciones en las que
se haga referencia a la aparición de reacciones adversas psiquiátricas por
montelukast y en concreto, ningún caso o series de casos. Sin embargo, en
una reciente revisión de alteraciones del sueño de causa no respiratoria en
niños, se cita al montelukast entre las causas farmacológicas de pesadillas en
niños de 3 a 5 años33. En otra revisión de trastornos del sueño en ancianos
también figura el montelukast en una tabla de fármacos de uso habitual que
pueden originar pesadillas y trastornos del sueño34. En un estudio de eventos
ligados a la prescripción, realizado en el Reino Unido, en 15.612 pacientes a
los que su médico de familia prescribió montelukast, entre diciembre de 1996
y mayo de 1998 se detectaron 36 casos de insomnio y 8 de sueños anorma-
les35. También en el Reino Unido, de las primeras 173 notificaciones recibi-
das con montelukast tras su comercialización, en 15 figuraban reacciones psi-
quiátricas, como agitación e inquietud36.
Por estos motivos se han revisado las reacciones adversas psiquiátricas
con montelukast notificadas al Sistema Español de Farmacovigilancia. En
FEDRA, la base de datos nacional de sospechas de reacciones adversas a
medicamentos, a 19 de marzo de 2007 existían 67 notificaciones espontáneas
(excluidas las procedentes de estudios) de reacciones adversas psiquiátricas
en las que figura montelukast como fármaco sospechoso, el 24 % de las 276
notificaciones espontáneas con montelukast. En 48 de los 67 casos montelu-
kast es el único fármaco que figura en la notificación. Con zafirlukast sólo 2
(4 %) de las 45 notificaciones recibidas comunican reacciones adversas psi-
quiátricas.
En las notificaciones de RAM psiquiátricas con montelukast la mediana
de edad es de 8 años (rango de 6 meses a 75 años), siendo menores de 18 años
43 (64,2 %) casos y de edad desconocida únicamente 2. En cuanto al sexo son
mujeres el 23,3 % de los menores de 18 años y el 58,3 % de los mayores de
18 años. Se consideraron graves el 25,6 % de las reacciones psiquiátricas en
menores de 18 años y el 8,3 % de las notificadas en mayores de 18 años. En
la tabla 5 figuran todas las reacciones adversas psiquiátricas notificadas y las
ocurridas en menores de 18 años.
Tabla 5.
Reacciones adversas psiquiátricas con montelukast notificadas espontáneamente
al Sistema Español de Farmacovigilancia (hasta el 19/3/2007)
Reacción Adversa Total, n En < 18 años, n (%)
Trastornos del sueño 38 24 (63)

insomnio 16 7 (43,8)
paroniria 12 10 (83,3)
sueños anormales 3 3 (100)
somnolencia 5 3 (60)
sonambulismo 2 2 (100)
Nerviosismo* 27 19 (70,4)
Hiperquinesia 4 4 (100)
Agresividad 7 6 (86)
Agitación 4 1 (25)
Ansiedad 8 2 (25)
Alucinaciones 7 7 (100)
Neurosis 2 2 (100)
Trastorno de personalidad 2 2 (100)
Reacción maniaca 1 1 (100)
Intento de suicidio 1 0 (0)
Anorexia 5 4 (80)
TOTAL PSIQUIÁTRICAS 67 43 (64)
TOTAL 276 126 (46)
* El término incluye excitabilidad, inquietud, irritabilidad, nerviosismo, temblor interno, temblor nervio-
so y tensión nerviosa
Es de destacar que el perfil de reacciones adversas notificadas en niños

es diferente al de adultos, predominando dentro de los trastornos del sueño el
insomnio en adultos y las alteraciones de tipo paronirias, sonambulismo, y
sueños anormales en niños. También predominan en niños las notificaciones
de trastornos de comportamiento del tipo de excitabilidad, irritabilidad, agre-
sividad, y en los adultos ansiedad y agitación. Los casos de hiperquinesia, alu-
cinaciones, neurosis, trastornos de la personalidad y reacción maniaca solo se
han notificado en niños.
El diferente perfil de notificación de RAM por montelukast en niños que
en adultos podría estar indicando una susceptibilidad diferente al medica-
mento en estas dos poblaciones. La menor frecuencia de notificación de reac-
ciones adversas psiquiátricas con el otro antagonista de leucotrienos, el zafir-
lukast, coincide con los datos de menor uso en la población infantil, ya que
solo está indicado a partir de 12 años de edad y en 2006 en farm@drid no

figuran prescripciones en menores de 16 años.
En resumen, es importante tener en cuenta la posibilidad de aparición de
reacciones adversas psiquiátricas cuando se prescribe montelukast en el trata-
miento del asma en niños, pues la no identificación del fármaco como una
posible causa puede dar lugar a la realización de pruebas diagnósticas y tra-
tamientos innecesarios o de reexposición tras reacciones adversas que pueden
ser graves.
Aunque la mayoría de las reacciones adversas psiquiátricas recogidas en
FEDRA aparecen en la ficha técnica de los medicamentos que contienen
montelukast, la poca información de las mismas en la bibliografía nos parece
motivo suficiente para animar a que se sigan notificando, aunque no sean gra-
ves y el medicamento lleve ya más de 5 años comercializado.
Actualización de las reacciones adversas notificadas al Sistema Espa-
ñol de Farmacovigilancia: Desde esta última revisión hasta el 6 de febrero
de 2009, se han introducido en FEDRA 33 notificaciones espontáneas más de
reacciones adversas psiquiátricas en las que figura montelukast como fárma-
co sospechoso, el 46 % de las 72 notificaciones espontáneas con montelukast
recibidas en este periodo, frente al 24 % de lo que suponían hasta esta fecha.
En esas 33 notificaciones se notifican 44 reacciones adversas incluidas en
trastornos psiquiátricos según la clasificación MedDRA 11.1. En 32 de los 33
casos montelukast es el único fármaco que figura como sospechoso en la noti-
ficación, y en 25 es el único fármaco que figura que estuviera tomando el
paciente.
En este periodo, en los casos notificados de RAM psiquiátricas con
montelukast la mediana de edad es de 6 años (rango de 5 meses a 80 años)
dos años menos que en el anterior periodo, siendo menores de 18 años 20
(60 %) casos y de edad desconocida 2. En cuanto al sexo son mujeres el
40 % de los menores de 18 años y el 73 % de los mayores de 18 años. Se
consideraron graves el 45 % de las reacciones psiquiátricas notificadas en
menores de 18 años y el 27 % de las notificadas en mayores de 18 años. En
la tabla 6 figuran todas las reacciones adversas psiquiátricas recogidas en
la base de datos y las ocurridas en menores de 18 años en el nuevo perio-
do analizado.
Tabla 6.
Reacciones adversas psiquiátricas con montelukast notificadas espontáneamente
al Sistema Español de Farmacovigilancia cargadas en FEDRA entre el 20/3/2007
y el 6/2/2009
Reacción Adversa Total, n En < 18 años, n (%)
Alteraciones del sueño 21 11 (52)

Insomnio 12 5 (42)
Parasomnias (pesadillas) 6 3 (50)
Trastorno del sueño n.e. 2 2 (100)
Terror nocturno 1 1 (100)
Alt. del comportamiento y de la conducta 5 4 (80)
Agresión 3 2 (67)
Cambio de personalidad 1 1 (100)
Alteración de conducta 1 1 (100)
Taquifrenia 1 0
Llanto 1 1 (100)
Síntomas de ansiedad 8 6 (75)
Agitación 3 3 (100)
Nerviosismo 5 3 (60)
Reacción de pánico 1 1 (100)
Trastorno obsesivo-compulsivo 1 1 (100)
Tic 1 1 (100)
Comportamiento suicida 2 1 (50)
Suicidio consumado 1 0
Ideación suicida 1 1 (100)
Alucinaciones 3 2 (67)
TOTAL PSIQUIÁTRICAS 44 28 (64)
3.5. Fluoroquinolonas: reacciones adversas asociadas a su utilización
En 1978 se introduce en el mercado la primera fluoroquinolona (FQ) nor-

floxacino, indicada exclusivamente en infecciones del tracto urinario debido
su corta vida plasmática y baja distribución a tejidos37. Modificaciones estruc-
turales posteriores dieron lugar al resto de las fluoroquinolonas disponibles -
ciprofloxacino (1987), ofloxacino (1991), levofloxacino (1997) y moxifloxa-
cino (1999) - con mayor espectro antibacteriano, lo que permite su utilización
en el tratamiento de infecciones sistémicas38.
Las fluoroquinolonas son en general bien toleradas, la presencia de una
estructura básica común justifica un perfil de seguridad similar para todas
ellas, aunque los distintos radicales pueden explicar algunas diferencias en la
incidencia y gravedad de sus efectos adversos39-41. Cuatro FQ fueron retiradas

del mercado por problemas de seguridad: 1) Trovafloxacino, comercializada
en España en 1998, se retiró en 1999 por asociarse con alteraciones hepáticas
graves e impredecibles. 2) Grepafloxacino, también comercializada en 1998
y retirada en 1999, en este caso por inducir alargamiento del intervalo QTc y
arritmias ventriculares graves con casos de torsade de pointes. 3) Temafloxa-
cino, retirada en EEUU en 1992 a los cuatro meses de su comercialización
(por lo que no llegó al mercado español) por producir un síndrome multior-
gánico de hemolisis, fallo renal, coagulopatía y, a veces, fallo hepático. 4)
Gatifloxacino, retirada del mercado en 2006 por el laboratorio responsable
debido a su potencial de provocar reacciones de hipoglucemia e hipergluce-
mia (no comercializada en España).
Aunque alteraciones de estos tipos han sido descritas con las FQ dispo-
nibles, su incidencia parece ser baja, y los efectos adversos que figuran como
más frecuentes con todas ellas son las alteraciones digestivas (2-20 %), segui-
das de síntomas neuropsiquiátricos (1-10 %) y reacciones cutáneas (0,5-
3 %)42-45.
Otros: alteraciones visuales, auditivas y del olfato, disnea o astenia han
sido descritas con las FQ aunque con muy baja incidencia.
La tabla 7 muestra el número de notificaciones registradas en la base de
datos FEDRA para cada una de las FQ, desde la fecha de su comercialización
hasta diciembre de 2008, el número de reacciones incluidas en ellas y la gra-
vedad asignada. La figura 3 muestra las reacciones notificadas (%) para cada
FQ, agrupadas en los órganos o sistemas correspondientes.
Tabla 7.
Notificaciones registradas en FEDRA hasta diciembre de 2008
Gravedad
Fecha Notificaciones Reacciones Grave No grave
autorización (n) adversas (n)
Norfloxacino 1978 421 740 65 356

Ciprofloxacino 1987 1672 2805 387 1285
Ofloxacino 1991 291 614 42 249
Levofloxacino 1997 1154 1661 474 680
Moxifloxacino 1999 806 2368 252 887
GI. Trastornos gastrointestinales. HEM. Trastornos de la sangre y sistema linfático. DER. Trastornos de
la piel y tejido subcutáneo. REN. Trastornos renales y urinarios. SN. Trastornos del sistema nervioso y psi-
quiátricos. RESP. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos. MUSC. Trastornos musculoesque-
léticos y del tejido conectivo. SENT. Trastornos oculares, del oído y del laberinto. CV. Trastornos cardía-
cos y vasculares. INF. Infecciones e infestaciones. HEP. Trastornos hepatobiliares. GRL. Trastornos gene-
rales y en el lugar de administración. OTROS. Trastornos de metabolismo, nutrición, sistema inmunoló-
gico, aparato reproductor, mama, embarazo y puerperio; lesiones traumáticas, intoxicaciones y complica-
ciones de procedimiento; exploraciones complementarias.
Figura 3. Sospechas de reacciones adversas incluidas en FEDRA hasta diciembre de

2008.
En general y tal y como cabía esperar de la información disponible, los

trastornos más notificados corresponden al tracto gastrointestinal, piel y sis-
tema nervioso. Aunque los 5 principios activos presentan perfiles similares,
se observan algunas diferencias:
— Ofloxacino, con un elevado porcentaje de trastornos del sistema ner-

vioso y psiquiátricos (39,90 %), claramente superior al del resto de
las FQ, en parte esperable de su estructura química que sugiere un
riesgo mayor de este tipo de reacciones. Entre ellas figuran, tanto
alteraciones psiquiátricas como neurológicas, destacando como más
habituales entre las primeras: insomnio, nerviosismo, ansiedad, agi-
tación y alucinaciones, y entre las segundas: cefalea, mareo y tem-
blor. Se han comunicado también algunas reacciones más graves: 2
casos de psicosis, 2 trastornos esquizofrénicos y 1 intento de suicidio.
— Levofloxacino, en el que los trastornos musculoesqueléticos notifi-

cados representan unos 22,94 % del total, sólo superados por los gas-
trointestinales y sensiblemente superiores a los del resto de las FQ.
Entre estas reacciones destacan: tendinitis, mialgia, trastorno tendi-
noso, ruptura tendinosa y artralgia, y se han notificado también 3
casos de rabdiomiolisis.
— Norfloxacino, con un 28,65 % de alteraciones dermatológicas, prin-
cipalmente prurito, urticaria y erupción eritematosa, aunque también
se han registrado reacciones más graves: 2 casos de síndrome de Ste-
vens-Johnson y 1 de necrolisis epidérmica.
— Moxifloxacino, en el que los trastornos generales suponen un
10,14 % de las reacciones notificadas, destacando malestar general,
astenia y dolor. Las alteraciones cardiovasculares representan para
moxifloxacino un 6,42 %, ligeramente superior al del resto, siendo
las más habituales: palpitaciones, rubefacción, hipotensión e hiper-
tensión.
La tabla 8 recoge, para cada principio activo, las reacciones adversas más
notificadas. En general son conocidas, esperadas y coinciden con las que figu-
ran como habituales en sus fichas técnicas. Hay que destacar que, mientras la
reacción más notificada con cada molécula representa en torno al 7 % del
total, con levofloxacino los casos de diarrea suponen casi un 18 %, y aunque
este trastorno ha sido uno de los habituales con todas las FQ, en el resto solo
representa entre el 4-7 %. Además, el 38 % de estas notificaciones de levo-
floxacino fueron evaluadas como graves, mientras para el resto de las FQ solo
fueron graves entre el 9 y el 18 %. Sorprende también que para levofloxaci-
no reacciones como tendinitis, trastorno tendinoso y ruptura tendinosa han
sido de las más notificadas, que no figuran en el resto de las FQ. La tabla 9
recoge el número de notificaciones de sospecha de tendinitis, trastorno tendi-
noso, tenosinovitis y ruptura tendinosa para cada principio activo, el porcen-
taje que representa frente al total, y las evaluadas como graves. En la notifi-
cación de ruptura tendinosa de ofloxacino, en una de las de ciprofloxacino y
moxifloxacino y en 4 de las de levofloxacino, figura también tendinitis como
reacción adversa. El tendón de Aquiles fue el mayoritariamente afectado.
Tabla 8.
Reacciones adversas más notificadas para cada principio activo
Reacción Ciproflo- Levoflo- Moxiflo- Norflo- Oflo-

adversa xacino, n (%) xacino, n (%) xacino, n (%) xacino, n (%) xacino, n (%)
Diarrea 175 (6,24) 298 (17,94) 169 (7,1) 34 (4,6) 23 (3,7)

Prurito 134 (4,78) 41 (2,5) 64 (2,7) 48 (6,5) 28 (2,9)
Tendinitis 113 (4,03) 180 (10,8)
Erupción 109 (3,89) 33 (2,0) 20 (2,7)
Urticaria 95 (3,39) 78 (3,3) 42 (5,7)
Erupción
eritematosa 94 (3,35) 38 (2,3) 41 (5,5) 15 (2,4)
Dolor
abdominal 80 (2,85) 32 (1,9) 80 (3,4) 27 (3,6)
Mareo 74 (2,64) 24 (1,4) 141 (5,9) 30 (4,0) 18 (2,9)
Náuseas 72 (2,57) 92 (3,9) 29 (3,9) 26 (4,2)
Vómitos 72 (2,57) 105 (4,4) 27 (3,6) 19 (3,1)
Cefalea 25 (3,4) 23 (3,7)
Insomnio 48 (7,8)
Nerviosismo 57 (2,4) 26 (4,2)
Temblor 85 (3,6) 16 (2,6)
Mialgia 66 (4,0)
Trastorno
tendinoso 61 (3,7)
Rotura
tendinosa 23 (1,4)
Malestar
general 87 (3,7)
Tabla 9.
Notificaciones de tendinitis, trastorno tendinoso, tenosinovitis y ruptura tendinosa,
asociadas a fluorquinolonas
Tendinitis, Trastorno Tenosinovitis, Ruptura

n (%) tendinoso, n (%) n (%) tendinosa, n (%)
Norfloxacino 6 (0.8) 1 (0,2) 0 (0) 1 (0,1)

Ciprofloxacino 113 (4.0) 22 (0,8) 4 (0,5) 3 (0,1)
Ofloxacino 6 (1.0) 1 (0,2) 1 (0,2) 1 (0,2)
Levofloxacino 180 (10.8) 61 (3,4) 1 (0,1) 23 (1,4)
Moxifloxacino 20 (0.8) 4 (0,2) 1 (0,1) 2 (0,1)
Fuente: FEDRA 2.0

Bibliografía
1. Esteban C, Ibáñez R, Salgueiro E, Manso G. Impact of the spanish phar-

macovigilance system recommendations on the publication of cases of
adverse drug reaction. Aten Primaria 2008;40:555-8.
2. Ranelato de estroncio. Boletín de la Tarjeta Amarilla del Centro de Far-
macovigilancia de Castilla y León 2007;24:3.
3. Ficha Técnica ranelato de estroncio [Internet]: Agencia Española de
medicamentos y Productos Sanitarios; 2009 [acceso 18 de diciembre de
2008]. Disponible en: https://sinaem4.agemed.es/consaem/fichasTecni-
cas.do?metodo=detalleForm.
4. European Medicines Agency (EMA) [online]. Disponible en:
http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/protelos/H-560-PI-
en.pdf [acceso 10 de diciembre de 2007].
5. Flórez JC, Freijanes J, and Flórez J. Insulina y Fármacos antidiabéticos.
Glucagón. En: Flórez J, Armijo JA, and Mediavilla A. Farmacología
Humana. 5ª Ed. Barcelona. Elsevier España S.L. 2008:1051-72.
6. Ficha técnica acarbosa [Internet]: Agencia Española de medicamentos y
Productos Sanitarios; 2009 [acceso 18 de diciembre de 2008]. Disponi-
ble en: https://sinaem4.agemed.es/consaem/fichasTecnicas.do?meto-
do=detalleForm.
7. Anónimo. Acarbose. En: Duplay D et al. Physicians’ Desk Referente. 59
th ed. Montvale (New Jersey). Thomsom PDR. 2005:850-53.
8. Anónimo. Acarbosa para la diabetes mellitus. Medical Letter
1996;18:21-2.
9. De la Vega J, Crespo M, Escudero JM, Sánchez L, Rivas LL. Acarbose-
induced acute hepatitis. Report of two events in the same patient. Gas-
troenterol hepatol 2000; 23:282-4.
10. Andrade RJ, Lucena MI, Rodríguez-Mendizabal M. Hepatic injury cau-
sed by acarbose. Ann Intern Med 1996;124:931.
11. Carrascosa M, Pascual F, Aresti S. Acarbose-induced acute severe hepa-
totoxicity. Lancet 1997;349:698-9.
12. Díaz-Gutierrez FL, Ladero JM, Díaz-Rubio M. Acarbose-induced acute
hepatitis. Am J Gastroenterol 1998;93:481.
13. Andrade R, Lucena M, Vega J, Torres M, Salmerón F, Bellot V, et al.

Acarbose –associated hepatotoxicity. Diabetes Care 1998;21:2029-30.
14. Fujimoto Y, Ohhira M, Miyokawa N, Kitamori S, Kohgo T. Acarbose-
induced hepatic injury. Lancet 1998;351:340.
15. Mennecier D, Zafrani ES, Dhumeaux D, Mallat A. Hépatite aiguë induite
par l’acarbose. Gastroentérologie Clinique et Biologique. 1999;23:1398.
16. Benavente A, Maraver A, Talavera A, Barrios A. Acute hepatitis induced
by acarbose. Med Clin (barc) 2001;117:317-8.
17. Madonia S, Pietrosi G, Pagliaro L. Acarbose-induced liver injury in an
anti-hepatitis C virus positive patient. Dig Liver Dis 2001;33:615-6.
18. Hsiao S, Liao L, Cheng P, Wu T. Hepatotoxicity associated with acarbo-
se therapy. Ann Pharmacother 2006;40:151-4.
19. Taniai N, Akimaru K, Ishikawa Y, Kanada T, Kakinuma D, Mizuguchi Y
et al. Hepatotoxicity caused by both tacrolimus and cyclosporine after
living donor liver transplantation. J Nippon Med Sch 2008;75:187-91.
20. Wang PY, Kaneko T, Wang Y, Sato A. Acarbose alone or in combination
with etanol potentiates the hepatotoxicity of carbon tetrachloride and
acetaminophen in rats. Hepatology 1999;29:161-5.
21. Wodcroft KJ, Hafner MS, Novak RF. Insulin signalling in the transcrip-
tional and posttranscriptional regulation of CYP2E1 expression. Hepato-
logy 2002;35:263-73.
22. Bebia Z, Buch SC, Wilson JW, Frye RF, Romkes M, Cechetti et al. Bio-
quivalence revisited: influence of age and sex on CYP enzymes. Clin
Pharmacol Ther 2004;76:618-27.
23. Ficha Técnica fentanilo [Internet]: Agencia Española de medicamentos y Pro-
ductos Sanitarios; 2009 [acceso 20 de febrero de 2009]. Disponible en:
https://sinaem4.agemed.es/consaem/fichasTecnicas.do?metodo=detalleForm.
24. Ball AM, Smith KM. Optimizing transdermal drug therapy. Am J Health
Syst Pharm 2008; 65: 1337-46.
25. Frölich M, Giannotti A, Modell JH. Opioid overdose in a patient using a
fentanyl patch during treatment with a warming blanket. Anesth Analg
2001;93:647-8.
26. FDA Patient Safety News: Show #74, April 2008. Fentanyl (Duragesic)
Patches Recalled. 2008.
27. Regnard C, Pelham A. Severe respiratory depression and sedation with

transdermal fentanyl: four case studies. Palliat Med 2003; 17:714-16.
28. Drugdex drug evaluations: fentanyl. Micromedex Healthcare Series.
[acceso 30 de julio de 2008] Disponible en: http://www.thomsonhc.
com/home/dispatch.
29. Cirella VN, Pantuck CB, Lee YJ, Pantuck EJ. Effects of cyclosporine on
anesthetic action. Anesth Analg 1987; 66:703-6.
30. Ficha Técnica ciclosporina [Internet]: Agencia Española de medicamen-
tos y Productos Sanitarios; 2009 [acceso 20 de febrero de 2009]. Dispo-
nible en: https://sinaem4.agemed.es/consaem/fichasTecnicas.do?meto-
do=detalleForm
31. Montelukast. Boletín RAM del Centro de Farmacovigilancia de la
Comunidad de Madrid 2007;14 (1): 5-6.
32. Fichas técnicas españolas, en:
https://sinaem4.agemed.es/consaem/fichasTecnicas.do?metodo=buscar.
33. Moore M, Allison D, Rosen CL. A Review of Pediatric Nonrespiratory
Sleep Disorders. Chest 2006;130: 1252-63.
34. Harbison J. Sleep disorders in older people. Age and Ageing 2002;31-
S2:6-9.
35. Biswas P, Wilton L, Pearce G, Shakir S. The pharmacovigilance of mon-
telukast: results of a post-marketing surveillance study on 15612 patients
in England. 8th-Annual Meeting European Society of Pharmacovigilan-
ce, page 86, 21 September 2000.
36. Merck’s Singulair cited in 173 U.K. ADR case reports since Feb. Launch.
FDC Reports Pink Sheet Prescription Pharmaceuticals and Biotechno-
logy 1998; 60:17.
37. Mariño Vargas C, Solari Zerpa L. Nuevas y viejas quinolonas. Rev Med
Hered 2002;13(4):153-160.
38. Andriole VT. The quinolones: past, present, and future. Clin Infect Dis.
2005;41 Suppl2: S113-9.
39. Mehlhorn AJ, Brown DA. Safety concerns with fluoroquinolones. Ann
Pharmacother. 2007;41:1859-66.
40. Gutiérrez-Zufiaurre N. Relación entre estructura, actividad y efectos
adversos de las quinolonas. Rev Esp Quimioterap 2004;17(3):232-243.
41. Ball P. Adverse drug reactions: implications for the development of fluo-
roquinolones. J Antimicrob Chemother. 2003;51 Suppl. S1:21-7.
42. Alós JI. Quinolonas. Enferm Infecc Microbiol Clin 2003;21(5):261-8
43. Morejón García M, Salup Díaz R. Actualización en Quinolonas. Electron
J Biomed 2003:1(3);170-8.
44. DrugDex Evaluations. Micromedex health care series [Base de datos en
internet]. New York: Thomson Reuters. 2009; [citado el 17 feb 2009]. Dis-
ponible bajo suscripción en: http://www.thomsonhc.com/home/dispatch.
45. Fichas Técnicas: norfloxacino, ciprofloxacino, ofloxacino, levofloxacino y
moxifloxacino [Internet]: Agencia Española de medicamentos y Productos
Sanitarios; 2009 [acceso 10 de febrero de 2009]. Disponible en:
https://sinaem4.agemed.es/consaem/fichasTecnicas.do?metodo=detalleForm.
8
Los Centros Autonómicos de Farmacovigilancia
y el Comité Técnico del Sistema Español
de Farmacovigilancia de
Aguirre C, Tres JC, García M, Navarro C, Gomar MJ
1. Introducción
Cuando en la década de los 80 se sentaron las bases de la farmacovigi-

lancia en España se tuvo en cuenta el respeto a la estructura autonómica del
Estado y el mantenimiento de la cercanía con los profesionales sanitarios, que
son en definitiva los que deben vigilar la seguridad de los medicamentos1. Por
ello, la Farmacovigilancia en España, a diferencia de otros estados de la
Unión Europea o fuera de ella, se basa en una red de centros distribuida por
todas las Comunidades y Ciudades Autónomas. Además, ya desde 1992, se
estableció una base de datos centralizada (FEDRA, Farmacovigilancia Espa-
ñola datos de Reacciones Adversas), accesible en tiempo real por todos los
Centros de Farmacovigilancia, en la que los profesionales de los centros car-
gan las notificaciones y realizan consultas diariamente. Esta descentraliza-
ción, que ha venido funcionando desde el inicio de la farmacovigilancia en
España, ha sido ratificada de forma legal por la Ley 29/2006, de garantías y
uso racional de los medicamentos, capítulo VI2, y el Real Decreto 1344/2007,
que la desarrolla3. En la ley se establece que los profesionales sanitarios debe-
rán comunicar las sospechas de reacciones adversas a medicamentos a los
órganos competentes en farmacovigilancia de cada Comunidad Autónoma y
122 Aguirre C, Tres JC, García M, Navarro C, Gomar MJ
el Real Decreto define que los Centros Autonómicos de Farmacovigilancia

(CAFV) están adscritos a dichos órganos competentes, siendo ambos agentes
del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Huma-
no (SEFV-H), si bien se respeta la autonomía organizativa en materia de Far-
macovigilancia de cada Comunidad Autónoma. En síntesis, el SEFV-H des-
centralizado en la recogida de información (notificaciones de los profesiona-
les y de la industria), se centraliza en el análisis de los datos, a través del
Comité Técnico del SEFV-H y del Comité de Seguridad de Medicamentos de
Uso Humano.
Respecto a la descentralización, a modo de reflexión y desde la perspec-
tiva de los Centros Autonómicos, señalar que ésta ha cumplido con el respe-
to a la estructura del Estado y ciertamente al acercar los centros receptores a
los profesionales ha facilitado la notificación y la relación directa con los pro-
fesionales. Aunque sea imposible conocer lo que hubiera pasado de adoptar-
se un modelo centralizado, la experiencia previa de farmacovigilancia (Orden
de Gobernación de 12 de noviembre de 19734) y los resultados de notificación
de otros tipos de problemas, permiten aventurar que la notificación habría
sido mucho menor. Por el contrario, la descentralización ha producido un
debilitamiento de la personalidad de los centros, dependientes de la forma en
que las autoridades de cada Comunidad Autónoma han asumido su compe-
tencia en farmacovigilancia, y se han generado numerosos cambios de ubica-
ción y dependencia de los centros y un excesivo recambio de técnicos.
2. Actividades intramurales de los Centros Autonómicos

de Farmacovigilancia
El Real Decreto 1344/20073 establece las funciones básicas de las Comu-

nidades Autónomas en el desarrollo de forma permanente y continuada del
programa de Notificación Espontánea, la cooperación con la Agencia Espa-
ñola de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) para la implantación
y desarrollo de programas y estudios sobre la evaluación y gestión de los ries-
gos de los medicamentos y la difusión del conocimiento sobre la seguridad de
los medicamentos en el ámbito asistencial.
LOS CENTROS AUTONÓMICOS DE FARMACOVIGILANCIA Y EL COMITÉ TÉCNICO DEL SISTEMA ESPAÑOL… 123
Los CAFV son los responsables de la realización de los programas ofi-

ciales de Farmacovigilancia en cada Comunidad Autónoma, como el Progra-
ma de Notificación Espontánea. Para el desarrollo de este programa se reali-
zan de manera habitual las siguientes actividades internas, de acuerdo con las
Buenas Prácticas de Farmacovigilancia del SEFV-H5:
• Recepción de las notificaciones de sospechas de reacción adversa

comunicadas por los profesionales sanitarios en forma de notifica-
ción espontánea (“tarjeta amarilla”) o de publicación en la literatura
médica, así como de las remitidas por la industria farmacéutica.
• Codificación y documentación de las notificaciones, verificando
su autenticidad y su coherencia con los documentos originales
accesibles.
• Evaluación y registro en la base de datos FEDRA. Las notificacio-
nes graves deben ser cargadas en el plazo máximo de 10 días natu-
rales desde la recepción de la información.
• Con periodicidad variable se reúne el Comité Evaluador del CAFV,
integrado por especialistas de diferentes áreas, para evaluar las noti-
ficaciones que entrañan mayor dificultad o trascendencia sanitaria.
Con respecto a la función de los centros en la difusión del conocimiento

sobre la seguridad de los medicamentos en el ámbito asistencial, las funcio-
nes son:
• Con periodicidad variable en cada centro (trimestral, semestral) se

elabora el Boletín de Farmacovigilancia, que se distribuye a los pro-
fesionales sanitarios de la Comunidad Autónoma. Este boletín inclu-
ye, habitualmente, información sobre las actividades realizadas por
el Centro en relación con el Programa de Notificación Espontánea,
las Notas Informativas de Seguridad emitidas por la AEMPS, así
como temas monográficos de reacciones adversas a medicamentos.
De forma habitual los CAFV atienden las consultas relacionadas con

reacciones adversas u otras cuestiones, formuladas por los profesionales sani-
tarios de su Comunidad Autónoma, tanto las que se solicitan a través de la

propia tarjeta amarilla, como por teléfono, u otros medios de comunicación.
Además de una respuesta rápida, vía teléfono o e-mail, las contestaciones se
acompañan de un informe escrito. Así mismo, los CAFV elaboran los infor-
mes pertinentes solicitados por las autoridades sanitarias, tanto de su comu-
nidad, como de la AEMPS.
Con el objetivo de impulsar y facilitar la notificación de sospechas de
reacciones adversas a medicamentos en su comunidad los CAFV realizan
acciones como:
• Elaboración de convenios de colaboración con los colegios profe-

sionales en materia de seguridad de medicamentos.
• Asegurar la accesibilidad de los profesionales sanitarios a los for-
mularios de notificación de reacciones adversas, bien en formato
papel o electrónico, a través de las páginas web de los centros y
de los sistemas de información sanitaria de la Comunidad Autó-
noma.
• Anualmente elaborar la memoria de actividades del Centro Autonó-
mico.
En la tabla 1 se describen algunos indicadores de actividad de los centros

de Farmacovigilancia durante 5 años (2004-2008), lo cual permite aproxi-
marse al trabajo realizado diariamente por los CAFV.
Tabla 1.
Cifras de actividad de los Centros de Farmacovigilancia de Navarra,
Aragón y País Vasco (2004-2008)
Notificación x Notificación Solicitud de

CAFV Tarjetas Habitantes año x 104 laboratorios Información Consultas
Amarillas (2006) habitantes farmacéuticos en las TA* telefónicas Boletines
Navarra 2032 601874 6,75 287 448 256 3

Aragón 5625 1277471 8,80 270 214 245 6
País Vasco 2781 2129339 2,61 404 727 589 8
* TA: tarjetas amarillas

3. Actividades extramurales de los Centros Autonómicos

Los CAFV tienen como misión supervisar, evaluar, prevenir los riesgos
potenciales de los medicamentos y promover su buen uso. Para garantizar
estas misiones, los responsables de los Centros de Farmacovigilancia deben
coordinar y controlar el conjunto de actividades de Farmacovigilancia6. En el
apartado anterior, se han comentado las actividades que llevan a cabo los
CAFV, directamente relacionadas con el programa de la tarjeta amarilla, pero
sus actividades son más amplias, y además realizan otras encaminadas a
informar y formar a los profesionales sanitarios, asesorar e investigar en
materia de Farmacovigilancia. Se describen a continuación:
• Difundir el Programa de la Tarjeta Amarilla en su ámbito territorial.

Manteniendo reuniones con los profesionales sanitarios e informán-
doles de los resultados que se obtienen a partir de la información
suministrada por ellos.
• Formar a los profesionales sanitarios participando en la formación uni-
versitaria, especializada y continuada, en cuanto a farmacovigilancia y
prevención de riesgos de los medicamentos. Esta educación contribuye
a mejorar la calidad de las notificaciones de reacciones adversas7.
• Asesorar a Comités que tengan como función la gestión de riesgos
y/o la seguridad de los medicamentos, en materia de farmacovigi-
lancia y prevención de riesgos de los medicamentos6.
• Participar en la instauración de una red de referentes locales de far-
macovigilancia.
• Participar en cursos, talleres, conferencias y seminarios para difun-
dir entre los profesionales sanitarios la cultura de la notificación de
sospechas de reacciones adversas y fomentar un uso más seguro de
los medicamentos.
• Realizar y colaborar en estudios fármaco-epidemiológicos que per-
mitan evaluar el perfil de seguridad de los medicamentos.
• Contribuir al progreso científico mejorando los métodos de farma-
covigilancia, así como el conocimiento y la compresión de la natu-
raleza y mecanismos de las reacciones adversas asociadas a los

medicamentos5; valorizando esta contribución, cuando proceda, con
la publicación de artículos originales o didácticos en Farmacovigi-
lancia.
• Participar en las reuniones del Comité Técnico de Farmacovigilan-
cia del SEFV-H.
Algunas de las actividades antes definidas no han sido fáciles de des-

arrollar por los CAFV y expresamente, en lo que se refiere a la realización de
estudios farmacoepidemiológicos o la publicación de artículos originales, la
participación de los CAFV ha sido desigual, habiendo sido difícil, en general,
liderar o formar parte como investigadores en proyectos financiados por el
Fondo de Investigación Sanitaria o los Departamentos de Salud de las Comu-
nidades Autónomas. Además, para garantizar el cumplimiento de estas activi-
dades los CAFV deben disponer de los medios necesarios, incluida la cober-
tura de personal, y no ha resultado fácil abarcar el conjunto de las actividades
mencionadas, lo que ha obligado a dar prioridad a las funciones inmediatas
generadas por la demanda (tarjetas amarillas, informes), en detrimento de las
actividades que contribuyen al conocimiento.
4. Generación de señales y medidas reguladoras
El objetivo principal del SEFV-H es identificar de forma precoz posibles

riesgos asociados con el uso de medicamentos, se alcanza mediante la labor
desempeñada por los Centros Autonómicos, tal y como consta en el docu-
mento de Buenas Prácticas de Farmacovigilancia. El fin primordial del traba-
jo realizado por los centros es conseguir proporcionar de forma continuada la
mejor información posible sobre la seguridad de los medicamentos, posibili-
tando así la adopción de las medidas oportunas.
Como fruto de las actividades desarrolladas a lo largo de los años, los
CAFV han desempeñado un papel importante en gran número de las medidas
reguladoras adoptadas por la AEMPS. En la tabla 2 se recogen las alertas de
seguridad producidas en los últimos 9 años, en las que se ha colaborado con
Tabla 2.
Reacciones adversas detectadas por el SEFV-H que han generado
medidas reguladoras en el período 2000-2008
Medicamento Reacción adversa Medida reguladora
Prepidil gel® Coagulación intravascular Modificación ficha técnica

(prostaglandina E 2) diseminada
Remicade® (infliximab) Infección tuberculosa Modificación ficha
técnica (Advertencias)
Lipobay®, Liposterol®, Rabdomiolisis Retirada
Vaslip®, Zenas Micro®
(cerivastatina)
Sevrium® (tetrabamato) Hepatotoxicidad Retirada
y toxicidad cutánea
Dutonin® Rulivan® Hepatotoxicidad Retirada
(nefazodona)
Ethyol® (amifostina) Reacciones dermatológicas Modificación ficha técnica
Exolise®, extracto Hepatoxicidad Retirada
etanólico de camelia
sinensis (té verde)
Enema Casen®, Hiperfosfatemia Modificación ficha técnica
Fosfoevac®, Fosfosoda®,
Foslainco® (laxantes con
alto contenido en fosfatos)
Inzitan®, Neurodavur plus® Necrosis avascular de Modificación de las
(corticosteroides con cabeza de fémur condiciones de autorización
vitaminas del grupo B para
administración parenteral)
Agreal® (veraliprida) Reacciones psiquiátricas Retirada
y neurológicas
Mio-relax®, Relaxibys® Abuso y dependencia Modificación ficha técnica
(carisoprodol)
Protelos®, Osseor® Hipersensibilidad Modificación ficha técnica
(ranelato de estroncio) (síndrome DRESS)
Productos Herbalife® Hepatotoxicidad Información
a los profesionales
Acomplia® (rimonabant) Reacciones psiquiátricas Retirada

la información remitida por los profesionales sanitarios a través del programa

de notificación espontánea.
5. Comité Técnico del SEFV-H
Adoptar medidas adecuadas en materia de seguridad de medicamentos,

por parte de las autoridades sanitarias, exige la aplicación de métodos de
toma de decisiones que permitan minimizar aspectos subjetivos y llegar a
conclusiones basándose en apreciaciones científicas objetivas, olvidándose
de consideraciones sociales, económicas y políticas. La toma de decisiones
en este tema es una responsabilidad para las administraciones públicas, para
la cual muchas veces no están suficientemente preparadas o no siempre
cuentan con las mejores herramientas. En este sentido, una de las solucio-
nes que han encontrado los países con mejores políticas científicas y admi-
nistrativas ha sido la creación de comisiones de expertos que asesoran y per-
miten a los políticos la adopción de patrones y la toma de decisiones fun-
damentadas.
La creación de la Comisión Nacional de Farmacovigilancia en 1985
como máximo órgano consultivo del Ministerio de Sanidad y Consumo en
materia de efectos adversos, responde a estos planteamientos y en marzo de
1987 se reúne por primera vez el Comité Técnico del SEFV-H. En este mar-
co organizativo, las decisiones que las autoridades sanitarias tomen en lo refe-
rente a la seguridad de los medicamentos serán adecuadamente ponderadas
por especialistas en el seno de un grupo de trabajo.
En 1988 en el Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud se
presentó una ponencia para el establecimiento de un programa permanente de
farmacovigilancia mediante un método científico único y en el que entran a
colaborar las Administraciones Central y Autonómicas del Estado. Fue, en
realidad, el acto fundacional del SEFV-H como una estructura descentraliza-
da que integra las actividades que las administraciones sanitarias realizan de
manera permanente y continuada para recoger, elaborar y procesar la infor-
mación útil para la supervisión de medicamentos y la información sobre reac-
ciones adversas. El SEFV-H, integrado por los profesionales sanitarios, los
CAFV y el centro coordinador, precisa dotarse de un órgano coordinador en

el que tengan voz y voto todos sus integrantes.
Así nació el Comité Técnico del SEFV-H como un grupo de trabajo, de
debate y de discusión científica de las señales generadas en el SEFV-H, don-
de se armonizan los procedimientos necesarios para garantizar la homogenei-
dad en el tratamiento y evaluación de los datos recogidos en las notificacio-
nes de sospecha de reacciones adversas.
Este Comité, desde su creación, ha permanecido prácticamente intacto en
su composición, funciones y filosofía a pesar de que los aspectos legales de
la Farmacovigilancia han sido afectados por sucesivas leyes2,8 y Reales
Decretos3,9 sin perjuicio de que sus miembros hayan considerado oportuno
dotarse de un Reglamento que establezca, inequívocamente, su composición,
funciones y obligaciones de todos y cada uno de sus componentes.
La AEMPS inició su actividad el 1 de abril de 1999 como organismo
autónomo, dependiente del Ministerio de Sanidad y Consumo, siendo el úni-
co organismo regulador y único interlocutor en materia de medicamentos.
Entre sus objetivos específicos se encuentran el planificar, coordinar, evaluar
y desarrollar el SEFV-H a través de la División de Farmacoepidemiología y
Farmacovigilancia de la Subdirección General de Seguridad de Medicamen-
tos, cuya Unidad de Coordinación del SEFV-H asume la Secretaría del Comi-
té Técnico de Farmacovigilancia. Desde entonces y aunque la filosofía y la
forma de trabajar de este Comité no han cambiado sustancialmente, sí lo ha
hecho la periodicidad de las reuniones (al menos cuatro veces al año), la com-
posición y asistentes ocasionales, las obligaciones de sus componentes, el
régimen de adopción de acuerdos, la elaboración de las actas y creación de
grupos de trabajo y las relaciones con el Comité de Seguridad de Medica-
mentos de Uso Humano.
El Comité Técnico del SEFV-H nació como un órgano de discusión y
coordinación de la actividad de los CAFV. Esta filosofía se ha mantenido a lo
largo de los años y hoy en día sigue siendo primordial el análisis y debate de
las señales de reacciones adversas asociadas al uso de medicamentos, gene-
radas en el SEFV-H, de las que puede informarse a la Secretaría del Comité
de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano y el asesoramiento, al res-
pecto, de este organismo cuando lo requiera. También, entre las labores de
coordinación, se ha de velar para que todos los CAFV adopten los mismos
métodos de trabajo y criterios de codificación y evaluación de las sospechas
de reacciones adversas a medicamentos, de acuerdo con las normas que vaya
desarrollando y aprobando el propio Comité, al igual que las recomendacio-
nes nacionales e internacionales que se dictan sobre farmacovigilancia.
Bibliografía
1. Olalla FJ, Álvarez C. Farmacoepidemiología. En: Luis Matos ed. La vigi-

lancia postcomercialización de los medicamentos en España. La farma-
covigilancia a nivel internacional. Santiago de Compostela: Xunta de
Galicia; 1995: 141-56.
2. Ley 29/2006, de garantías y uso racional de los medicamentos y produc-
tos sanitarios. BOE nº 178, de 27 de julio de 2006.
3. Real Decreto 1344/2007, por el que se regula la farmacovigilancia de
medicamentos de uso humano. BOE nº 262, de 1 de noviembre de 2007.
4. Ministerio de la Gobernación. Orden de 12 de Noviembre 1973. Espe-
cialidades Farmacéuticas. Establece la Farmacovigilancia. BOE nº 287,
de 30 de noviembre de 1973.
5. Buenas Prácticas de Farmacovigilancia del Sistema Español de Farma-
covigilancia. Ministerio de Sanidad y Consumo. Madrid, 2002.
6. Guide des Bonnes practiques de Pharmacovigilance. http://www.centres-
pharmacovigilance.net/infos/index.html
7. Figueiras A. Herdeiro MT. Polonia J. Gestal-Otero JJ. An educational
intervention to improve physician reporting of adverse drug reactions: a
cluster-randomized controlled trial. JAMA 2006; 296(9):1086-93.
8. Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento. BOE nº 306, de 22
de diciembre de 1990.
vigilancia de medicamentos de uso humano. BOE nº 173, de 20 julio de
2002.
9
FEDRA.
La base de datos del Sistema Español
de Farmacovigilancia de
Madurga M, Lázaro E, Granados R, Martín-Serrano G
1. Primeros pasos
Todos los sistemas nacionales de farmacovigilancia se basan en la notifi-

cación espontánea de sospechas de reacciones adversas (RA). Fueron una res-
puesta al desastre de la talidomida. Así, desde los años 60 se han ido implan-
tando en todos los países de nuestro entorno. El manejo y la utilización de esta
información se vieron facilitados por la aparición de la informática en los
años 60 y de los ordenadores personales (PC) en los años 70.
El Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso
Humano (SEFV-H) inició su andadura en 1984 de forma paulatina; una vez
que la experiencia del programa de notificación espontánea en Cataluña se
valorase de forma positiva por la Dirección General de Farmacia y Medica-
mentos (DGFPS), del Ministerio de Sanidad y Consumo (MSC). La difusión
del nuevo programa de notificación espontánea en Cataluña rindió un cúmu-
lo de notificaciones de sospechas de RA: unas 1.300 notificaciones recibidas
en tarjetas amarillas. Se utilizó una base de datos local, en la División de Far-
macología Clínica del Hospital Vall d’Hebrón, de Barcelona. En 1983 fue
designado por la DGFPS como Centro Coordinador del Programa de Farma-
covigilancia1 en España.
132 Madurga M, Lázaro E, Granados R, Martín-Serrano G
Fue a partir de entonces, con la incorporación sucesiva de los Centros

Autonómicos de Farmacovigilancia (CAFV), cuando se hizo necesario reunir
y poner a disposición de los centros del SEFV-H la información acumulada. El
archivo de los casos con sospechas de RA se mantuvo en Barcelona hasta
1990, en una base de datos local, sin acceso telemático desde los otros 10 cen-
tros del SEFV-H ya existentes. Se utilizaban las herramientas básicas del Pro-
grama Internacional de Farmacovigilancia, de la OMS: el diccionario WHO-
ART para codificar las RA y el diccionario ICD-9-CM para codificar las indi-
caciones terapéuticas de los medicamentos asociados a las RA. En la codifica-
ción de medicamentos (o “especialidades farmacéuticas”) y de sus principios
activos se utilizaban las bases de datos de la DGFPS del MSC, como ESPES
(ESPecialidades farmacéuticas ESpañolas), PACTIV (Principios ACTIVos),
así como la tabla ECOM (Especialidades farmacéuticas Consumo de Medica-
mentos) que reunía los datos de facturación de recetas ambulatorias de los
beneficiarios del Sistema Nacional de Salud. Los centros del SEFV-H carga-
ban en una base de datos en disquetes los datos de las tarjetas amarillas (TA),
que luego enviaban por correo postal al Centro Coordinador de Barcelona.
En 1988 se decide impulsar la incorporación del resto de las Comunida-
des Autónomas en el SEFV-H mediante una ponencia en el Consejo Interte-
rritorial del Sistema Nacional de Salud. Poco después, se toma la decisión de
trasladar la coordinación de las tareas del SEFV-H desde el Centro de Cata-
luña hasta el Centro Nacional de Farmacobiología (CNF), del Instituto de
Salud Carlos III (ISCIII). Entre las decisiones tomadas, se incluye la de trans-
ferir toda la información acumulada, a una nueva base de datos con acceso
telemático: todos los casos acumulados desde 1982, relativos a notificaciones
de sospechas de RA recibidas por TA, se volcaron en una nueva base de datos,
denominada FEDRA® (Farmacovigilancia Española, Datos de Reacciones
Adversas). En total, en 1991, se hizo una carga inicial de 12.187 notificacio-
nes de sospechas de RA, reunidas desde 1982, en la nueva base de datos,
FEDRA®. No solo procedentes de TA, también se reunían casos de RA iden-
tificados en Servicios de Urgencia en los hospitales donde estaban ubicados
algunos de los centros (Cataluña, País Vasco).
En esos momentos, con el gran desarrollo de la microinformática con los
nuevos ordenadores personales (PC), el uso del fax (telefacsímil) y las nue-
FEDRA. LA BASE DE DATOS DEL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS… 133
vas versiones de correo electrónico (Eudora, Outlook Express, etc), se impo-

ne poner en marcha un sistema de bases de datos compartida con acceso tele-
mático, para descentralizar la gestión, pero centralizando el control. Así, la
División de Farmacología, del CNF, del ISCIII, pone en marcha FEDRA®:
una base de datos pública de acceso restringido a los CAFV. Con la colabo-
ración del Centro de Proceso de Datos (CPD) del Ministerio de Sanidad, se
pone en marcha con el protocolo de comunicaciones X-25 de la compañía
Telefónica. Así, los profesionales sanitarios de los CAFV actúan como usua-
rios de pleno derecho, ya que son gestores de la información. Solo con un PC
con una conexión telefónica X-25, se permite el acceso a la base de datos, a
todo el conjunto de información, en tiempo real. Los datos que cargaban los
11 centros que existían en 1990, se podían consultar por todos los demás cen-
tros. Además del Centro Coordinador que, desde el CNF, ejercía las funcio-
nes centrales de administrador de la base de datos. La estructura y funciona-
lidades de la base de datos FEDRA® se han descrito profusamente2.
En el segundo semestre de 1999 hubo que modificar algunas de las fun-
cionalidades de FEDRA® para evitar los trastornos que se preveían con el
famoso llamado “efecto 2000”, que amenazaba al sistema a partir del 1 de
enero de 2000, debido a las incompatibilidades técnicas del ordenador central
(IBM 4381, Mod P29) donde se ubicaba la base de datos FEDRA®, con la
entrada del nuevo año 2000. Se salvó el sistema en un tiempo record.
2. Situación actual: FEDRA® versión 2.0
Los cambios tecnológicos, como el lanzamiento de Internet con la World

Wide Web, y los nuevos requerimientos en la Unión Europea (UE) en mate-
ria de Farmacovigilancia, como la puesta en marcha de la base de datos
EudraVigilance en 2001, aceleraron los cambios en FEDRA®, al comenzar
esta década.
En 2002, se iniciaron los trabajos de diseño de una nueva base de datos
que permitiese cumplir con las normativas en vigor en la UE (que se plasman
en Real Decreto 711/2002, de farmacovigilancia humana3), que incorporan la
transmisión electrónica de casos con sospechas de RA, denominados ICSR
(Individual Case Safety Reports) entre los laboratorios farmacéuticos titulares

de autorización de comercialización (TAC) y las Agencias reguladoras, como
la EMA y la AEMPS. Así, la base de datos FEDRA® 2.0 debería permitir:
— reunir los datos acumulados en el SEFV-H, durante los años anterio-

res, y transformarlos en los nuevos estándares de ICH (E2B, Med-
DRA, etc);
— recibir y enviar mensajes electrónicos con sospechas de RA (o
ICSR);
— facilitar la transmisión electrónica a los TAC con escaso número de
ICSR;
— incorporar nuevas funcionalidades, como generación de señales, etc.
Los cambios principales se ajustan a los requerimientos de los estándares

de ICH (International Conference on Harmonization) para la transmisión
electrónica en Farmacovigilancia, una vez adoptados por la EMA desde 1997.
En particular, los estándares de ICH siguientes:
• E2A, con definiciones de “Acontecimiento Adverso”, “Reacción

Adversa”, “RA grave”, etc;
• E2B (M), E2B (R1) con elementos de información para la transmi-
sión-e;
• E2B (M), con Questions & Answers;
• E2D, con definiciones y estándares para la transmisión expeditiva;
• M1, que establece el uso del diccionario terminológico MedDRA; y
• M2, con los estándares de referencia para transmisión electrónica
(lenguaje XML, DTD versión 2.1, EDI).
En 2004 concluyen estos trabajos en un nuevo prototipo. Para conseguir

esta versión beta, se llevaron a cabo las siguientes tareas y se incorporaron
nuevas funcionalidades a nueva versión 2.0 de FEDRA®:
— se migraron 105.000 notificaciones, con la nueva estructura de datos

basada en el documento E2B (M) de ICH;
— se mapearon (codificaron) con MedDRA los términos de WHO-ART

y ICD-9-CM;
— permite recibir ICSR en XML (metalenguaje de mensajes) de los TAC;
— permite recibir ICSR en carga on-line de los TAC;
— permite trabajar a los Centros Autonómicos del SEFV-H en red;
— permite enviar los ICSR “graves” notificados en España, a la EMA
y a los TAC.
Para su puesta en funcionamiento, se iniciaron diferentes experiencias

piloto4:
1. Desde mayo a julio de 2004 se probó la carga on-line de ICSR por

parte de varios laboratorios farmacéuticos (Alter, I.F. Cantabria,
Lácer, Vita y Zambón); una alternativa a la transmisión-e, pero en
escala elemental, mediante clave de usuario y contraseña, con certi-
ficado digital, como se exige para otras aplicaciones informáticas de
la AEMPS (p.ej., RAEFAR) a través del portal SINAEM
(https://sinaem.agemed.es).
2. En marzo de 2005 se iniciaron las pruebas de transmisión de ICSR,
desde FEDRA® a la base de datos EudraVigilance-Postauthorisation
Module (EV-PM), en forma de mensajes en XML, mediante la vali-
dación sintáctica y semántica de 10 tipos distintos de ICSR, junto
con la armonización previa de las tablas de referencia para formas
farmacéuticas, vías de administración y sustancias activas.
3. Desde mayo de 2005 se realizaron pruebas con los laboratorios
Alcon, Almirall y Bristol-Myers-Squibb para probar el envío de
ICSR en formato XML, de forma directa entre las bases de datos
(entre FEDRA® y las bases de cada uno de los TAC) de forma elec-
trónica a través de un punto de entrada (gateway) compatible con el
de la EMA. Con los dos primeros TAC se probó la opción de trans-
misión a través de EudraVigilance-Web.
El resultado de estas pruebas piloto ha servido para elaborar las ins-

trucciones5 técnicas necesarias para la transmisión electrónica de sospechas
Figura 1. El Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano

(SEFV-H) dispone de la base de datos FEDRA® en su nueva versión 2.0, para poder ser-
vir a los distintos agentes en el cumplimiento de las recomendaciones normativas.
de RA o ICSR. La obligación de realizar electrónicamente el intercambio de

ICSR en Farmacovigilancia se ratifica en el nuevo Reglamento 726/20046
de la UE y en el nuevo Real Decreto 1344/20077, que sustituye al RD
711/2002. Tal como se describe en el RD 1344/2007 se concreta en el envío
expeditivo (máximo en 15 días) de los ICSR con RA “graves” de los que se
tenga conocimiento a través de su notificación en España. Los profesiona-
les sanitarios deben notificarlo en las tarjetas amarillas a los CAFV corres-
pondientes, desde los que se evalúa la información, se codifica y se carga
en FEDRA®. También pueden los profesionales de la salud notificar al TAC
correspondiente al medicamento sospechoso de ser la causa de la RA; el
responsable de FV (del que todo TAC debe disponer) lo comunicará de for-
ma expeditiva si son RA “graves” al CAFV correspondiente al lugar del
notificador. Toda esta información se reúne, codificada adecuadamente, en
FEDRA® (ver figura 1).
Desde el 1 de agosto de 2007 se puso en funcionamiento la versión final

de FEDRA®. Los CAFV empezaron a trabajar con ella, y el 8 de agosto de
2007 se iniciaron los envíos a la EMA (a la base de datos EV-PM) de los ICSR
“graves”, notificados en España, y que se cargaban de forma manual, caso a
caso, en FEDRA. La información que introducen directamente los centros,
bien de las tarjetas amarillas, como del seguimiento de revistas médicas espa-
ñolas, y de las notificaciones que remiten los TAC, recogidas de los profesio-
nales sanitarios bien de manera espontánea, bien de los estudios post-autori-
zación (EPA) o de las publicaciones o revistas, se carga en FEDRA®.
Los TAC deben seleccionar de entre toda la información de casos de
ICSR que reciben, aquellas que sean casos “graves”, para priorizar su envío
de forma expeditiva (máximo en 15 días) al SEFV-H, a un punto único de for-
ma electrónica. La información que remiten los TAC de ICSR “graves” se
reciben en la base de datos previa, Pre-FEDRA, donde se queda la informa-
ción de manera temporal hasta que cada CAFV revisa, evalúa y valida toda la
información de cada ICSR para finalmente darle entrada en FEDRA, de
manera definitiva. Esta distribución automática entre los 17 Centros Autonó-
micos, de sus casos correspondientes, requiere que el sistema de FEDRA®
disponga de un dato imprescindible: la población del notificador, o al menos
su Comunidad Autónoma, para distribuirlo al CAFV correspondiente. Con
este dato, el sistema informático distribuye a cada centro sus ICSR corres-
pondientes, y así se puede alcanzar el cumplimiento de la normativa vigente,
el RD 1344/2007, en su artículo 8.17.
Desde el 10 de junio de 2008, se están recibiendo de los TAC los ICSR
en formato electrónico (por carga on-line o por transmisión en XML). La
AEMPS notifica los ICSR “graves” recibidos por los CAFV, al TAC corres-
pondiente al medicamento/s sospechoso/s del caso, y se les envían en forma-
to XML a los TAC que disponen de bases de datos o sistemas compatibles con
los estándares de ICH (ver figura 1). Hay diversos TAC cuyas bases de datos
no están aún preparadas para recibir mensajes en formato XML, y se les enví-
an los ICSR “graves” por correo postal. De igual manera, los TAC que tras-
miten al SEFV-H los ICSR mediante carga on-line, reciben del SEFV-H los
ICSR (notificados a los CAFV mediante tarjeta amarilla) “graves” también
por correo postal. Aquellos TAC que están en pruebas pendientes de transmi-
Figura 2. Página principal de entrada en FEDRA®, en donde se identifican las diferentes

tareas de las que disponen los Centros Autonómicos del SEFV-H. En particular, en la par-
te inferior del menú, la que se denomina Notificaciones XML/ On-line.
sión XML pueden optar a cargar on-line los ICSR. Un esquema global se pue-
de ver en la figura 1.
3. Funcionalidades de FEDRA®
Al iniciar sesión en la base de datos FEDRA®, en el menú se pueden dis-

tinguir diferentes funciones (ver figura 2). Si existen notificaciones en Pre-
FEDRA pendientes de evaluar y validar, el sistema avisa a los usuarios del
CAFV correspondiente, en el menú, en la opción de “Notificaciones XML/ On-
line”, de forma intermitente. Son las que entran en Pre-FEDRA por carga on-line
de los TAC, o por mensajes en XML (ver figura 1). También en el mismo punto
del menú (ver figura 2) se ofrece la opción “Pendientes de Aceptar”: significa
que hay una notificación pendiente de concluir su carga, que se ha dejado apla-
zada en una sesión anterior, bien por falta de tiempo o por necesidad. Así, en una
nueva sesión, al abrir la página principal, se muestra esta opción para poder con-
cluir la carga de datos pendientes y pasarla a FEDRA® de forma permanente.
Los diferentes usuarios que pueden acceder al manejo de FEDRA® pue-
den tener diferentes perfiles (ver tabla 1). Así, a cada tipo de usuario, con su
Tabla 1.
Perfiles diferentes de usuarios de la base de datos FEDRA®
Tipos de perfiles de usuarios
Administrador Coordinador Mantenimiento Consulta Mantenimiento Consulta,
sin restricción y consultas mantenimiento
Tipos de Procesos y validación
1. Autorización a Procesos X
2. Auditoría de Procesos X
3. Mantenimiento Diccionarios: X
–Productos X
–Publicaciones X X
–Grupos Empresariales X X
–Responsables X X
4. Envíos de Datos: X X
–EMEA X X
–OMS X X
–Industria RAM graves X X
–Industria por petición X X
–Conversión Num. Industria X X
–Transmisiones-e X X
5. Notificaciones: X X
–Consultas/ Informes X X X X X
–Categorías MedDRA X X
–Notificaciones solicitadas X X X X X
6. Mantenimiento: X X
–Alta X X X X X
–Baja / Modificación X X X X X
–Validación Notificaciones XML/On-line X X X
–Validación pendientes de aceptar X X X X X
7. Consultas a Diccionarios: X X
–MedDRA X X X X X
–Productos X X X X X
FEDRA. LA BASE DE DATOS DEL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS…
–Laboratorios X X X X X
–Poblaciones INE X X X X X
–Consumo medicamentos X X X X X
–Publicaciones X X x x X
139
“clave de usuario” y “contraseña”, tiene asignadas distintas funciones y tare-

as. El personal del SEFV-H debe de evaluar individualmente cada caso antes
de darles entrada definitiva en FEDRA®, de manera residente. Es una carac-
terística específica del SEFV-H: se evalúa la causalidad y el resto de infor-
mación en cada caso, antes de dar entrada en FEDRA®.
En el mantenimiento de FEDRA®, se agrupan las funciones de altas,
modificaciones y bajas de los ICSR; si por razones diversas (ej. duplicado)
una notificación hay que darla de baja, no se borra físicamente el registro,
solo se marca como anulada, con su motivo concreto, y así se transmite a los
correspondientes destinos (EV-PM y al TAC, si ya se ha comunicado previa-
mente al ser “grave”). Por supuesto, toda nueva información que se reciba en
el SEFV-H, relativa a un caso previo, bien por ampliación de información
recibida en el CAFV del notificador inicial (los ICSR de tarjeta amarilla),
bien por seguimiento desde el TAC (el Responsable de FV recaba más datos),
se incorpora al mismo caso inicial, registrándose la fecha de cada una de las
nuevas informaciones. A continuación, se realiza un nuevo envío del ICSR
actualizado a la base EV-PM de la EMA y al TAC correspondiente.
El cumplimiento de las normativas incluye realizar envíos de los ICSR,
desde FEDRA® por parte de la División de Farmacoepidemiología y Farma-
covigilancia, de forma anonimizada, sin indicar población, ni datos del noti-
ficador de las siguientes formas:
1. electrónicamente (en formato XML), a:

1.1. EMA: 2 veces por semana se envía entre 60 y 75 ICSR “graves”
a EV-PM,
1.2. TAC: 2 veces por semana se envían los ICSR “graves” al TAC
correspondiente al medicamento sospechoso de ser la causa de
la RA, y que disponga de base de datos que permita recibir elec-
trónicamente,
1.3. UMC: cada mes se descargan en un CD todos los ICSR y se
remiten por correo postal al Centro Colaborador de Farmacovi-
gilancia, de Uppsala (UMC), que se incorporan a Vigibase® , la
base de datos del Programa Internacional de la OMS con 4,6
millones de ICSR, en estos momentos.
2. por correo postal, en formato estándar anonimizado:

2.1. TAC: 2 veces por semana se envían los ICSR “graves” a los
TAC que no dispongan de base de datos que permita recibir
electrónicamente, o porque carguen on-line los ICSR,
2.2. TAC que soliciten puntualmente, mediante certificación, la rela-
ción de ICSR “no graves” para la preparación de IPS, informes
internos, señales, etc.
La base FEDRA® permite hacer todo tipo de consultas, en el conjunto

total de los ICSR que contiene, 143.010 notificaciones, al día 14-02-09, com-
binando todos los campos de información con los habituales operadores boo-
leanos (AND, OR, NOT), como por ejemplo:
a) ¿cuántas notificaciones incluyen como RA “síncopes” (nivel de PT-

Preferred Term, de MedDRA) asociados a vacunas, en adolescentes
(12 a 17 años)?
b) ¿cuántas notificaciones se han dado de alta en el periodo enero 2005
a diciembre 2008, relacionadas con RAM agrupadas como “Convul-
siones” (tipo de SMQ, Standard MedDRA Queries) asociadas a las
vacuna de virus del papiloma humano, Gardasil y Cervarix?
c) ¿cuántas notificaciones hay en FEDRA de medicamentos o produc-
tos dietéticos con extracto de té verde (Camellia sinensis) como
principio activo?
La base FEDRA® permite a todos sus usuarios la consulta a los diccio-

narios que contiene (ver tabla 1). En el de Publicaciones se reúnen los títulos
completos y abreviados de las revistas en las que se han identificado casos de
RAM. El diccionario de Poblaciones del Instituto Nacional de Estadística
(INE), ofrece todos los municipios que el INE tiene codificados, con cuyo
código unívoco se incorpora la población del notificador. El diccionario Med-
DRA, que permite navegar por este complejo diccionario de más de 60.000
términos médicos, en estructura arborescente, en 5 niveles distintos de agru-
pamiento. El diccionario de Productos permite codificar los productos dieté-
ticos, plantas medicinales y todo lo que no sea medicamento autorizado, o sus
principios activos; el sistema permite codificar sus principios activos y facili-

tar la realización de consultas por estos (ver ejemplo anterior en consulta c).
El sistema informático que integra FEDRA® supone una herramienta
potente que permite compartir las tareas de los Centros Autonómicos del
SEFV-H y de la División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia de
la AEMPS, marcadas como requisito para facilitar las tareas de Farmacovigi-
lancia: generar nuevas señales, que permitan detectar nuevos riesgos de segu-
ridad de los medicamentos. Aspecto pendiente que se incorporará en FEDRA
próximamente, así como cambios inmediatos que esperan su inclusión: infor-
mación tabulada disponible en la página web de la AEMPS, las notificacio-
nes de sospechas de RA de los pacientes, los casos de RA asociadas a terapias
avanzadas, y un largo etcétera.
Todo ello en nuestro entorno, a nivel europeo, de forma colaborativa,
cada vez más, con el resto de sistemas nacionales de Farmacovigilancia, en
coordinación con las actividades asignadas a la EMA, como administrador del
sistema de red de proceso de datos EudraVigilance, en sus 2 módulos, de
Post-Marketing (EV-PM) y de Clinical Trials (EV-CM). Todo lo que sea nece-
sario para conseguir el más alto nivel de Seguridad del Paciente durante la uti-
lización de medicamentos.
Bibliografía
1. Palop R, Adín J. El sistema español de farmacovigilancia: organización y fun-

ciones. En: Abajo, FJ de, Madurga M, Olalla JF, Palop R (edit). La farmaco-
vigilancia en España. Instituto de Salud Carlos III. Madrid, 1992: pág 19-34.
2. Canosa J. Fedra: Base de datos de reacciones adversas. En: Abajo, FJ de,
Madurga M, Olalla JF, Palop R (edit). La farmacovigilancia en España.
Instituto de Salud Carlos III. Madrid, 1992: pág 71-88.
vigilancia de medicamentos de usos humano. BOE num 173, de 20 julio
2002. Disponible en la URL (consultado el 26 de julio de 2010):
2008-1.pdf
4. Lázaro E. Procedimientos de transmisión electrónica de RAM: carga on-

line y transmisión en XML. Jornada Informativa sobre Transmisión Elec-
trónica de ICSR, Ministerio de Sanidad y Consumo, 21 de mayo de 2008.
Disponible en la URL: http://www.aemps.es/indFarma/docs/carga-
online-mayo08.pdf
5. Instrucciones para la Industria farmacéutica. Avance sobre la transmisión
electrónica de sospechas de reacciones adversas de medicamentos de uso
humano con la AEMPS. Versión 3, 12 diciembre 2007. Disponible en la URL:
http://www.aemps.es/indFarma/docs/instruc_transmisionElec-dic07.pdf
6. Reglamento 726/2004, del Parlamento Europeo y del Consejo, de 31 de
marzo de 2004, por el que se establecen procedimientos comunitarios
para la autorización y el control de los medicamentos de uso humano y
veterinario y por el que se crea la Agencia Europea de Medicamentos.
Disponible en la URL: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-
1/reg_2004_726_cons/reg_2004_726_cons_es.pdf
7. Real Decreto 1344/2007, de 11 de octubre, por el que se regula la farma-
covigilancia de medicamentos de uso humano. Disponible en la URL:
2008-1.pdf
Otras publicaciones
Páginas de internet con información relacionada:
— AEMPS, Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios :

http://www.aemps.es/
— AEMPS, información sobre transmisión-electrónica: http://www.aemps.
es/indFarma/farmacovigHumana/transmi-electronica.htm
— Agencias reguladoras nacionales de la Unión Europea:
http://www.hma.eu
— EMEA, European Medicines Agency: http://www.ema.europa.eu
— EudraPharm, base de datos de medicamentos de la Unión Europea:
http://eudrapharm.eu/eudrapharm/
— EudraVigilance, sistema de farmacovigilancia:

http://eudravigilance.emea.europa.eu
— International Conferences on Harmonization (ICH): http://www.ich.org
— MedDRA MSSO, MedDRA Maintenance and Support Services Organi-
zation: http://www.meddramsso.com
— Vigibase®, base de datos del Centro de FV de Uppsala (UMC):
http://www.who-umc.org
10
Procedimientos de trabajo
para la generación de señales
en el Sistema Español de Farmacovigilancia
de Medicamentos de Uso Humano
Ibáñez C, Pedrós C, Maciá MA, Torelló J, Madurga M
En el año 2000 el Comité Técnico del Sistema Español de Farmacovigi-

lancia de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H) constituyó un grupo de
trabajo al que encomendó la creación de unos procedimientos que permitie-
ran un trabajo armonizado, eficiente y objetivo de todos los técnicos del
SEFV-H encaminado a la detección precoz de las señales de nuevos proble-
mas de seguridad con los medicamentos.
El objetivo principal de la notificación espontánea de sospechas de reaccio-
nes adversas a medicamentos es detectar, en el menor tiempo posible, las seña-
les de problemas relacionados con la seguridad de los medicamentos, que no han
podido ser detectadas durante la realización de los ensayos clínicos debido a las
limitaciones de éstos respecto a tamaño, duración y representatividad de la prác-
tica clínica habitual. Una señal de reacción adversa a un medicamento (RAM)
es definida por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como “información
comunicada sobre una posible relación causal entre un acontecimiento adverso
y un fármaco, cuando dicha relación es desconocida o no está bien documenta-
da”1 y al proceso de revisión de las notificaciones de sospechas de RAM para
detectar problemas de seguridad se le denomina generación de señales.
En el contexto de los programas de notificación espontánea de sospechas
de RAM, para generar una señal habitualmente se requiere más de una noti-
146 Ibáñez C, Pedrós C, Maciá MA, Torelló J, Madurga M
ficación. Sin embargo, el número de notificaciones necesario para conformar

una señal depende de las características del medicamento (prevalencia de uso,
tiempo que lleva en el mercado, si hay algún tipo de alerta sobre él o sobre el
grupo terapéutico al que pertenece), del acontecimiento adverso (su inciden-
cia basal, gravedad, si es un acontecimiento que los médicos asocian fre-
cuentemente a fármacos), y de las características inherentes al programa de
notificación espontánea de sospechas de RAM en el que se genera la señal
(población, tipo de notificadores, número y calidad de las notificaciones).
Existen numerosas bases de datos que recogen sospechas de RAM, en un
número que se sabe es inferior al que realmente debería ser por la infranotifi-
cación2, pero que en conjunto suponen una gran cantidad de información. Por
lo tanto, se hace necesario desarrollar herramientas que seleccionen las seña-
les que deben ser estudiadas de entre el ruido de fondo. La gravedad, la nove-
dad, el impacto en la salud pública, la posibilidad de adoptar medidas pre-
ventivas y la probabilidad de que realmente exista una relación causal serían
los principales factores determinantes de la prioridad del estudio de una señal.
1. Modelos estadísticos
Se han propuesto diferentes análisis estadísticos de la información de las

bases de datos de notificaciones de sospechas de RAM. Son métodos cuanti-
tativos de detección de señales basados en procedimientos matemáticos para
buscar en las bases de datos desproporcionalidades estadísticas e identificar
una posible señal. Como resultado, estos procedimientos ofrecen unos esti-
madores que tienen como única función alertar, y que no implican necesaria-
mente una relación causal. Estos estimadores indican la probabilidad de que
una asociación fármaco-reacción sea una señal y permiten priorizar aquellas
asociaciones que merezcan una evaluación cuidadosa y en profundidad3 El
cálculo de la medida de desproporcionalidad en todos estos procedimientos se
basa en una tabla de contingencia de dos por dos, como la que aparece repre-
sentada en la tabla 1, en la que en la celda “a” se dispone el número de noti-
ficaciones en las que están asociadas la reacción y el fármaco (en el ejemplo,
las notificaciones de hepatotoxicidad asociadas a ebrotidina, un anti-H2
PROCEDIMIENTOS DE TRABAJO PARA LA GENERACIÓN DE SEÑALES EN EL SISTEMA ESPAÑOL… 147
comercializado en España en diciembre de 1996 y retirado en julio de 1998

por ese motivo), en la celda “b” las notificaciones de otras reacciones asocia-
das al fármaco, en la celda “c” las de la reacción asociada a otros fármacos, y
en la “d” las de otras reacciones asociadas a otros fármacos.
El Comité de Seguridad de Medicamentos del Reino Unido utiliza como
estimador de desproporcionalidad la relación entre las proporciones de noti-
ficación (proportional reporting ratio (PRR) = [a/[a+b]] / [c/[c+d]]), y consi-
deran que una asociación es una señal cuando el PRR es > 2, la Chi2 > 4 y el
número de notificaciones con la asociación es > 34. En Holanda utilizan como
estimador la odds ratio de notificación (reporting odds ratio (ROR) = [axd] /
[cxb]) y consideran que se encuentran ante una señal cuando el límite inferior
del intervalo de confianza al 95% de la ROR es superior a 15. El Centro Cola-
borador del Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS y la
FDA utilizan métodos bayesianos. El estimador utilizado en el Centro Cola-
borador es el componente de información (CI), que es el logaritmo de la rela-
ción entre la frecuencia de notificación observada de una asociación fármaco-
reacción adversa y la frecuencia esperada en base al número de notificaciones
de ese fármaco y de esa reacción, bajo la hipótesis nula de no asociación entre
fármaco y reacción, en cuyo caso el CI es 0. Este método ha sido validado
retrospectivamente frente a la literatura biomédica utilizada habitualmente
como referencia y tiene un valor predictivo positivo del 44% y un valor pre-
dictivo negativo del 85% en la detección de señales en la base de datos del
Centro Colaborador6 La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha publi-
cado también la Guía para aplicar procedimientos cuantitativos para la detec-
ción de señales con la base de datos Eudravigilance, en cuyo módulo de aná-
lisis ha incorporado el PRR como medida de desproporcionalidad en la actual
versión7.
2. Procedimiento de generación de señales en el SEFV-H
En España, los profesionales sanitarios comunican las sospechas de

RAM bien al SEFV-H mediante las tarjetas amarillas, o bien a los titulares de
la autorización de la comercialización de los medicamentos. La industria far-
macéutica envía al SEFV-H de forma individualizada las sospechas de RAM

graves ocurridas en nuestro país de las que tiene conocimiento a través de los
profesionales sanitarios, las recogidas mediante búsqueda en la bibliografía
médica y las procedentes de estudios post-autorización observacionales. Cada
notificación corresponde a un cuadro clínico ocurrido en un paciente en un
tiempo concreto, y en ella constan los fármacos administrados previamente al
acontecimiento notificado. Los técnicos del SEFV-H evalúan en cada notifi-
cación su gravedad y analizan, para cada fármaco sospechoso, la posible rela-
ción causal con la RAM. El resultado de esta evaluación se codifica e inclu-
ye en la base de datos FEDRA® (Farmacovigilancia Española, Datos de Reac-
ciones Adversas).
Por lo tanto en FEDRA® cada notificación puede contener uno o más fár-
macos sospechosos junto a fármacos que no lo son, asociados a uno o más tér-
minos de RAM del diccionario MedDRA®. La evaluación rigurosa de cada
caso, con criterios homogéneos para todo el SEFV-H, permite la obtención de
información con la calidad necesaria para que en ocasiones la evaluación y la
gestión de riesgos con medicamentos se haya sustentado en los datos conte-
nidos en FEDRA®.
Para mejorar la calidad del proceso de generación de señales, el grupo
de trabajo del Comité Técnico del SEFV-H elaboró un procedimiento de tra-
bajo cuyo objetivo es detectar precozmente las señales a partir de la infor-
mación contenida en FEDRA®, y que pretende ser objetivo, sistemático,
reproducible y robusto. El procedimiento incorpora el análisis de la infor-
mación contenida en FEDRA® a la evaluación que realizan los técnicos del
SEFV-H de las reacciones que, tal como se definen en el Real Decreto
1344/2007 sean consideradas al mismo tiempo graves e inesperadas (no
están recogidas en la ficha técnica). Para ello se determina el término o con-
junto de términos de MedDRA®que mejor definen la reacción con el fin de
realizar en FEDRA® la selección de las notificaciones que incluyen dichos
términos y en las que el fármaco de interés aparece como sospechoso. Ade-
más de evaluar clínicamente los casos de la asociación fármaco-reacción
recogidos en FEDRA®, se construye una tabla de dos por dos con el núme-
ro de notificaciones de la reacción y del fármaco recibidas en el periodo
comprendido entre la fecha de comercialización del medicamento y la fecha
Tabla 1. Tabla de contingencia entre la notificación de hepatitis, necrosis hepática o insu-

ficiencia hepática y ebrotidina como fármaco sospechoso, en las notificaciones espontá-
neas recogidas en FEDRA entre julio de 1996 y noviembre de 1998.
Notificaciones de Notificaciones de Total de

hepatotoxicidad otras reacciones notificaciones
Notificaciones con ebrotidina a=43 b=15 58

Notificaciones sin ebrotidina c=238 d=9.904 10.142
Total de notificaciones 281 9.919 10.200
en que se analiza la posible señal (véase tabla 1). A partir de esta tabla se
calcula el CI, el PRR y la ROR, con sus respectivos intervalos de confian-
za, y la Chi2. El resultado de este análisis, realizado por los técnicos del
SEFV-H, forma parte de la evaluación de cada una de las señales que se dis-
cuten en el Comité Técnico del SEFV-H.
3. Casos prácticos
Con el fin de analizar su capacidad de detectar señales a partir de la infor-

mación contenida en FEDRA®, el nuevo procedimiento se aplicó retrospecti-
vamente utilizando problemas de seguridad relevantes detectados en los años
previos, que hubieran dado lugar a las correspondientes medidas reguladoras.
Para todas las asociaciones analizadas se calcularon el PRR, la OR con sus
intervalos de confianza al 95%, el CI y su intervalo de probabilidad al 95% y
la Chi2, a distintos intervalos de tiempo.
3.1. Nimesulida y hepatotoxidad
Este antiinflamatorio no esteroideo, inhibidor preferente de la ciclooxi-

genasa-2, fue comercializado en España en noviembre de 1996. A finales de
1999 se modificó su ficha técnica para advertir del riesgo de hepatotoxicidad,
y en marzo de 2002 la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sani-
Tabla 2. Estimadores de desproporcionalidad de las asociaciones estudiadas, periodo en

el que alguno de ellos indica desproporcionalidad, y número de notificaciones espontá-
neas que configuran la señal.
Señal
Asociación Registro Fecha N LiROR LiCI LiPRR Chi2
Nimesulida-
hepatotoxicidad Nov-96 Nov-99 10 1,86 0,54 1,75 16,5
Infliximab-
tuberculosis Sep-99 Sep-00 4 IND 0,42 IND 832
Cerivastatina-
rabdomiolisis Abr-98 Abr-99 7 22,88 1,52 18,66 238
Cisaprida-QT largo
o torsade de pointes Nov-90 Ago-02 1 1,49 - 1,22 1,48 3,4
Cisaprida-trastornos
del ritmo Nov-90 Ago-02 14 1,37 0,30 1,32 10,1
Dobesilato-
agranulocitosis 1968 Ene-98 4 6,01 0,64 5,54 51,8
Li: límite inferior del intervalo de confianza al 95%. ROR: odds ratio de notificación. CI: compo-
nente de información. PRR: relación entre las proporciones de notificación. N: número de notifica-
ciones con la asociación. Fecha: Intervalo en el que la señal es significativa. IND: Indeterminado.
Registro: fecha de comercialización del medicamento en España.
tarios (AEMPS) suspendió de forma temporal la autorización de su comer-

cialización. Entre el 1 de noviembre de 1996 y el 1 de agosto de 2002, en
FEDRA® estaban recogidas 166 notificaciones espontáneas en las que nime-
sulida era uno de los fármacos sospechosos; en 23 de ellas las reacciones eran
hepatitis, hepatitis colestásica, necrosis hepática, insuficiencia hepática o alte-
ración de la función hepática. La asociación en ese momento era más fre-
cuente de lo esperado, con un CI de 2,2 (IC 95%: 1,6 – 2,9). En el análisis a
intervalos anuales esta desproporcionalidad era significativa desde noviembre
de 1999, momento en el que FEDRA® tenía recogidas 10 notificaciones con
esta asociación, tal y como puede verse en la tabla 2.
3.2. Infliximab y tuberculosis
El infliximab, anticuerpo monoclonal quimérico humano-murino que se une

al factor de necrosis tumoral inhibiendo su actividad, fue aprobado en la Unión
Europea en agosto de 1999 y comercializado en España en septiembre del mis-
mo año. Hasta diciembre de 2000 habían sido tratados en todo el mundo aproxi-
madamente 100.000 pacientes, en 28 de los cuales se había notificado el des-
arrollo de tuberculosis, motivo por el que se procedió a la modificación urgente
de su ficha técnica en Europa, a propuesta de la AEMPS. Entre el 1 de octubre
de 1999 y el 14 de agosto de 2002, en FEDRA® estaban recogidas 221 notifica-
ciones en las que infliximab era uno de los fármacos sospechosos; en 27 de ellas
se notificaba infección tuberculosa. En ese momento la frecuencia de la asocia-
ción era mayor de lo esperado, con un CI de 4,32 (IC 95%: 3,6 – 5,1). Realizando
análisis trimestrales, en septiembre de 2000, con 4 notificaciones de tuberculo-
sis asociadas a infliximab, el límite inferior del intervalo de confianza del CI era
superior a 0. En ese momento no se podían calcular ni el PRR ni el ROR, ya que
el 100% de las tuberculosis recogidas en FEDRA® durante el mismo periodo
estaban asociadas a infliximab y, por lo tanto, se producían divisiones por 0 en
el cálculo de estos estimadores, tal y como aparece reflejado en la tabla 2.
3.3. Cerivastatina y rabdomiolisis
Esta estatina fue comercializada en España en abril de 1998. En mayo y

julio de 2001 la AEMPS informó del incremento de riesgo de rabdomiolisis
cuando se asociaban cerivastatina y gemfibrozilo, y en agosto de 2001 se reti-
ró del mercado. Entre el 1 de abril de 1998 y el 14 de agosto de 2002, en
FEDRA® se recogían 357 notificaciones en las que cerivastatina era uno de
los fármacos sospechosos; en 135 de ellas se notificaba rabdomiolisis o
aumento de creatin-fosfoquinasa (CPK), siendo en ese momento la frecuen-
cia de esta asociación mayor de lo esperado, con un CI de 4,7 (IC 95%: 4,4 –
5,1). Realizando el análisis anualmente, en abril de 1999, con 7 notificacio-
nes, ya se detectaba la señal con cualquiera de los métodos utilizados, tal y
como se aprecia en la tabla 2.
3.4. Cisaprida y arritmias cardíacas
La cisaprida, agente procinético, se comercializó en España en noviem-

bre de 1990. La evidencia acumulada desde 1995 sobre su potencial arritmo-
génico puso en entredicho su balance beneficio-riesgo, por lo que en abril de
2000 la AEMPS restringió sus indicaciones autorizadas. Entre el 1 de noviem-
bre de 1990 y el 16 de agosto de 2002, en FEDRA® estaban recogidas 235
notificaciones en las que cisaprida era uno de los fármacos sospechosos y 24
notificaciones de intervalo QT alargado o torsade de pointes por cualquier
fármaco. En 14 de las notificaciones de cisaprida, este medicamento estaba
asociado a algún tipo de trastorno del ritmo, uno de los cuales era un alarga-
miento del intervalo QT y ningún torsade de pointes. Con una sola notifica-
ción de QT alargado o torsade de pointes, el PRR y la ROR eran significati-
vos pero no lo era el CI. La asociación cisaprida-trastornos del ritmo sólo
cumpliría criterios de señal en agosto de 2002, tal y como puede verse en la
tabla 2.
3.5. Dobesilato y agranulocitosis
El dobesilato cálcico está comercializado en España desde 1968 para el

tratamiento de los síntomas de la insuficiencia venosa crónica y la retinopatía
diabética. En el año 2000 se publicó el resultado de la estimación del riesgo
de agranulocitosis asociada con dobesilato cálcico mediante un análisis caso-
control y caso-población, obteniéndose un OR de 23,7 (IC 95%: 7,6-74,2)8.
La ficha técnica se modificó y actualmente incorpora esta información. Ade-
más, la indicación ha quedado restringida a la retinopatía diabética. Entre el
1 de enero de 1983 y el 16 de agosto de 2002, FEDRA® recogía 67 notifica-
ciones espontáneas en las que dobesilato era uno de los fármacos sospecho-
sos; en 6 de ellas se notificaba agranulocitosis, siendo en ese momento la fre-
cuencia de esta asociación mayor de lo esperado, con un CI de 2,3 (IC95%:
1,2 – 3,5). Realizando el análisis en intervalos cuatrianuales, en enero de 1998
y con 4 notificaciones de agranulocitosis asociadas a dobesilato cálcico, la
asociación cumplía todos los criterios de una señal, tal y como se aprecia en
la tabla 2. En enero de 1996, con 2 agranulocitosis, el PRR y la ROR eran sig-

nificativos, aunque no lo era el CI.
3.6. Comentarios
Con el fin de ensayar el método cuantitativo que forma parte del proce-
dimiento de generación de señales del SEFV-H se han seleccionado alertas de
seguridad, que recogen los tres tipos de RAM graves que dan lugar con más
frecuencia a medidas reguladoras relevantes adoptadas por motivos de segu-
ridad. Las alteraciones hepáticas, hematológicas y cardiovasculares son las
causas más frecuentes de retiradas de medicamentos por problemas de segu-
ridad. Se seleccionaron también dos alertas que implican RAM que rara vez
los médicos asocian a fármacos y que en el caso concreto de la tuberculosis
es muy específica de un reducido grupo de fármacos.
La hepatotoxicidad es una reacción frecuentemente notificada al SEFV-
H; el 2,4% de las notificaciones de FEDRA® recibidas entre noviembre de
1996 y agosto de 2002 recogían cuadros de hepatitis, alteración de la función
hepática, necrosis hepática o insuficiencia hepática. Aún así, con sólo 10 noti-
ficaciones de hepatotoxicidad por nimesulida se podía detectar la señal al año
de comercialización del medicamento. En este ejemplo, cualquiera de los esti-
madores indicaban desproporcionalidad, que sugería la posible señal relacio-
nando hepatotoxicidad y nimesulida.
La infección tuberculosa representa la situación opuesta, en tanto que
sólo aparece en el 0,17% de las notificaciones incorporadas a FEDRA entre
septiembre de 1999 y agosto de 2002. En determinados momentos de ese
periodo, el 100% de los casos estaban asociados a infliximab. Este tipo de
reacciones adversas tan específicas, en las que en todos los casos de la reac-
ción existe exposición al fármaco, no permiten el cálculo de la ROR ni del
PRR. Sin embargo, utilizando el CI, la señal se hubiera generado al año de
comercialización con sólo 4 casos notificados.
La rabdomiolisis es una enfermedad poco frecuente, asociada a un grupo
reducido de fármacos, aunque de gran prevalencia de uso alguno de ellos. Es
además una RAM asociada a todas las estatinas, que siempre es detectada y
cuantificada una vez que estas se comercializan y no durante la realización de

los ensayos clínicos previos a su comercialización. Fue la evaluación de los
casos individuales en el contexto de la utilización de esta estatina lo que hizo
sospechar que el problema de seguridad principal radicaba en el uso conjun-
to con gemfibrozilo.
En el periodo en el que en España se habían recibido 7 notificaciones de
rabdomiolisis o incremento de CPK asociados a cerivastatina, la FDA había
recogido 44 rabdomiolisis; en abril de 2001, cuando FEDRA® tenía 35, la
FDA había recibido 157. Aplicando sistemáticamente herramientas para
generar señales, en la FDA se hubiera detectado esta señal en el tercer tri-
mestre de 1998, cuando tenían recogidas 16 notificaciones de la asociación9.
El ejemplo de cisaprida y alargamiento del intervalo QT o torsade de
pointes ilustra posibles limitaciones del programa de notificación espontánea
en España. En julio de 1996, en Australia se habían recibido 170 notificacio-
nes en las que cisaprida era uno de los fármacos sospechosos; en 9 de ellas
(5%) se describían arritmias cardiacas10. En ese momento, en España se habí-
an recibido 123 notificaciones y en 4 de ellas (3%) se comunicaba algún tipo
de trastorno del ritmo. No es hasta el año 2002 que en España se alcanzan pro-
porciones de notificación de trastornos del ritmo asociadas a cisaprida simi-
lares a las australianas, momento en el que los estimadores indicaban despro-
porcionalidad.
En ocasiones, la publicidad y la trascendencia social de la alerta inducen
la notificación selectiva y se incrementa la desproporcionalidad, pudiendo
sesgar los valores de las medidas de desproporcionalidad de asociaciones del
mismo acontecimiento con otros fármacos en el mismo periodo de tiempo.
Este es el caso de la rabdomiolisis por cerivastatina, ya que entre abril de
2001 y abril de 2002 entraron en el SEFV-H 100 notificaciones de rabdomio-
lisis o incremento de CPK asociadas a cerivastatina, el 60% de todas las rab-
domiolisis o incrementos de CPK comunicadas en ese periodo.
La celeridad con que se detecte una señal depende de la calidad de las
notificaciones remitidas por los profesionales sanitarios y de la correcta
evaluación por parte de los técnicos de los Centros de Farmacovigilancia.
Sin embargo, más allá del simple almacenamiento de un gran volumen de
información en una base de datos, la generación de señales requiere de un
buen manejo de toda esta información. Asumiendo estas premisas, parece

lógico tratar de sistematizar el método de vigilancia y generación de seña-
les, entendiendo que ésta debería ser la actividad fundamental de los siste-
mas de notificación espontánea y de los técnicos de Farmacovigilancia. Es
esperable que la aplicación de herramientas matemáticas y la revisión siste-
mática de la información contenida en FEDRA® mejoren la eficiencia del
SEFV-H en la detección de señales para, de esta forma, cumplir con el obje-
tivo fundamental para el que fue creado. No obstante, la detección de una
señal es tan solo el punto de inicio de un proceso más largo de evaluación
crítica, cuidadosa y continuada de toda la información disponible (no sólo
la de notificación espontánea) destinado, en última instancia, a tomar deci-
siones. Por lo tanto, disponer de un procedimiento sistemático y objetivo
puede facilitar este proceso.
En el momento actual el reto es que estos procedimientos estén imple-
mentados en la nueva aplicación que gestiona FEDRA®2.0, para realizarlo de
forma fiable en el menor tiempo posible y, por otro lado, coordinar los esfuer-
zos de los técnicos del SEFV-H con los procedimientos que se realicen con la
información contenida en bases de las que FEDRA®2.0 es “donante”, como
Eudravigilance (en la que se incorporado ya el cálculo del PRR), para renta-
bilizar los recursos destinados a la Farmacovigilancia en Europa, pero sobre
todo los que las distintas administraciones públicas disponen en España.
Bibliografía
1. Edwards IR et col. Adverse drug reactions: definition, diagnosis and

management. Lancet 2000; 356:1255-9.
2. López-González E et col. Determinants of Under-Reporting of Adverse
Drug Reactions. Drug Saf 2009; 32 (1): 19-31.
3. Almenoff JS et al. Novel statistical tools for monitoring the safety of
marketed drugs. Clin Pharmacol Ther. 2007 Aug;82(2):157-66.
4. Evans J.S et cols. Use of proportional reporting ratios for signal genera-
tion from spontaneous adverse drug reaction reports. Pharmacoepidemiol
Drug Saf 2002; 19: 483-6.
5. Puijenbroek EP et cols. A comparison of measures of diproportionality

for signal detection in spontaneous reporting systems for adverse drug
reactions. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2002; 11: 3-10.
6. Lindquist M et cols. A retrospective evaluation of a data mining appoach
to aid finding new adverse drug reaction signals in the WHO internatio-
nal database. Drug Saf 2000: 23: 533-42.
7. Eudravigilance Expert Working Group. Guideline on the use of statisti-
cal signal detection methods in the Eudravigilance Data Analysis System.
Doc. Ref EMEA/106464/2006rev 1; London, 26 June 2008. Disponible
en la URL (consultado el 27 de julio de 2010):
http://eudravigilance.emea.europa.eu/human/docs/26June08-GL%
20on%20the%20use%20of%20stat%20meths%20signal%20detec-
tion%20EVDAS.pdf
8. Ibáñez L et cols: Agranulocytosis associated with calcium dobesilate.
Clinical course and risk estimation with the case-control and the case-
population approaches. Eur J Clin Pharmacol 2000; 56: 763-767.
9. Szarfman A et cols. Use of screening algorithms and computer systems
to efficiently signal higher-than-expected combinations of drug and
events in the US FDA’s Spontaneous Reports Database. Drug Saf 2002;
25: 381-92.
10. Anónimo. Cisapride and cardiac arrhythmias. Aust Adverse Drug React
Bull 1996; 15: 3.
11
El Comité de Seguridad de Medicamentos

de Uso Humano y su contribución
a la salud pública
de la Fuente C, Rodríguez A, de Abajo FJ, Vargas E, Moreno A
1. Introducción
La evaluación de un problema de seguridad y su repercusión en el balan-

ce beneficio/riesgo del medicamento no está exento de ciertas dificultades. En
primer lugar porque esta evaluación exige consultar un número elevado y
diverso de fuentes de información. En segundo lugar los datos disponibles
deben ponerse en el contexto terapéutico del medicamento (patología a la que
va destinado, eficacia que se le atribuye, alternativas disponibles, otros ries-
gos conocidos y su nivel de uso, etc). Por último, el impacto del problema
identificado sobre el balance beneficio/riesgo y la aceptabilidad social del
riesgo están sujetos a cierta valoración subjetiva, que puede variar según dis-
tintos puntos de vista (paciente, profesional asistencial, agencia reguladora,
compañía farmacéutica, etc.).
Por lo tanto, una vez identificado y caracterizado el riesgo (si esto es posi-
ble), debe resolverse la cuestión de la aceptabilidad social del mismo y adop-
ción de las medidas necesarias para su prevención, que pueden variar desde
medidas informativas hasta la posible suspensión de la comercialización.
En general se encomienda esta función a comités de expertos indepen-
dientes, constituidos por profesionales implicados en la evaluación y el uso de
158 de la Fuente C, Rodríguez A, de Abajo FJ, Vargas E, Moreno A
los medicamentos, encargados de establecer conclusiones científicas y reco-

mendaciones de medidas a adoptar, sobre las cuales las Agencias Regulado-
ras toman las decisiones. En España esta función la desarrolla actualmente el
Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano (CSMH) y con ante-
rioridad a éste la Comisión Nacional de Farmacovigilancia (CNFV).
2. Antecedentes y referencias legales
La creación en España de un Comité encargado de la evaluación de la

seguridad de los medicamentos una vez comercializados se remonta al año
1985, en el cual según la Orden de 25 de junio de 19851 por la que se regulan
los Órganos encargados de la Farmacovigilancia, se creó la CNFV.
La CNFV se constituyó formalmente en febrero de 1987, a partir de
entonces dicha Comisión actuó como órgano consultivo del Ministerio de
Sanidad y Consumo en materia de efectos adversos o tóxicos de los medica-
mentos. Entre sus funciones principales, se especificaba la evaluación de la
seguridad de los medicamentos una vez autorizados y comercializados, acon-
sejar a la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios en relación a
los estudios e investigaciones sobre esta materia realizados a iniciativa de las
Administraciones públicas y aconsejar al Ministerio de Sanidad y Consumo
sobre las medidas para prevenir los incidentes asociados a la utilización de los
medicamentos, así como sobre la implantación y desarrollo del Sistema Espa-
ñol de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H).
La Ley 25/1990 de 20 de diciembre del medicamento2, indica por prime-
ra vez la obligación de solicitar informe preceptivo pero no vinculante a la
CNFV en las siguientes situaciones:
— Cuando la especialidad farmacéutica resulte ser nociva o no segura

en las condiciones normales de empleo.
— Cuando la especialidad farmacéutica resulte no ser terapéuticamen-
te eficaz.
— Cuando por cualquier otra causa, resulte un riesgo previsible para la
salud o seguridad de las personas o animales.
EL COMITÉ DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO Y SU CONTRIBUCIÓN A LA SALUD PÚBLICA 159
En el año 1997 se publicó la Ley 66/19973 de 30 de diciembre de medi-

das fiscales, administrativas y del orden social, mediante la cual se crea la
Agencia Española del Medicamento (actualmente Agencia Española de Medi-
camentos y Productos Sanitarios – AEMPS -), y se incluye la modificación de
la Ley del Medicamento en lo referente a la CNFV, sustituyendo ésta por el
CSMH.
No obstante, la CNFV continuó ejerciendo sus funciones hasta el año
1999, en el cual se publica el Real Decreto 520/19994 de 26 de marzo, por el
que se aprueba el Estatuto de la Agencia Española del Medicamento.
En este Real Decreto queda reflejado el cambio de denominación y
estructura de la CNFV por el CSMH, el cual queda adscrito a la AEMPS
como órgano colegiado. Por lo tanto, ésta puede ser considerada como la
fecha de nacimiento de lo que actualmente conocemos como Comité de Segu-
ridad de Medicamentos de Uso Humano.
Posteriormente, en el año 2002 se publicó el Real Decreto 711/20025, de
19 de julio, por el que se regula la Farmacovigilancia de los medicamentos de
uso humano. En este texto se citan algunas de las funciones del CSMH aso-
ciadas al funcionamiento del Sistema Español de Farmacovigilancia.
La citada legislación estableció las bases que definieron el marco opera-
tivo de este Comité, siendo éstas actualizadas posteriormente mediante la Ley
29/20066 de 26 de julio, de garantías y uso racional de medicamentos y pro-
ductos sanitarios, así como por el Real Decreto 1344/20077, de 11 de octubre
por el que se regula la Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano.
3. Estructura y organización del CSMH
El CSMH está formado por 15 miembros. Excepto los tres vocales desig-
nados por razón de su cargo, los miembros de este Comité forman parte del
mismo durante un período de 4 años. Se diferencian en función del cargo u
organismo que los propone:
a) Tres vocales por razón de su cargo:

i. Director de la AEMPS
ii. Subdirector General de Medicamentos de Uso Humano de la

AEMPS
iii. Subdirector General de Inspección y Control de la AEMPS
b) Seis vocales de libre designación por parte de Ministro de Sanidad y

Consumo, a propuesta del Director de la AEMPS: Estos seis vocales
se seleccionan en función de su reconocido prestigio en materia de
farmacovigilancia, evaluación y control de los medicamentos.
c) Otros seis vocales de las Administraciones Sanitarias de las Comu-
nidades Autónomas, propuestos por el Consejo Interterritorial del
Sistema Nacional de Salud y designados por el Ministro de Sanidad
y Consumo.
Con independencia de su composición, este Comité puede requerir la

participación en la evaluación de ciertos asuntos de aquellos expertos que
estime oportuno y considere necesarios para discutir aspectos que puedan
requerir una determinada especialización, siendo muchos de estos expertos
integrantes del Sistema Español de Farmacovigilancia, centros asistenciales,
sociedades científicas y distintas unidades de la AEMPS.
El funcionamiento y organización del CSMH se rige por un Reglamento
Interno. Se reúne de forma ordinaria cinco o seis veces al año, pudiéndose
realizar sesiones extraordinarias si se considera necesario a instancias del pre-
sidente del Comité, de al menos cinco de sus miembros o del Director de la
AEMPS. La secretaría del Comité corre a cargo del Subdirector General de
Medicamentos de Uso Humano, encargado, junto con el presidente, de esta-
blecer el contenido de cada reunión. La División de Farmacoepidemiología y
Farmacovigilancia de la AEMPS es responsable de la coordinación del
CSMH, comunicación con expertos externos y sociedades científicas, prepa-
ración de audiencias a compañías farmacéuticas, compilación y preparación
de la documentación para cada sesión plenaria, así como elaboración de con-
vocatorias y actas de las mismas. Los acuerdos se adoptan por consenso,
excepto cuando no sea posible o bien uno de sus miembros lo requiera, en
cuyo caso se procede a votación.
4. Funciones del CSMH
El CSMH se forma como órgano colegiado para el asesoramiento cientí-

fico y técnico en materia de efectos adversos o tóxicos de los medicamentos
de uso humano. Las funciones de este Comité son las siguientes:
a) Proponer a la AEMPS la realización de los estudios e investigacio-

nes que estime necesarios para el mejor ejercicio de la Farmacovigi-
lancia de medicamentos de uso humano.
b) Asesorar a la AEMPS en el ejercicio de la función de coordinación
que a ésta le compete, respecto a la planificación y desarrollo del
SEFV en lo referente al medicamento de uso humano.
c) Evaluar problemas de seguridad asociados al uso de medicamentos,
proponiendo recomendaciones a la AEMPS, e informar preceptiva-
mente en el procedimiento de suspensión o revocación de una auto-
rización de comercialización de medicamentos de uso humano, en
los supuestos previstos en la Ley de Garantías y Uso Racional del
Medicamento y el Real Decreto de Farmacovigilancia de Medica-
mentos de uso humano.
d) Prestar asesoramiento técnico a los representantes españoles en los
grupos de trabajo y reuniones en materia de Farmacovigilancia de
medicamentos de uso humano que se celebren en la Unión Euro-
pea.
e) Con carácter facultativo, a solicitud del Director de la AEMPS, cola-
borar en la evaluación de los estudios de fase IV e informes periódi-
cos de seguridad.
5. Procedimiento de evaluación del CSMH ante un problema

de seguridad
La forma de proceder para la evaluación de un problema de seguridad por

el CSMH, está directamente relacionada con lo establecido en el RD
1344/2007 de Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano, en cuan-
to a la forma de actuar cuando se prevea una posible suspensión o revocación

de la autorización de comercialización del medicamento.
Ante la identificación de un problema de seguridad, la AEMPS solicitará
un informe al Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) sobre
dicho problema y sobre el balance beneficio/riesgo del medicamento. Simultá-
neamente, se nombra un ponente del CSMH quien presenta, a la vista del infor-
me del TAC y de otras fuentes de información, un informe de evaluación con
recomendaciones, el cual es presentado en la siguiente reunión del Comité para
su discusión. En dicha reunión se da audiencia al TAC y se invita a expertos
externos si se considera necesario. El CSMH puede evaluar un asunto de segu-
ridad en varias reuniones plenarias o puede considerar la creación de comisio-
nes asesoras/grupos de trabajo. Finalmente, el CSMH establece sus recomen-
daciones a la AEMPS en relación con el problema de seguridad identificado.
6. Actividad del CSMH
La fecha concreta en la que se celebró la reunión constituyente del

CSMH fue el 8 de julio de 1999. El CSMH ha venido desarrollando su acti-
vidad desde entonces de forma continuada (figura 1), celebrando desde 1999
hasta finales de 2008 un total de 50 sesiones. La distribución de dichas reu-
niones a lo largo de los diferentes años ha sido variable, en muchos casos aso-
ciada a la necesidad de tratar en un determinado momento los diferentes asun-
tos en relación con la seguridad de los medicamentos.
La naturaleza y número de estos asuntos también ha sido muy variable.
En todas sus sesiones, el CSMH ha discutido, evaluado o supervisado un total
de 157 temas, y ha dado audiencia a las Compañías Farmacéuticas titulares de
los medicamentos evaluados en 57 ocasiones.
No obstante, la actividad de este Comité no se ha ceñido exclusivamente
a los asuntos tratados en las diferentes reuniones. Desde su puesta en funcio-
namiento, se han creado un total de 7 comisiones asesoras que han llevado a
cabo diferentes evaluaciones que han servido en muchos de los casos para
obtener conclusiones y recomendar una serie de acciones muy importantes en
diferentes asuntos, como son: estudios posautorización, comunicación de ries-
Figura 1. Resumen de la actividad del CSMH
gos a profesionales sanitarios, balance Beneficio/Riesgo de los flebotónicos

sistémicos, Medicamentos de Especial Control Médico, comunicación de ries-
gos a los ciudadanos, antiinflamatorios no esteroideos y antipsicóticos.
7. Contribución del CSMH a la Salud Pública
El CSMH ha contribuido a lo largo de su trayectoria a un uso más segu-

ro del medicamento y a su vez a la existencia en el mercado de medicamen-
tos más seguros, mediante las evaluaciones llevadas a cabo y las recomenda-
ciones dirigidas a la Autoridad Sanitaria en materia de medicamentos de nues-
tro país (AEMPS).
El inicio de esta andadura no fue sencillo, ya que en primer lugar hubo que
trazar las líneas básicas de actuación en materia de Farmacovigilancia en nues-
tro país, muy difusas 25 años atrás. Los primeros pasos dados fueron el inicio
de actividades por parte del SEFV-H y la creación de la CNFV un año después.
Desde entonces, la CNFV (y posteriormente el CSMH) y el SEFV-H han
compartido objetivos, por lo que es natural que su actividad y funcionamien-
to en muchos aspectos se encuentren entrelazados, y que a su vez exista una
estrecha relación entre el primero y el Comité Técnico del SEFV-H

(CTSEFV-H), reflejada en la asistencia del presidente del CTSEFV-H a las
reuniones del CSMH.
Es por lo tanto usual que una señal detectada en el seno del SEFV-H, y
que posteriormente sea estudiada por el CTSEFV-H, sea expuesta en el seno
del CSMH y que tras su evaluación generalmente se emitan a la AEMPS reco-
mendaciones sobre las medidas que se estimen oportunas para minimizar o
prevenir un riesgo determinado. Las medidas que va a poder recomendar el
CSMH se recogen en la tabla 1.
Dado que el listado de temas de seguridad evaluados y medidas reco-
mendadas por el CSMH a la AEMPS es extenso, se mencionan a continuación
algunas de ellas cuya adopción ha tenido mayor trascendencia (tabla 2).
Tabla 1.
Conclusiones científicas y decisiones reguladoras en la evaluación
de un problema de seguridad
CONCLUSIONES CIENTÍFICAS DECISIONES REGULADORAS
— RIESGO ACEPTABLE en las • Información sobre RA a los profesionales

condiciones de uso autorizadas sanitarios (y en su caso a los pacientes)
• Medidas de prevención
— RIESGO ACEPTABLE en • Restricciones de indicaciones

ciertas condiciones • Introducción de contraindicaciones o
advertencias
• Restricción a ciertos grupos de población
• Realización de pruebas clínicas o analíticas
• Restricción de las condiciones de
dispensación y prescripción
—DH
—UH
—ECM
—Prescripciones por especialistas
• Restricciones de ciertas presentaciones
— RIESGO INACEPTABLE • Retirada del mercado

—Inmediata
—Progresiva
RA: reacción adversa a medicamentos; DH: diagnóstico hospitalario; H: uso hospitalario; ECM:
medicamento de especial control médico
Tabla 2.
Principales medidas sobre seguridad de medicamentos, adoptadas por la AEMPS a raíz de recomendaciones del CSMH
Medicamento Problema de Año Medidas adoptadas

seguridad
Halotano Arritmias ventriculares 1999 Inclusión de la información en ficha técnica

en pacientes pediátricos
Cisaprida Potencial arritmogénico 2000 Inclusión como medicamento de Diagnóstico Hospitalario y comunicación
del riesgo a profesionales sanitarios.
Actualización de la ficha técnica.
Posterior revocación de la autorización de comercialización
Dinoprostona Coagulación intravascular 2000 Confirmación del riesgo mediante un estudio observacional. Inclusión de la
y prostaglandina E2 diseminada información en ficha técnica.
Comunicación del riesgo a profesionales sanitarios
Dipiridamol Agravamiento de angina/ 2000 Supresión de indicaciones de índole cardiaco en formas de administración
infarto de miocardio oral.
Posterior revocación de la autorización de comercialización de dipiradomol
50 mg y asociaciones con AAS.
Vigabatrina Alteraciones del campo visual 2000 Inclusión como medicamento de Especial Control Médico – Diagnóstico
Hospitalario y comunicación del riesgo a profesionales sanitarios
Cerivastatina Rabdomiolisis 2001 Comunicación del riesgo a profesionales sanitarios. Posterior revocación de
la autorización de comercialización.
Flebotónicos Reevaluación del balance 2001 Suspensión de la autorización de comercialización para 15 especialidades
sistémicos beneficio/riesgo farmacéuticas y la modificación de las condiciones de autorización de otras 13.
Infliximab Tuberculosis 2001 Inclusión de la información en ficha técnica, adopción de medidas

EL COMITÉ DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO Y SU CONTRIBUCIÓN A LA SALUD PÚBLICA
adicionales de minimización de riesgos y comunicación del riesgo a los

profesionales sanitarios.
165
Creación del registro BIOBADASER

Tabla 2 (continuación).
166

seguridad
Tioridazina Potencial arritmogénico 2001 Restricción de indicaciones a tratamiento de segunda línea, modificación de
la ficha técnica. Inclusión como medicamento de Diagnóstico Hospitalario.
Posterior revocación de la autorización de comercialización.
Astemizol Arritmias ventriculares 2002 Revocación de la autorización de comercialización
Nefazodona Hepatotoxicidad 2002 Revocación de la autorización de comercialización
Nimesulida Hepatotoxicidad 2002 Suspensión de la autorización de comercialización
Tetrabamato Hepatotoxicidad 2002 Revocación de la autorización de comercialización.
Ácido acetilsalicílico Síndrome de Reye 2003 Revocación de la autorización de comercialización de las presentaciones
pediátricas, contraindicación en procesos febriles, gripe o varicela.
Prescripción médica para todos los medicamentos con menos de 500 mg
de ácido acetilsalicílico.
Amoxicilina/ Hepatotoxicidad 2004 Comunicación Información del riesgo a profesionales sanitarios.
clavulánico y
hepatotoxicidad
Risperidona Accidentes cerebrovasculares 2004 Restricción de indicaciones. Comunicación del riesgo a profesionales
sanitarios. Actualización de la ficha técnica.
Terapia hormonal
de sustitución Nuevos datos de seguridad 2004 Restricción de indicaciones en la prevención de osteoporosis como
de la Fuente C, Rodríguez A, de Abajo FJ, Vargas E, Moreno A
en relación con el riesgo tratamiento de segunda línea. Comunicación del riesgo a profesionales
cardiovascular, sanitarios y usuarias. Actualización de la ficha técnica
tromboembolismo venoso
y cáncer de mama
Bisfosfonatos Osteonecrosis del maxilar 2005 Comunicación del riesgo a profesionales sanitarios.
Actualización de la ficha técnica.
Tabla 2 (continuación).

seguridad
Carisoprodol Casos de abuso y 2005 Actualización de la FT Comunicación del riesgo a profesionales sanitarios.
dependencia Estudio sobre farmacocinética y farmacodinamia
Posterior suspensión de la autorización de comercialización
Veraliprida Reacciones de retirada 2005 Revocación de la autorización de comercialización.
Ketorolaco Riesgo gastrointestinal / 2006 Paso a medicamento de Uso Hospitalario
reevaluación del balance Comunicación del riesgo a profesionales sanitarios.
beneficio/riesgo
Piroxicam Riesgo gastrointestinal / 2006 Paso a medicamento de Diagnóstico Hospitalario.

reevaluación del balance Comunicación del riesgo a profesionales sanitarios.
beneficio/riesgo
Aprotinina IV Riesgo cardiovascular y 2007 Comunicación del riesgo a profesionales sanitarios.
renal. Reacciones de Actualización de la ficha técnica
hipersensibilidad. Posterior revocación de la autorización de comercialización.
Pergolida/Cabergolina Reacciones fibróticas 2007 Comunicación del riesgo a profesionales sanitarios.
y valvulopatía cardiaca Actualización de la ficha técnica.
EL COMITÉ DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO Y SU CONTRIBUCIÓN A LA SALUD PÚBLICA
167
El futuro de este Comité obviamente seguirá ligado a la actividad del

SEFV-H y de la AEMPS, y la buena salud de que goza actualmente la Far-
macovigilancia en nuestro país no debe cegar a aquellos que trabajen en el
futuro en su seno, de forma que se pueda continuar mejorando para así seguir
dando respuesta a la exigencia de los ciudadanos en cuanto a su bienestar y
su derecho fundamental a disponer de medicamentos eficaces, de calidad, y
sobre todo en lo que refiere a las actividades de Farmacovigilancia, de medi-
camentos con un nivel de seguridad aceptable.
Finalmente, es necesario transmitir un agradecimiento sincero a todas
aquellas personas que han participado en el correcto funcionamiento del
Comité, ya sea como miembros del mismo, expertos a los que se ha solicita-
do su asesoramiento o simplemente como personal de apoyo, que de forma
desinteresada han contribuido con su experiencia y dedicación al uso seguro
de los medicamentos en nuestro ámbito (tabla 3).
Tabla 3.
Componentes de libre designación del CSMH y de la CNFV desde su creación en 1985
COMISIÓN NACIONAL DE FARMACOVIGILANCIA (CNFV)
Joan Altimiras Victor Jimenez

Alfonso Arias Joan Ramón Laporte
Julio Benítez Francisco Morales
José Cabrera Alfonso Moreno Gonzalez
Alfonso Carvajal Miquel Porta
Rafael Dal Re Jose Miguel Rodríguez Sasiain
Antonio Gil Aguado Carlos Vallvé
Blas Gil Extremera Miquel Vilardell
COMITÉ DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO (CSMH)
Marta Alcaraz Borrajo Casimiro Jimenez Guillén

Juan Antonio Armijo Simón Carmen Lara Sánchez
Xavier Bonfill Cosp María Isabel Lucena González
Rafael Bravo Toledo Javier Moll Lecha
Dolores Capellá Hereu Alfonso Moreno Gonzalez
José Clérigues Belloch Antonio Peinado Álvarez
Esmeralda Cuaresma Teresa Requena Caturla
Berta Cuña Estevez Jose Miguel Rodríguez Sasiain
Agustín Gómez de la Cámara Eugeni Sedano i Monasterio
Juan José Gomez Reino Alberto Talavera Déniz
Agustín Hidalgo Balsera Cristina Vedía Urgell
Bibliografía
1. Orden de 25 de junio de 1985 por la que se regulan los órganos encarga-

dos de la farmacovigilancia.
2. Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento.
3. Ley 66/199, de 30 de diciembre, de medidas fiscales, administrativas y
del orden social.
4. Real Decreto 520/199, de 26 de marzo, por el que se aprueba el Estatuto
de la Agencia Española del Medicamento.
5. Real Decreto 711/200, de 19 de julio, por el que se regula la farmacovi-
gilancia del medicamento de uso humano.
6. Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de medicamen-
tos y productos sanitarios.
covigilancia de medicamentos de uso humano.
12
La dimensión europea
de la farmacovigilancia
Maciá MA
1. Justificación y soporte legal para el sistema europeo

de farmacovigilancia
Como es lógico, la Farmacovigilancia no ha sido ajena a los procesos de

aproximación y coordinación en materia de regulación de medicamentos entre
los países de la Unión Europea (UE) que se han ido desarrollando en los últi-
mos años, sobre todo a partir de la creación, en 1995, de la Agencia Europea de
Medicamentos (EMA). En el caso de la Farmacovigilancia, esta aproximación
estaría justificada, más allá del objetivo comunitario de establecer un mercado
común de medicamentos en Europa, por la proyección sobre la salud pública
que tienen las acciones en Farmacovigilancia. Las actividades de la Farmaco-
vigilancia dan lugar a decisiones reguladoras dirigidas a prevenir o minimizar
los efectos adversos de los medicamentos en la población, por lo que es enten-
dible que todos los ciudadanos de la UE se beneficien por igual de estas accio-
nes. Por otra parte, el marco común permite el intercambio de información, la
colaboración en tareas compartidas y, en definitiva, una mayor eficiencia en el
uso de los recursos dedicados a la farmacovigilancia en el conjunto de la UE.
Sin embargo, la existencia de diferentes procedimientos de autorización
y condiciones de uso de los medicamentos en la UE supone un reto a resol-
172 Maciá MA
ver. Y ello es debido a que, en términos generales, la entidad reguladora que

autoriza la puesta en el mercado de un medicamento, es responsable también
de las medidas reguladoras que puedan tomarse para delimitar, restringir o
suspender su uso como consecuencia de la farmacovigilancia. Así, los dife-
rentes procedimientos de autorización de medicamentos que actualmente coe-
xisten en la UE condicionan la organización de la farmacovigilancia y, en par-
ticular, el proceso de toma de decisiones.
Además, y a pesar del cada vez mayor número de medicamentos autori-
zados en Europa mediante procedimientos coordinados, persisten una mayo-
ría de medicamentos, más antiguos, autorizados por procedimientos naciona-
les, distribuidos heterogéneamente en los países europeos en condiciones de
uso que pueden ser diferentes.
En lo que se refiere a la organización de los sistemas de farmacovigilan-
cia nacionales, partimos también de una implantación muy desigual en los
diferentes países europeos, y de sistemas organizativos diferentes. Además,
los medicamentos, por razones sociales, culturales, históricas o políticas son
usados en la práctica de forma diferente en los ya 27 Estados miembros de la
UE. Incluso aunque las condiciones de uso autorizadas en su Ficha Técnica
sean las mismas. Y no debemos olvidar que en bastantes ocasiones existen
riesgos relevantes de los medicamentos que emergen en el contexto, precisa-
mente, de una determinada forma de uso de los medicamentos, o de la distri-
bución epidemiológica de las enfermedades.
Todas estas circunstancias han supuesto y siguen suponiendo un reto
mayor a la hora de establecer un verdadero sistema europeo de Farmacovigi-
lancia.
La base legal de la farmacovigilancia en Europa actualmente vigente se
encuentra reflejada, básicamente, en dos normas. Por una parte, la Directiva
2001/83/CE1, por la que se establece un código comunitario sobre medica-
mentos para uso humano, regula lo que respecta a las normas generales de los
medicamentos de uso humano y las normas específicas de los medicamentos
autorizados por los Estados miembros (procedimientos nacional, de reconoci-
miento mutuo y descentralizado). Esta Directiva dedica todo el Título IX a la
Farmacovigilancia. En España, esta Directiva a sido transpuesta, en lo que res-
pecta a la farmacovigilancia en el Real Decreto 1344/20072, que está en vigor
LA DIMENSIÓN EUROPEA DE LA FARMACOVIGILANCIA 173
desde noviembre de 2007. Por otra parte, el Reglamento (CE) nº 726/2004 del
Parlamento Europeo y del Consejo, de 31 de marzo de 2004, por el que se esta-
blecen procedimientos comunitarios para la autorización y el control de los
medicamentos de uso humano y veterinario y por el que se crea la Agencia
Europea de Medicamentos3, regula los medicamentos autorizados por la Comi-
sión Europea con arreglo al procedimiento centralizado. A la farmacovigilan-
cia de medicamentos de uso humano está dedicado particularmente el capítu-
lo 3 del titulo 2. Esta legislación básica se apoya en una serie de guías que, en
lo que respecta a la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano se
encuentran recogidas en el denominado Volumen 9-A4 de las normas que regu-
lan los medicamentos en la UE (Eudralex), que también aprueba y publica la
Comisión, y que se actualizan periódicamente. Desde el punto de vista organi-
zativo, el sistema europeo de farmacovigilancia cuenta con la EMA y con la
Red de Agencias Reguladoras de Medicamentos como referentes.
Existe, por tanto, una base legal y organizativa en la UE que sustenta
acciones de farmacovigilancia coordinadas, que se detallan a continuación.
2. Identificación de riesgos en Farmacovigilancia: Eudravigilance

y los sistemas de intercambio de información en la UE
Para facilitar el cumplimiento de las normativas en vigor, la EMA man-

tiene una red de proceso de datos, con una única base de datos conocida como
EudraVigilance. En ella se reúnen los casos individuales de sospechas de
reacciones adversas que los Estados miembros de la UE envían por medios
electrónicos, ya procedan directamente de los profesionales sanitarios o se
hayan notificado a través de los laboratorios titulares de la autorización de
comercialización del medicamento.
Se mantienen dos módulos diferentes, uno para los casos individuales de sos-
pechas de reacciones adversas graves (Individual Case Safety Reports, ICSRs)
relacionados con medicamentos ya comercializados, denominado “EudraVigilan-
ce-Post-Marketing (EV-PM)” y otro para los casos de sospechas de reacciones
adversas graves y a la vez inesperadas, que se identifican durante los ensayos clí-
nicos (Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions, SUSARs), denominado
174 Maciá MA
“EudraVigilance Clinical Trial (EV-CT)”. El objetivo fundamental de EudraVi-

gilance es ser el referente principal para la generación de señales de reacciones
adversas en Europa. A este respecto, se están desarrollando las herramientas infor-
máticas y los procedimientos comunes para este fin5.
Por otra parte, los Estados miembros de la UE, la EMA y la Comisión
Europea, mantienen un sistema de intercambio de información en Farmacovi-
gilancia, con el fin de compartir la información que sobre nuevas señales o, en
general, sobre problemas relacionados con la seguridad de los medicamentos,
puedan surgir en cualquier lugar de la UE y puedan afectar a otros Estados
miembros. Actualmente es una lista de distribución mediante correo electróni-
co, y a través de ella se presentan y se solicitan los datos que pueden ser rele-
vantes para la generación y evaluación inicial de señales de Farmacovigilancia
de medicamentos autorizados en más de un Estado miembro. Dependiendo de
la relevancia de la información, se utiliza un sistema, denominado de “Infor-
mación No Urgente” o bien un sistema de “Alerta Rápida”. El sistema de
“Alerta Rápida” se utiliza en aquellas situaciones en las que el problema de
seguridad detectado puede tener un impacto relevante sobre el balance benefi-
cio-riesgo del medicamento. En concreto, si se prevé la necesidad de una
acción reguladora inmediata, que además deberá ser comunicada a los profe-
sionales sanitarios. En el resto de situaciones se utiliza el sistema de “Infor-
mación No Urgente”. En ambos sistemas, aquel que informa del problema
(generalmente un Estado miembro, o la EMA), puede solicitar información
sobre la situación en los otros Estados miembros, de modo que pueda obte-
nerse información apropiada del problema de seguridad en todo el ámbito de
la UE. La Comisión Europea es informada simultáneamente, y en los casos de
Alerta Rápida el laboratorio titular recibe la información de forma temprana.
3. Evaluación de riesgos en Europa:

el Grupo de Trabajo de Farmacovigilancia
Para que la farmacovigilancia en Europa tenga una coordinación efecti-

va es importante disponer de un foro común en el que se compartan las acti-
vidades de evaluación de los problemas de seguridad de los medicamentos.
Este papel es ejercido por el Grupo de Trabajo de Farmacovigilancia

(Pharmacovigilance Working Party, PhVWP).6 Tiene su sede en la EMA y
está constituido por expertos en farmacovigilancia de todas las agencias regu-
ladoras nacionales de los Estados miembros, así como por expertos adiciona-
les procedentes de diferentes países, que aportan su experiencia en áreas espe-
cíficas (vgr. farmacoepidemiología, comunicación de riesgos, Farmacovigi-
lancia de productos biológicos). Se constituye como un foro de discusión y
asesoramiento en materia de farmacovigilancia con una doble finalidad. Por
un lado, debe informar y realizar recomendaciones al Comité de Medicamen-
tos de uso humano de la EMA (CHMP), del que depende como tal el Grupo
de Trabajo, sobre medicamentos autorizados por el procedimiento centraliza-
do, o que han sido objeto de un arbitraje. Por otro lado, proporciona reco-
mendaciones a requerimiento de las autoridades reguladoras de los Estados
miembros, sobre la seguridad de medicamentos autorizados por procedimien-
tos distintos al centralizado. Finalmente, el Grupo de Trabajo de Farmacovi-
gilancia participa en la elaboración de diferentes guías y procedimientos
internacionales relacionados con la Farmacovigilancia.
En el PhVWP se valoran las nuevas señales y los problemas detectados
con los medicamentos que pueden tener una repercusión en su balance bene-
ficio-riesgo, que surgen bien de las actividades de Farmacovigilancia dentro
de Europa, o de acciones llevadas a cabo por otras agencias reguladoras en el
resto del mundo, así como de estudios publicados.
4. El papel de los laboratorios titulares de la autorización

de comercialización (TAC)
La actual normativa establece un marco europeo también para las res-

ponsabilidades de los TAC en materia de Farmacovigilancia.
A nivel organizativo, se exige que el TAC establezca un Sistema de Far-
macovigilancia, mediante el cual sea capaz de recibir, evaluar, y transmitir apro-
piadamente los casos individuales de sospechas de reacciones adversas que lle-
guen a su conocimiento. Además, deben realizar una evaluación continua del
balance beneficio-riesgo de sus medicamentos, e informar de cualquier cambio
176 Maciá MA
a las autoridades sanitarias. Para todas estas funciones deben contar, a nivel
europeo, con una persona cualificada en materia de Farmacovigilancia como
referente (Qualified Person Responsible for Pharmacovigilance, QPPV).
El instrumento básico establecido para informar periódicamente a las auto-
ridades reguladoras de la nueva información sobre seguridad y actualizar la eva-
luación del balance beneficio-riesgo del medicamento, es el Informe Periódico
de Seguridad (Periodic Safety Update Report, PSUR). Realizados en plazos
pre-establecidos, los PSUR son evaluados por los equipos de Farmacovigilan-
cia dependientes de las agencias reguladoras europeas. Para los medicamentos
autorizados por procedimientos coordinados europeos, el Rapporteur (autoriza-
ción centralizada) o el Estado miembro de referencia (autorizaciones por reco-
nocimiento mutuo y descentralizado), prepara un único informe de evaluación
del PSUR que luego es avalado por el resto. Para los medicamentos autoriza-
dos por procedimiento nacional, aunque en este momento no existe una exi-
gencia legal para la emisión de un solo informe de evaluación europeo del
PSUR, se está desarrollando un procedimiento para conseguir este objetivo
(Heads of Medicines Agencies. Working Group on PSUR synchronisation)7.
Cuando como consecuencia de la evaluación de un PSUR se considera
relevante debatir posibles medidas reguladoras, el asunto es remitido al Gru-
po de Trabajo de Farmacovigilancia para su discusión.
El rol de los TAC en la Farmacovigilancia de sus productos ha adquirido
una nueva perspectiva con el requerimiento para la puesta en marcha de los
Planes de Gestión de Riesgos. Su objetivo es comprometer a los TAC en acti-
vidades de Farmacovigilancia planificadas desde el momento en que el medi-
camento es autorizado. Para ello el TAC debe presentar un documento, el Plan
de Gestión de Riesgos (Risk Management Plan, RMP) del medicamento, jun-
to con el dossier de registro del medicamento, que es aprobado formando par-
te del dossier. El RMP debe luego actualizarse apropiadamente.
El RMP tiene como punto de partida una descripción detallada de los
riesgos identificados y potenciales que pueden ser relevantes para el balance
beneficio-riesgo del medicamento, sobre la base de las características farma-
cológicas, resultados de estudios preclínicos y del desarrollo clínico, así como
un reconocimiento de las poblaciones y condiciones de uso en los que la
información es más escasa. A este apartado del RMP se le denomina especi-
ficación de seguridad (Safety Specification). Sobre esta base, se construye, el

llamado Plan de Farmacovigilancia (Pharmacovigilance Plan), que obliga al
TAC, si se considera necesario, a obtener información específica sobre deter-
minados riesgos del medicamento, mediante actividades que van más allá de
la recogida y análisis de los casos de sospechas de reacciones adversas noti-
ficados espontáneamente. En concreto, puede establecerse la necesidad de
realizar estudios farmacoepidemiológicos y ensayos clínicos post-autoriza-
ción. Los RMP en Europa deben incorporar también un apartado que justifi-
que la necesidad o no de acciones específicas por parte del TAC que garanti-
cen que determinados riesgos del medicamento son minimizados o preveni-
dos desde el momento en que el medicamento empieza a ser utilizado en la
clínica. Esto puede significar, para determinados medicamentos, el requeri-
miento de que el TAC realice, en colaboración con las autoridades regulado-
ras de cada Estado miembro, un Plan de Minimización de Riesgos (Risk Mini-
mization Plan), que puede incluir, por ejemplo, la distribución a los profesio-
nales sanitarios de material informativo para prevenir riesgos del medica-
mento, así como medidas de control o restricción de su uso.
5. Toma de decisiones en Farmacovigilancia en el ámbito europeo:

los arbitrajes
Ya ha quedado dicho que la autoridad reguladora que autoriza la puesta

en el mercado de un medicamento es responsable también de las medidas
reguladoras que puedan tomarse para delimitar, restringir o suspender su uso
como consecuencia de la evaluación de los riesgos asociados a su utilización.
En el ámbito europeo, esto implicaría que para una gran parte de los medica-
mentos, autorizados por procedimientos nacionales, las decisiones finales
reguladoras en materia de farmacovigilancia puedan diferir entre los países de
la UE, al no ser legalmente vinculantes las recomendaciones al respecto que
en su caso hubiera realizado el Grupo de Trabajo de Farmacovigilancia de la
EMA. Para evitar estas posibles discrepancias, para los problemas de seguri-
dad relevantes, la Directiva 2001/83/CE, antes referida, establece una serie de
procedimientos, que denominamos genéricamente como de arbitraje, que
178 Maciá MA
implican una decisión final sobre el medicamento involucrado, por parte de la

Comisión Europea, que es legalmente vinculante para todos los Estados
miembro de la UE que tuvieran ese medicamento autorizado.
Para ello, el CHMP evalúa el problema de seguridad con el medicamen-
to o grupo de medicamentos objeto del arbitraje, y emite finalmente un dicta-
men sobre la necesidad o no de suspender, restringir o modificar las condi-
ciones de uso del medicamento, que luego es refrendado por la Comisión
Europea y que debe aplicarse en todos los Estados miembro.
6. La dimensión europea del Sistema Español de Farmacovigilancia

de Medicamentos de Uso humano (SEFV-H)
El conjunto del SEFV-H ha tenido que realizar, particularmente en los

últimos años, un esfuerzo de adaptación a las exigencias legales y organizati-
vas que exige nuestra pertenencia a la UE. Ejemplo paradigmático de ello han
sido las modificaciones que han sido necesarias en la base de datos FEDRA
(Farmacovigilancia Española Datos de Reacciones Adversas) y como conse-
cuencia en los procedimientos de trabajo de los Centros del SEFV-H, para
ajustarse por los estándares internacionales, así como para integrar las notifi-
caciones procedentes de la industria farmacéutica, cuyo último paso ha sido
la notificación por vía electrónica. Este desarrollo permite que, actualmente,
todos los casos de sospechas de reacciones adversas a medicamentos ocurri-
dos en España sean incorporados y evaluados en el seno del SEFV-H con los
mismos estándares de calidad de la información, independientemente de
quién y cómo han sido notificados, y que a su vez puedan estar a disposición
de todas las autoridades reguladoras europeas en la base Eudravigilance.
Además, el SEFV-H aporta a otros países de la UE que están desarro-
llando sus Sistemas de Farmacovigilancia la experiencia de un sistema des-
centralizado en funcionamiento, con Centros de Farmacovigilancia cercanos
a los potenciales notificadores y conocedores de la realidad asistencial de su
ámbito de actuación.
Finalmente, es necesario destacar el papel del SEFV-H en la identifica-
ción y evaluación de problemas de seguridad que han servido para establecer
medidas reguladoras en el contexto actual europeo. Ejemplos relevantes

como los de infliximab8, cerivastatina9, nimesulida10, veraliprida11, o cariso-
prodoll2 lo demuestran.
Bibliografía
1. Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo de 6 de

noviembre de 2001 por la que se establece un código comunitario sobre
medicamentos para uso humano (DO L 311 de 28.11.2001, p. 67). Ver-
sión consolidada, en: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-
1/dir_2001_83_cons/dir2001_83_cons_20081230_es.pdf
covigilancia de medicamentos de uso humano (BOE núm. 262, de 1 de
noviembre de 2007) (http://www.aemps.es/actividad/legislacion/espa-
na/docs/rcl_2007_1982-2008-1.pdf)
3. Reglamento (ce) no 726/2004 del Parlamento Europeo y del Consejo de
31 de marzo de 2004 por el que se establecen procedimientos comunita-
rios para la autorización y el control de los medicamentos de uso huma-
no y veterinario y por el que se crea la agencia europea de Medicamen-
tos (DO L 136 de 30.4.2004, p. 1). En: http://ec.europa.eu/health/
files/eudralex/vol-1/reg_2004_726_cons/reg_2004_726_cons_es.pdf
4. Volume 9A of the Rules Governing Medicinal Products in the European
Union: Pharmacovigilance for medicinal products for human use (ver-
sion September 2008). (http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-
9/pdf/vol9a_09-2008_en.pdf)
5. Eudravigilance Expert Working Group (EV-EWG). Guideline on the use
of statistical signal detection methods in the Eudravigilance data analysis
system. Date of coming into effect: 26 Dec 2008. (http://www.ema.
europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_procedural_g
uideline/2009/11/WC500011434.pdf).
6. Mandate, Objectives and Rules of Procedure for the CHMP Pharma-
covigilance Working Party (http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/
document_library/Other/2010/02/WC500073703.pdf)
180 Maciá MA
7. Heads of Medicines Agencies. Working Group on PSUR synchronisation

(http://www.hma.eu/80.html).
8. Infliximab. Nota Informativa de la Agencia Española del Medicamento
sobre el riesgo de infección tuberculosa asociada a infliximab (Remica-
de ®) 21 Dic 2000. (http://www.aemps.es/actividad/alertas/usoHu-
mano/seguridad/infliximab.htm)
9. Nota informativa de la Agencia Española del Medicamento sobre Ceri-
vastatina y casos de Rabdomiolisis. 2001/03. 30 de mayo de 2001 Ceri-
vastatina y casos de rabdomiolisis. (http://www.aemps.es/actividad/aler-
tas/usoHumano/seguridad/cerivastatina.htm)
10. Nota informativa de la Agencia Española del Medicamento sobre Nime-
sulida 2002/03. 6 de mayo de 2002. Nimesulida (Guaxan®, Antifloxil®):
suspensión cautelar de comercialización. (http://www.aemps.es/activi-
dad/alertas/usoHumano/seguridad/nimesulida.htm)
11. Nota informativa de la Agencia Española de Medicamentos y Productos
Sanitarios sobre Veraliprida 2005/11. 20 de mayo de 2005. Suspensión de
comercialización de veraliprida (Agreal®) (efectiva el 15 de junio de
2005). (http://www.aemps.es/actividad/alertas/usoHumano/seguridad/
veraliprida.htm)
12. Nota informativa de la Agencia Española de Medicamentos y Productos
Sanitarios sobre la suspensión de comercialización de Carisoprodol
(Mio-Relax®, Relaxibys®) 2007/18. 4 de diciembre de 2007 (efectiva a
partir del 1 de junio de 2008) (http://www.aemps.es/actividad/alertas/uso
Humano/seguridad/carisoprodol-dic07.htm)
13
La actividad científica del Sistema Español

de Farmacovigilancia de Medicamentos
de Uso Humano
Hidalgo A
Este capítulo no pretende ser exhaustivo en sus contenidos. Tampoco hacer

un juicio a la actividad de la farmacovigilancia española y mucho menos a sus
practicantes. Pretende ofrecer una lectura de la misma y plantear la dimensión
de sus logros científicos. También pretende trascender las singularidades y dis-
tintas sensibilidades y orientaciones del Sistema Español de Farmacovigilancia
de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H) y considerar su actividad como
empeño de grupo y no de partes. No obstante, en ocasiones y para algunos aná-
lisis, es inevitable la alusión a las partes para suscitar reflexiones.
1. Actividades del sistema
Le haríamos un flaco favor a la farmacovigilancia limitándonos exclusi-

vamente al objetivo declarado en el párrafo anterior por lo que, aunque sólo
sea testimonialmente, deben quedar recogidos algunos aspectos de sus activi-
dades propias. Entre ellas se encuentran:
a) Labor formativa. La mayoría de los libros de texto de farmacolo-

gía (con orientación fundamental o clínica) han incorporado algún
182 Hidalgo A
capítulo dedicado a la descripción de objetivos, conceptos y meto-

dología de trabajo en Farmacovigilancia, lo que supone una conso-
lidación de la misma. Por esta razón, todos los estudiantes de bue-
na parte de las titulaciones de Ciencias de la Salud y de la Vida
reciben una instrucción general. Así mismo, diferentes farmacólo-
gos han auspiciado, como esfuerzo personal o colectivo, la edición
de libros monográficos sobre farmacoepidemiología y / o farmaco-
vigilancia1-3.
Existe también una interesante oferta formativa de posgrado mayo-
ritariamente bajo la forma de títulos propios de algunas universi-
dades o formando parte de másteres oficiales que pueden ser la
base para una formación específica en farmacoepidemiología y far-
macovigiancia. Por otra parte, la AEMPS y el SEFV-H organizan
cursos de formación en el manejo de bases documentales naciona-
les y participan en cursos de formación organizados por otras enti-
dades públicas u organizaciones profesionales. Una apreciable
labor formativa se ejerce en las Jornadas de Farmacovigilancia que
se organizan periódicamente por los Centros de Farmacovigilancia
con el apoyo de la Agencia Española de Medicamentos y Produc-
tos Sanitarios (AEMPS) y de las Comunidades Autónomas
(CCAA).
En todo caso, falta por definir el perfil adecuado para un profesional
/ técnico en farmacovigilancia, cuál es el programa idóneo de for-
mación, cómo ejecutarlo, qué reconocimiento ha de tener más allá
del académico, qué formas de colaboración pueden establecerse
entre todos los implicados y si es posible y deseable una estructura
formativa estable.
b) Contribución a la labor reguladora. Es sin duda una de las princi-
pales funciones del SEFV-H: evaluar las notificaciones, analizar los
datos de FEDRA y las publicaciones relacionadas con la materia e
identificar asociaciones de medicamentos y reacciones adversas que,
tentativamente, deben evitarse o alertar sobre una vigilancia más
exhaustiva. Una parte significativa de las publicaciones emergidas
del SEFV-H tienen que ver con este motivo.
LA ACTIVIDAD CIENTÍFICA DEL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO 183
c) Labor informativa. La actividad en este campo es tan importante

como que a través de estas acciones se aporta, a los profesionales
sanitarios y a los usuarios, información sobre medidas adoptadas
relacionadas con la seguridad de los medicamentos. Es, junto con la
anterior, garante de la eficacia de las actuaciones que justifican al
SEFV-H.
2. ¿Debe ser la publicación científica una actividad relevante del SEFV-H?
Una opinión muy extendida es que el papel más importante del SEFV-
H y de los órganos competentes de los que depende es mantener un buen
nivel de seguridad en el uso de los medicamentos disponibles. Y así es. El
primer beneficiario de la actuación de la Farmacovigilancia debe ser el
entorno donde son detectados los problemas de seguridad de medicamentos
por lo que el objetivo principal ha de ser utilizar dispositivos de alerta efi-
caces dirigidos al profesional sanitario y al usuario y asegurarse, mediante
estudios y otras intervenciones, de que sus mensajes son interpretados ade-
cuadamente e incorporados tanto a la práctica profesional como a su acervo
cultural.
Si bien esto es así, estimamos que la actividad científica y la difusión de
sus resultados son necesarias por una serie de razones:
a) El SEFV-H ya está maduro y estas actividades las realiza habitual-

mente y con solvencia como demuestra su historia.
b) El marco regulador está establecido y su implantación a nivel auto-
nómico es un hecho. Además, los profesionales de las CCAA res-
ponsables de las acciones de Farmacovigilancia están cualificados
para incorporar la actividad de investigación en seguridad de los
medicamentos a sus tareas cotidianas, si bien pueden requerir com-
plementos de metodología específica.
c) El SEFV-H tiene un número significativo de líderes científicos y
potenciales dinamizadores que pueden contribuir a elevar el nivel
científico de la ciencia española en materia de farmacovigilancia.
184 Hidalgo A
d) El sistema español de ciencia y tecnología puede acoger convocato-

rias relacionadas con las actividades de Farmacovigilancia.
En consecuencia, es una responsabilidad que el SEFV-H debe asumir,

promover e incorporar a su quehacer cotidiano en todos sus ámbitos de actua-
ción. Sin duda, de esta actividad se derivarán beneficios para el manejo de los
medicamentos, para mejorar su perfil beneficio – riesgo y para la adopción de
medidas reguladoras. Entre otras posibles razones para potenciar la investi-
gación en el SEFV podemos citar las siguientes:
— Explotación de los datos del sistema. Es la actividad más frecuente

a juzgar por las publicaciones realizadas por los miembros del
SEFV-H. Esta actividad puede potenciarse mediante el acceso a
bases de datos internacionales.
— Generación de señales
— Búsqueda y elaboración de hipótesis de trabajo
— Publicar en los medios de consulta habituales de los colectivos pro-
fesionales.
— Difusión y promoción de cultura científica en materia de medicamentos.
— Creación de masa crítica en el ámbito sanitario y social.
Estas actividades que forman parte del quehacer académico deben ser
asumidas también por los órganos de gestión sanitaria y asociados a las acti-
vidades propias del funcionamiento administrativo. Incrementos presupuesta-
rios discretos pueden contribuir a incrementar de forma importante la activi-
dad científica en la Farmacovigilancia española si, además, se utiliza todo el
potencial que tienen y se dinamiza el entorno. Corresponde a las administra-
ciones central y autonómicas tomar las medidas oportunas.
3. La contribución de la farmacovigilancia a la ciencia española
En este momento, la actividad científica española supone el 3,02% de la

producción científica mundial4 con un crecimiento muy superior a la inver-
sión realizada. No obstante, el impacto relativo de la ciencia española es

mucho más discreto y, aunque continúa creciendo, aún se encuentra en un dis-
creto 0,79% para la farmacología ó el 0,96% para la medicina clínica.
Por ámbitos de producción, la enseñanza superior aporta el 62%, el sec-
tor sanitario el 23%, la administración (Organismos Públicos de Investigación
y otros centros propios de la administración) el 25%, la empresa el 3%, las
Instituciones Privadas sin ánimo de lucro el 3% y otros el 1%. La medicina
clínica ocupa el primer lugar de la producción científica en número de docu-
mentos si bien 17 de las 23 áreas temáticas tienen mayor producción porcen-
tual sobre los documentos generados en su área a nivel mundial y sólo 5 están
por debajo. Es decir, la medicina clínica produce muchos documentos pero su
producción relativa es inferior a la de muchas áreas científicas nacionales.
Los términos se invierten si estimamos el impacto relativo en la ciencia
mundial. En este caso, el área de medicina clínica se encuentra por delante de
17 áreas temáticas pero no alcanza el nivel mantenido tradicionalmente por la
física, la química, la ingeniería, la agricultura o las ciencias de los materiales
que son las áreas nacionales de mayor impacto a nivel mundial.
A falta de un estudio riguroso, parece apreciarse que: a) La contribución
de las publicaciones en farmacovigilancia es porcentualmente pequeña en
comparación con el número de publicaciones del área temática “farmacolo-
gía”. b) Estas publicaciones aparecen cronológicamente más tarde en las
bases de datos, tienen su origen mayoritario, como en el caso de la farmaco-
logía en facultades, hospitales universitarios e institutos específicos de far-
macología o farmacoepidemiología. Esto explica en buena parte el reducido
número de publicaciones dado que en las Agencias y otros Organismos Públi-
cos que sostienen el SEFV-H la actividad de gestión tiene un peso muy ele-
vado. c) Existe un escaso número de revistas monográficas por lo que las
publicaciones están dispersas en revistas de medicina clínica, farmacología
clínica y epidemiología. d) El número de investigadores en esta materia es
reducido por lo que su masa crítica es limitada, así como el número y magni-
tud de los problemas que pueden analizarse. No obstante, un dato importante
y una buena noticia es que también se producen publicaciones de seguridad
de medicamentos desde fuera del SEFV-H, lo que sugiere el interés en el tema
entre los profesionales sanitarios, interés que debería ser potenciado.
186 Hidalgo A
Figura 1. Evolución temporal del número de publicaciones relacionadas con seguridad de

los medicamentos producidos por la actividad científica de los miembros del SEFV-H.
4. La actividad científica del SEFV-H
La muestra utilizada para la selección de artículos representativos de la

actividad del SEFV-H se ha limitado a las publicaciones de sus miembros
actuales o pasados pero no ha incluido publicaciones de profesionales ajenos
al sistema. Es, por tanto, una muestra forzosamente reducida a 55 títulos,
poco más de 2 al año en la historia de la farmacovigilancia española.
Las publicaciones llevan un ritmo creciente desde que surgió la primera
en 1982. Agrupadas por quinquenios, la figura 1 muestra cómo en el 80-84
sólo hay 1, en el siguiente 4, y luego 7, 8, 14 y, por último, 22 en el período
2004-2009. Es, por tanto, un área temática en expansión que sin duda va a
crecer cuantitativa y cualitativamente.
El origen geográfico de estas publicaciones muestra que la Comunidad
Autónoma más productiva es Cataluña seguida por Castilla y León, Asturias,
País Vasco, Canarias, Andalucía, Extremadura, Castilla-La Mancha y Comu-
nidad Valenciana, lo que supone que casi la mitad de la Comunidades Autó-
nomas no generan publicaciones en el ámbito de la Farmacovigilancia. De la
AEMPS, concretamente de la División de Farmacoepidemiología y Farmaco-
vigilancia, han surgido un número notable de publicaciones (fig. 2).
Figura 2. Distribución por CCAA de la actividad científica del SEFV-H. Algunas publi-
caciones han sido atribuidas a más de una CA por tratarse de trabajos en colaboración.
Los temas que han abordado los investigadores españoles pueden incluir-
se en dos grandes bloques: 1) organización y metodología y 2) generación de
señales y toma de decisiones. Cabe resaltar que un número considerable de
estas publicaciones están relacionadas con descripción de casos o series de
casos y los resultantes del análisis de la base de datos FEDRA para dar res-
puesta a diferentes preguntas. En cambio, las publicaciones referidas a estu-
dios son muy limitadas: sólo fueron identificados 2 estudios piloto, 2 de casos
y controles, otros 2 observacionales y 1 estudio de cohortes.
Por último, el análisis de la colaboración entre investigadores en las publi-
caciones nos permite afirmar que es muy escasa. Sólo pueden identificarse 3 artí-
culos de colaboración entre investigadores de diferentes Centros Autonómicos lo
que sugiere que, si bien el sistema está descentralizado y coordinado en cuanto
a sus procedimientos, no hay problemas de investigación comunes a todo el
SEFV-H sino que la identificación y abordaje de los mismos es muy autónoma
de cada centro y bien pudiera darse, en gran medida, fuera del mismo. Un dato
indicativo de esta singularidad es que hay más publicaciones de colaboración
internacional, mayoritariamente con investigadores franceses, que nacional.
Entendemos que debe corregirse tan precario índice de colaboración.
Decíamos antes que existe un número apreciable de líderes científicos y dina-
188 Hidalgo A
mizadores en la farmacovigilancia nacional que pueden contribuir de forma

decisiva al abordaje de problemas de complejidad creciente. Desperdiciar la
valía de estas personas puede tener un precio excesivo para el futuro científi-
co de la farmacovigilancia nacional. Antes bien, debe ponérselas a la cabeza
de empresas ambiciosas, de estudios a largo plazo y de propuestas de hipóte-
sis novedosas y arriesgadas en cuya elaboración y desarrollo puedan y deban
participar todos los elementos del sistema y se fomente la colaboración inter-
nacional.
5. Internacionalización de las publicaciones del Sistema Español

Se entiende por internacionalización de una actividad científico-técnica,

la difusión exterior de los conocimientos y resultados de investigación acu-
ñados por los científicos de un país concreto. La ciencia española es objeto
frecuente de este tipo de estudios desde diferentes ópticas y por diferentes
grupos de trabajo. Las conclusiones, muy generales e incluyendo todos los
ámbitos del conocimiento, indican que la ciencia española, en el último cuar-
to del siglo XX ha crecido a un ritmo acelerado y por encima de la media
europea fruto, sobre todo, de: a) los planes nacionales de I+D, b) la definición
de políticas científicas, c) el crecimiento del número de universidades y Orga-
nismos Públicos de Investigación, d) el incremento del número de investiga-
dores e) unos presupuestos paulatinamente crecientes, aunque con altibajos y
f) la recuperación de políticas de movilidad. Naturalmente que pueden citar-
se más factores contribuyentes, como la creación, desarrollo y actividad de
múltiples sociedades científicas o el papel de los grupos editoriales. Sin
embargo, sin la contribución de los primeros factores, estos últimos hubieran
tenido un éxito más que dudoso.
Puede decirse que la actividad investigadora del SEFV-H tiene un eleva-
do nivel de internacionalización dado que sólo 1 de las publicaciones recupe-
radas no se encuentra en revistas de difusión internacional y otras 13 están en
publicaciones nacionales pero que figuran en bases de datos internacionales
por lo que pueden ser consultadas por científicos de otros países (fig. 3).
Figura 3. Distribución de las publicaciones científicas del Sistema Español de Farmaco-

vigilancia según su nivel de difusión.
Bibliografía
1. Laporte JR, Tognoni G. Principios de epidemiología del medicamento. 2ª

edición. Masson-Salvat. 1993.
2. Carvajal García-Pando A. Farmacopeidemiología. Universidad de Valla-
dolid. 1993.
3. Rodríguez Sasain JM, Aguirre C. Farmacovigilancia. Universidad del
País Vasco. 2004.
4. Gómez I, Sancho R, Bordons M, Fernández MT. La I+D en España a tra-
vés de publicaciones y patentes. En: Radiografía de la investigación
pública en España. Sebastián J, Muñoz E (eds). Biblioteca Nueva, 2006,
pp 275-302.
SECCIÓN II.
CONTRIBUCIONES CIENTÍFICAS Y ESTRUCTURALES
DEL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA
DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO

14
La farmacovigilancia en España:
organización, metodología
y generación de señales
Desde su creación hasta la actualidad el Sistema Español de Farmacovi-

gilancia de Medicamentos de Uso Humano ha mantenido una productividad
científica constante, que se ha plasmado en múltiples publicaciones en revis-
tas médicas nacionales e internacionales. Para la edición de este libro los coor-
dinadores hemos seleccionado un total de 35 artículos, quizás los más rele-
vantes, como reflejo de esa actividad científica. Se han dividido en dos apar-
tados: metodológicos y asociados a la generación de señales. Junto a las refe-
rencias hemos incluido, cuando estaban disponibles, sus resúmenes. Espera-
mos que esta iniciativa sirva para difundir la labor científica realizada y para
orientar a las personas que inician su formación en farmacovigilancia.
1. Organización y metodología
• Laporte JR, Porta M, Capellà D, Frati ME. Voluntary reporting of

adverse reactions to drugs. Med Clin (Barc) 1982;79:287-91.
• Sanz E, Artiles R, Boada J. Comparison of 6 decision algorithms

used in the diagnosis of causality in adverse drug reactions. Thera-
pie 1987;42:51-5.
194 LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA: ORGANIZACIÓN, METODOLOGÍA Y GENERACIÓN DE SEÑALES
• de Abajo FJ, Frías J, Lopo CR, Garijo B, Castro MA, Carcas A, et al.
Adverse reactions to drugs as a reason for consulting the emergency
services of a general hospital. Med Clin (Barc) 1989; 92:530-5.
The reports from the emergency service of La Paz General Hospital
were daily reviewed for 4 months to investigate the number of con-
sultations which, on the judgement of the physician on care, were
due to adverse reactions to drugs. An overall number of 11,326
patients consulted. In 438 (3.9%) it was considered that the consul-
tation was due to one or more definite, likely or possible adverse
drug reactions. In 69 patients (15.8%), the reactions were conside-
red to be severe, and 54 (12.3%) required admission; 59 reactions
(13.4%) were moderate, and 310 (70.8%) were mild. The most com-
mon localizations were the skin and its appendages (37.7%) and
gastrointestinal tract (25.3%). The most commonly implicated phar-
macologic groups were analgesic and non-steroidal anti-inflamma-
tory drugs (33.6%) and antimicrobials (22.1%). The incidence of
adverse reactions was significantly higher in women (4.4% vs 3.3%
in males, p less than 0.01). Depending on the age groups (14-29, 30-
59, greater than or equal to 60 years) the incidence of nonallergic
adverse reactions was significantly higher in patients aged 60 years
or more (1.5%, 2%, 2.9%; chi 2 = 15.2, gl = 2, p less than 0.001).
In presumably allergic adverse reactions, the incidence was signifi-
cantly higher among those under 30 years (2.9%, 2.2%, 0.5%; chi 2
= 50.2; gl = 2, p less than 0.0001). The incidence of severe adverse
reactions was significantly higher in patients over age 60 years
(0.2%, 0.6%, 1.2%, chi 2 = 29.2, gl = 2, p less than 0.001). In 32%
of cases the adverse reactions might have been prevented.
• Laporte JR, Capellà D. The Spanish drug surveillance system. Med

Clin (Barc) 1994;103:335-6.
• Aguirre C, Haramburu F. Official systems of Pharmacovigilance in

France and in Spain. Comparisons of spontaneous reporting in two
regional centers: Pays Basque and Bordeaux. Therapie 1995;50:563-9.
This report compares the drug surveillance systems in France and
Spain. The Spanish causality assessment method is explained. The
LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA: ORGANIZACIÓN, METODOLOGÍA Y GENERACIÓN DE SEÑALES 195
Spanish and French drug surveillance systems are rather similar, but
with some variations in the data analysis and differences between
causality algorithms used. Spontaneous reporting in two drug sur-
veillance centres, Aquitaine (Bordeaux, France) and in the Spanish
Basque Country (SBC) (type of reports, reporting form) is compared.
Reports received by the two centres during the year 1992 are pre-
sented. The SBC Centre has received more reports and differences in
the source and type of effects were observed.
• Montero D, Madurga M, Palop R, Martín-Serrano G, De Abajo FJ.

Organisation of Spanish Pharmacovigilance in the multinational
situation: an overview. Drug Inform J 1997; 31:889-93.
• Álvarez-Requejo A, Carvajal A, Bégaud B, Moride Y, Vega T, Arias

LH. Under-reporting of adverse reactions. Estimate based on a spon-
taneous scheme and a sentinel system. Eur J Clin Pharmacol
1998;54:483-8.
Spontaneous reporting is the most common method used in pharma-
covigilance and the best one to generate signals on new or rare
adverse drug reactions (ADRs). Under-reporting is a major draw-
back of this system. The objective of this study was to quantify the
extent of under-reporting in general practice and to assess the factors
which influence it.Details of ADRs collected through a short intensi-
ve survey were compared with primary care spontaneous reports
received by the Castilla y Leon Regional Pharmacovigilance Centre
during a 12-month reference period. The survey was undertaken by a
random sample of 146 general practitioners (GPs), providing care to
149,487 people. The pharmacovigilance centre received reports con-
cerning the whole regional population (2.5 million) covered by pri-
mary health care. The under-reporting coefficient (U) was estimated
as the ratio between the number of effects observed by physicians in
the survey and those spontaneously reported to the pharmacovigilan-
ce centre. The overall under-reporting rate was 1144 [95% confiden-
ce interval (CI): 928-1409]. Under-reporting was greater for
psychiatric (2119; 945-4752) and gastrointestinal (1946; 1424-2659)
disorders. Severe effects were more reported (U = 605; 151-2431)
than moderate (863; 473-1575) and mild (1209; 973-1503) ones. The
under-reporting rate was lower for drugs recently marketed (706;
406-1230) and slightly lower for unlabelled effects (1031; 641-1657)
The under-reporting rate of ADRs is considerable, though not homo-
geneous for the different cases. This should be taken into account
when comparing adverse effects (AEs) for different drugs. Under-
reporting seems to be positively selective, as it involves mainly the
less severe and better-known effects, preserving the value of sponta-
neous reporting for signal detection.
• Morales-Olivas FJ, Martínez-Mir I, Ferrer JM, Rubio E, Palop V.

Adverse drug reactions in children reported by means of the yellow
card in Spain. J Clin Epidemiol 2000; 53:1076-80.
To analyze the case reports concerning children (14 years or younger)
in the Spanish Pharmacovigilance System over a 10-year period
(1982-1991). The study of 1419 reports of adverse drug reaction
(9.8% of all those received) showed the most commonly involved
organs and systems to be the skin, digestive tract, and nervous system
(62.8%). The most commonly involved pharmacological groups were
antibiotics, respiratory medications, and vaccines (69%). The absolu-
te number of reports is higher in children between 1 and 4 years of age
(37.9%). There were more reports among males than in females. Less
than 5% of the reports notified directly life-threatening or fatal reac-
tions. Adverse drug reactions are not common in pediatric patients,
and most are mild. However, due to limitations of clinical trials in chil-
dren, pharmacoepidemiological studies may be the only source of
information on the benefit-risk profile of drugs received by these
patients, and as such require special attention.
• de Abajo FJ. Improving pharmacovigilance practice beyond sponta-

neous reporting. Inter J Pharmaceutical Medicine 2005;19:209-18.
• Vallano A, Cereza G, Pedrós C, Agustí A, Danés I, Aguilera C, et al.

Obstacles and solutions for spontaneous reporting of adverse reac-
tions in the hospital. Br J Clin Pharmacol 2005; 60:653-8.
To describe the opinions of hospital physicians concerning problems

regarding the spontaneous reporting of adverse drug reactions
(ADRs) and ways to solve them. A qualitative study was carried out.
Fifteen focus groups were conducted among physicians working in a
tertiary teaching hospital. A total of 208 physicians from different
medical specialities participated. The focus group discussions were
recorded by three different observers and the transcripts of each ses-
sion were analysed for issues and themes emerging from the text.
Four types of obstacles to spontaneous reporting were considered
particularly important: (i) problems with the ADR(S) diagnosis; (ii)
problems with the usual workload and lack of time; (iii) problems
related to the organization and activities of the pharmacovigilance
system; (iv) and problems related to potential conflicts. The poten-
tial solutions suggested for improving spontaneous reporting were to
define the kind of ADR(S) which should be reported, to facilitate an
easy contact and quick access to the hospital pharmacovigilance
system, to facilitate information and support for reporting and feed-
back of pharmacovigilance activities. The perception of the different
obstacles by the hospital physicians is an important factor in deter-
mining the causes of the underreporting of ADRs and addressing
these obstacles could lead to an improvement in spontaneous repor-
ting. A closer relationship between the doctors and the pharmacovi-
gilance centre is suggested as a means of solving these problems.
More information is needed to improve the spontaneous reporting of
ADR(S) in specialized healthcare.
• Esteban Calvo C, Ibáñez Ruiz C, Salgueiro Vázquez E, Manso

Rodríguez G. Impact of the spanish pharmacovigilance system
recommendations on the publication of cases of adverse drug reac-
tion. Aten Primaria 2008;40:555-8.
To assess the impact of the recommendations that, the Technical
Committee of the Spanish Pharmacovigilance System sent, in 2004,
to the editors of Spanish medical journals on the minimum informa-
tion required for publication of adverse drug reaction case reports.
National suspected adverse drug reactions database (FEDRA).
Published adverse drug reaction reports registered in FEDRA,
published in the years before (2003) and after (2005) the recom-
mendations were issued. The following data elements were analy-
sed: sex, age, dose, disease treated with the suspected drug, length
of treatment and adverse drug reaction, temporal sequence, with-
drawal effect, and alternative causes. The results of the 2 years were
compared. The information in the case reports published between
years 2003 and 2005 was not significantly different. The data ele-
ments more often incomplete were dose, length of treatment, as well
as length of adverse reaction. Approximately one third of the publis-
hed case reports included full information. There seems to be a need
to improve the data elements content of published adverse drug
reactions case reports, so that such documentation can contribute to
improve the assessment of alert signals.
• Pedrós C, Vallano A, Cereza G, Mendoza-Aran G, Agustí A, Aguile-

ra C, et al. An intervention to improve spontaneous adverse drug
reaction reporting by hospital physicians: a time series analysis in
Spain. Drug Saf 2009;32:77-83.
Spontaneous reporting of adverse drug reactions (ADRs) in hospitals
is scarce and several obstacles to such reporting have been identified
previously. To assess the effectiveness of a multifaceted intervention
based on healthcare management agreements for improving spontane-
ous reporting of ADRs by physicians in a hospital setting. In 2003, the
spontaneous reporting of ADRs was included as one of the objectives
of hospital physicians at the Vall d’Hebron Hospital, Barcelona, Spain,
within the context of management agreements between clinical services
and hospital managers. A continuous intervention related to these
management agreements, including periodic educational meetings and
economic incentives, was then initiated. We carried out an ecological
time series analysis and assessed the change in the total number of
spontaneous reports of ADRs, and the number of serious ADRs, unex-
pected ADRs, and ADRs associated with new drugs between a period
previous to the intervention (from 1998 to 2002) and the period during
the intervention (from 2003 to 2005). A time series analysis with ARI-
MA (Auto-Regressive Integrated Moving Average) models was perfor-
med. The median number of reported ADRs per year increased from 40
(range 23-55) in the first period to 224 (range 98-248) in the second
period. In the first period, the monthly number of reported ADRs was
stable (3.47 per month; 95% CI 1.90, 5.03), but in the second period
the number increased progressively (increase of 0.74 per month; 95%
CI 0.62, 0.86). In the second period, the proportion of reported serious
ADRs increased nearly 2-fold (63.1% vs 32.5% in the first period). The
absolute number of previously unknown or poorly known ADRs incre-
ased 4-fold in the second period (54 vs 13 in the first period). There was
also an increase in the absolute number of suspected pharmacological
exposures to new drugs (97 vs 28) and in the number of different new
drugs suspected of causing ADRs (50 vs 19). A continuous intervention
based on healthcare management agreements with economic incenti-
ves and educational activities is associated with a quantitative and
qualitative improvement of spontaneous reporting of ADRs by hospital
physicians.
2. De la generación de señales a la toma de decisiones
• Capellà D, Laporte JR, Castel JM, Tristán C, Cos A, Morales-Oliva

FJ. Parkinsonism, tremor, and depression induced by cinnarizine and
flunarizine. Br Med J 1988;297:722-3.
• Capellà D, Torres F, Avila P, Moreno V, Laporte JR. Cough caused

by angiotensin-converting enzyme inhibitors. A series of cases
collected by spontaneous notification of adverse reactions. Med Clin
(Barc)1991;96:126-8.
Cough is one of the possible untoward adverse drug effects of angio-
tensin converting enzyme inhibitors. We describe the available infor-
mation on 50 cough episodes attributable to captopril and 18 episo-
des attributable to enalapril reported to the Spanish Drug Survei-
llance System. Cough represented 37% and 39% of the reports of
side effects of captopril and enalapril, respectively. There was a
remarkable female predominance among the patients with cough.
Cough developed at very low doses (15 mg of captopril and 5 mg of
enalapril daily), although the patients on captopril who developed

cough were receiving higher doses than those who presented other
side effects. A high proportion of patients (29%) continued with the
drug for more than six months after cough had developed, sugges-
ting the need for a wider knowledge of this side effect.
• Bakke O, Manocchia M, de Abajo FJ, Kaitin K, Lasagna L. Drug

safety discontinuations in the United Kingdom, the United States
and Spain from 1974 through 1993: a regulatory perspective. Clin
Pharmacol Ther 1995;58:108-17.
The objective of the present study was to compare the number of
new chemical entities (NCEs) and new biologicals entities (NBEs)
approved for marketing during the period 1974 through 1993 in
the United Kingdom, the United States, and Spain that were subse-
quently discontinued (removed from the market, withdrawn, or
whose license was allowed to lapse) while a question of safety exis-
ted. Of the products approved during the two decades of the study
period, a total of 29 drugs were subsequently discontinued for
safety reasons in at least one of the three countries (United King-
dom: 20 safety discontinuations; United States: 10; and Spain:
16). These represent 3% to 4% of all drugs introduced in these
countries, an increase compared to the period from 1964 through
1983, when approximately 2% of all NCEs were discontinued for
safety reasons. The therapeutic classes most commonly associated
with safety discontinuations were the nonsteroidal anti-inflamma-
tory drugs (nine drugs), vasodilators (four drugs), and antidepres-
sants (three drugs). U.S. companies or their foreign subsidiaries
were involved as originators (patent-holders and/or developers) of
approximately 40% of the drugs discontinued for safety reasons.
• de Abajo FJ, Rodríguez LA, Montero D. Association between selecti-

ve serotonin reuptake inhibitors and upper gastrointestinal bleeding:
population based case-control study. Br Med J 1999;319:1106-9.
To examine the association between selective serotonin reuptake inhi-
bitors and risk of upper gastrointestinal bleeding. DESIGN: Popula-
tion based case-control study. General practices included in the UK
general practice research database. Subjects: 1651 incident cases of

upper gastrointestinal bleeding and 248 cases of ulcer perforation
among patients aged 40 to 79 years between April 1993 and Septem-
ber 1997, and 10 000 controls matched for age, sex, and year that the
case was identified. Review of computer profiles for all potential
cases, and an internal validation study to confirm the accuracy of the
diagnosis on the basis of the computerised information. Current use of
selective serotonin reuptake inhibitors or other antidepressants within
30 days before the index date. Current exposure to selective serotonin
reuptake inhibitors was identified in 3.1% (52 of 1651) of patients with
upper gastrointestinal bleeding but only 1.0% (95 of 10 000) of con-
trols, giving an adjusted rate ratio of 3.0 (95% confidence interval 2.1
to 4.4). This effect measure was not modified by sex, age, dose, or tre-
atment duration. A crude incidence of 1 case per 8000 prescriptions
was estimated. A small association was found with non-selective sero-
tonin reuptake inhibitors (relative risk 1.4, 1.1 to 1.9) but not with
antidepressants lacking this inhibitory effect. None of the groups of
antidepressants was associated with ulcer perforation. The concurrent
use of selective serotonin reuptake inhibitors with non-steroidal anti-
inflammatory drugs increased the risk of upper gastrointestinal blee-
ding beyond the sum of their independent effects (15.6, 6.6 to 36.6). A
smaller interaction was also found between selective serotonin reup-
take inhibitors and low dose aspirin (7.2, 3.1 to 17.1). Selective sero-
tonin reuptake inhibitors increase the risk of upper gastrointestinal
bleeding. The absolute effect is, however, moderate and about equiva-
lent to low dose ibuprofen. The concurrent use of non-steroidal anti-
inflammatory drugs or aspirin with selective serotonin reuptake inhi-
bitors greatly increases the risk of upper gastrointestinal bleeding.
• de Abajo, Alvarez-Requejo A, Ayani I, Carrillo JA, Carvajal A, Cas-

tillo JR, et al. Safety of meningococcal A and C vaccine. Data from
the Spanish drug surveillance system. Meningococcal Vaccine Rese-
arch Group of the Spanish System of Drug Surveillance. Gac Sanit
1999;13:462-7.
Data on meningococcal vaccines safety are scanty. In 1997 several
vaccination campaigns took place in Spain. Thus, this situation was
used to improve our knowledge about the safety profile of this vac-
cine. An inquiry was carried out to the Regional Centers of the Spa-
nish Pharmacovigilance System to know the number of vaccinated
people and the type and number of suspected cases of adverse reac-
tions. There were 133 identified cases of suspected adverse reactions
associated with meningococcal A and C vaccine until June 1st, 1998.
Most of them affected the skin (25,3%) or nervous system (similar
proportion). Those of allergic reactions accounted for 35,2%. Two
cases were considered as severe, although they were resolved
without secuelae. Serious risks were not detected. The Spanish Phar-
macosurveillance System as an epidemiological surveillance resour-
ce has been useful to know the safety problems associated with anti-
meningococcal vaccine in the community.
• Ibañez L, Ballarín E, Perez E, Vidal X, Capella D, Laporte JR. Agra-

nulocytosis induced by pyrithyldione, a sedative hypnotic drug. Eur
J Clin Pharmacol 2000;55:761-4.
Pyrithyldione, a sedative-hypnotic drug with a poor clinical phar-
macological development, was associated with anecdotal cases of
agranulocytosis in the 1940s in the USA, in the 1960s and 1970s in
the ex-Democratic Republic of Germany and in the 1980s in Japan.
We describe the estimation of the risk of agranulocytosis associated
with its use in Spain, which led to its withdrawal from the market. In
collaboration with the haematology units of all the hospitals in a
defined area (3.3-3.9 x 10(6) inhabitants), all cases of agranulocy-
tosis meeting strict diagnostic criteria were identified. Each case -
defined as an episode of agranulocytosis - was reviewed by a hae-
matologist without knowledge of previous drug exposures. Cases
and age-, gender- and hospital-matched controls were interviewed
with a structured questionnaire about previous drug exposures. In
addition, in order to estimate the risk of pyrithyldione-associated
agranulocytosis through a case-population approach, its consump-
tion among the cases was compared with its consumption among the
general population. After a follow-up of 66.5 x 10(6) person-years,
330 cases of agranulocytosis (230 community cases) were assem-
bled. Reliable information on previous exposures was obtained for
204 cases. They were compared with 1314 controls. Eleven patients
(14 cases, 6.9%) and zero controls had been exposed to pyrithyldio-
ne. The adjusted OR was 200.11 (CI 95% 22. 62-infinity). All
patients were female; none had a fatal outcome; three exhibited
positive rechallenge; and all had concomitantly taken other drugs.
Although pyrithyldione was a prescription-only medicine, only 8%
had been dispensed with medical prescriptions. Assuming the worst
case, i.e. that all the exposed cases could be attributed to pyrithyl-
dione, the incidence was 35.6 cases per 100, 000 patient-years (95%
CI, 18.9-60.9), which gives a risk ratio estimate of 109.6 (57.5-
191.5) if compared with the incidence of agranulocytosis among the
non-exposed population [3.26 cases (CI 95% 2.83-3.71) per 10(6)
inhabitants and per year]. Pyrithyldione was viewed by pharmacists
as a mild hypnotic, and apparently this had conferred to this drug an
unjustified image of safety. The National Commission of Pharmaco-
vigilance recommended to the Ministry of Health its withdrawal
from the market when eight cases of agranulocytosis had been iden-
tified. However, it took more than 2 years to withdraw it, and six
additional cases occurred in the study area. This illustrates the need
for quick regulatory action when pharmacoepidemiological data
suggest an unfavourable benefit/risk ratio.
• Castillo JR, Torelló J, Hernandez A. Liver injury caused by ebrotidi-

ne: a new example of the utility of the postmarketing surveillance.
Eur J Clin Pharmacol 2000;56:187-9.
• Carvajal García-Pando A, García del Pozo J, Sánchez AS, Velasco

MA, Rueda de Castro AM, Lucena MI. Hepatotoxicity associated
with the new antidepressants. J Clin Psychiatry 2002;63:135-7.
Safety profiles of classical and new antidepressants are well esta-
blished. Hepatotoxicity is known to occur. Recently, several cases of
severe hepatic injury associated with the new antidepressants have
been reported, prompting us to quantify this risk. To estimate the
cumulative incidence of hepatic adverse reactions associated with
antidepressants, we used cases of hepatic damage collected via
spontaneous reporting and included in the Spanish Pharmacovigi-
lance System database; for exposure, we have used data from drug
sales to the Spanish National Health System. The estimated reported
incidence did not show major differences for the antidepressants stu-
died, ranging from 1.28 cases per 100,000 patient-years for sertra-
line to 4.00 for clomipramine, except for nefazodone, which was the
agent that had the highest incidence with 28.96 cases per 100,000
patient-years. The reported incidence of hepatic adverse reactions to
nefazodone seems to be higher than that estimated so far. Given the
high prevalence of depression and the widespread use of antidepres-
sants, physicians should be alert to the possibility that these medi-
cations cause hepatitis and consider early discontinuation of an
antidepressant if the condition is suspected.
• Macià MA, Carvajal A, del Pozo JG, Vera E, del Pino A. Hepatoto-
xicity associated with nimesulide: data from the Spanish Pharmaco-
vigilance System. Clin Pharmacol Ther 2002;72:596-7.
• Gómez-Reino JJ, Carmona L, Valverde VR, Mola EM, Montero

MD. Treatment of rheumatoid arthritis with tumor necrosis factor
inhibitors may predispose to significant increase in tuberculosis risk:
a multicenter active-surveillance report. Arthritis Rheum 2003;
48:2122-7.
The long-term safety of therapeutic agents that neutralize tumor
necrosis factor (TNF) is uncertain. Recent evidence based on spon-
taneous reporting shows an association with active tuberculosis
(TB). We undertook this study to determine and describe the long-
term safety of 2 of these agents, infliximab and etanercept, in rheu-
matic diseases based on a national active-surveillance system follo-
wing the commercialization of the drugs. We analyzed the safety data
actively collected in the BIOBADASER (Base de Datos de Produc-
tos Biológicos de la Sociedad Española de Reumatología) database,
which was launched in February 2000 by the Spanish Society of
Rheumatology. For the estimation of TB risk, the annual incidence
rate in patients treated with these agents was compared with the
background rate and with the rate in a cohort of patients with rheu-
matoid arthritis (RA) assembled before the era of anti-TNF treat-
ment. Seventy-one participating centers sent data on 1,578 treat-

ments with infliximab (86%) or etanercept (14%) in 1,540 patients.
Drug survival rates (reported as the cumulative percentage of
patients still receiving medication) for infliximab and etanercept
pooled together were 85% and 81% at 1 year and 2 years, respecti-
vely. Instances of discontinuation were essentially due to adverse
events. Seventeen cases of TB were found in patients treated with
infliximab. The estimated incidence of TB associated with infliximab
in RA patients was 1,893 per 100,000 in the year 2000 and 1,113 per
100,000 in the year 2001. These findings represent a significant
increased risk compared with background rates. In the first 5 months
of 2002, after official guidelines were established for TB prevention
in patients treated with biologics, only 1 new TB case was registered
(in January). Therapy with infliximab is associated with an increa-
sed risk of active TB. Proper measures are needed to prevent and
manage this adverse event.
• Pedrós C, Cereza G, García N, Laporte JR. Liver toxicity of Came-

lia sinensis dried etanolic extract. Med Clin (Barc) 2003;121:598-9.
• de Abajo FJ, Mesenguer CM, Antiñolo G, García Rodríguez LA,

Montero D, Castillo JR, et al. Labor induction with dinoprostone or
oxytocine and postpartum disseminated intravascular coagulation: a
hospital-based case-control study. Am J Obstet Gynecol 2004
191:1637-43.
This study was undertaken to test the hypothesis of an association
between pharmacologic agents used for labor induction, in particu-
lar dinoprostone, and postpartum disseminated intravascular coa-
gulation (DIC). A retrospective hospital-based case-control study.
Adjusted odds ratios (AOR) were calculated by a conditional logis-
tic regression. Forty valid cases of postpartum DIC were compared
against 197 matched controls. Labor was induced in 17% of con-
trols, and 56% of cases (AOR = 7.2; 95% CI: 2.1-24.6). The asso-
ciation was observed for both dinoprostone (AOR = 6.7; 95% CI:
1.7-26.5) and oxytocin (AOR = 8.4; 95% CI: 1.4-50.9). Other risk
factors identified were as follows: a maternal age older than 34
years (AOR = 9.5; 95% CI: 2.4-37.7), complications during preg-

nancy (AOR = 5.5; 95% CI: 1.3-22.8), and a gestational age of over
40 weeks (AOR = 3.5; 95% CI: 1.1-11.1). Such factors were shown
to also have an interaction with the induction of labor. Oxytocin aug-
mentation showed a negative association (AOR = 0.1; 95% CI:
0.02-0.4). The absolute risk attributable to induction was estimated
in 5 per 10,000 deliveries. The pharmacologic induction of labor is
associated with an increased risk of postpartum DIC, regardless the
substance used. Although the absolute risk seems to be quite low, the
obstetricians should not neglect it, in particular for the special risk
groups identified.
• Laporte JR, Ibáñez L, Vidal X, Vendrell L, Leone R. Upper gas-

trointestinal bleeding associated with the use of NSAIDs: newer ver-
sus older agents. Drug Saf 2004;27:411-20.
The relative gastrointestinal toxicity of NSAIDs in normal clinical
practice is unknown. The aim of this study was to estimate the risk
of upper gastrointestinal bleeding associated with NSAIDs and anal-
gesics, with special emphasis on those agents that have been intro-
duced in recent years. Multicentre case-control study. All incident
community cases of upper gastrointestinal bleeding from a gastric or
duodenal lesion in patients aged >18 years of age (4309 cases).
After secondary exclusions, 2813 cases and 7193 matched controls
were included in the analysis. Eighteen hospitals in Spain and Italy
with a total study experience of 10,734,897 person-years. Odds
ratios of upper gastrointestinal bleeding for each drug, with adjus-
tment for potential confounders. For each individual drug the refe-
rence category was defined as those not exposed to the drug. The
incidence of upper gastrointestinal bleeding was 401.4 per million
inhabitants aged >18 years. Thirty-eight percent of cases were attri-
butable to NSAIDs. Individual risks for each NSAID were dose
dependent. Ketorolac was associated with the highest risk estimate
(24.7; 95% CI 8.0, 77.0). For newer NSAIDs, the risks were as
follows: aceclofenac 1.4 (95% CI 0.6, 3.3), celecoxib 0.3 (95% CI
0.03, 4.1), dexketoprofen 4.9 (95% CI 1.7, 13.9), meloxicam 5.7
(95% CI 2.2, 15.0), nimesulide 3.2 (95% CI 1.9, 5.6) and rofecoxib
7.2 (95% CI 2.3, 23.0). The risk was significantly increased in

patients with a history of peptic ulcer and/or upper gastrointestinal
bleeding, and in those taking antiplatelet drugs. NSAID-induced
upper gastrointestinal bleeding is a common cause of hospital
admission. Apart from the patient’s history of peptic ulcer, its risk
depends on the particular drug and its dose, and on concomitant tre-
atments. Our results do not confirm that greater selectivity for COX-
2 confers less risk of upper gastrointestinal bleeding.
• Ibáñez L, Vidal X, Ballarín E, Laporte JR. Agranulocytosis associated

with dipyrone (metamizol). Eur J Clin Pharmacol 2005;60:821-9.
Reported estimates of the risk of agranulocytosis associated with
metamizol have varied by several orders of magnitude. We assessed
this association in a large database for the surveillance of blood
dyscrasias. Since 1980, all laboratory units of haematology in a
defined area (3.3-4.1x10(6) inhabitants) contribute to the ascertain-
ment of all cases of agranulocytosis meeting strict diagnostic crite-
ria. These cases of patients with agranulocytosis and sex-, age-, hos-
pital- and date-matched controls were interviewed using a structu-
red questionnaire about previous drug exposures, and relative risks
were calculated for several categories of exposure to metamizol.
After a total follow-up of 78.73x10(6) person-years, 273 community
cases of agranulocytosis had been found—of which 96 were exclu-
ded for various reasons and 177 were included in the case-control
analysis—and were compared with 586 matched controls. Thirty
cases of agranulocytosis (16.9%) and nine controls (1.5%) had been
exposed to metamizol during the week before the index day. The
adjusted relative risk was 25.8 [95% confidence interval (CI), 8.4-
79.1], and the attributable incidence was 0.56 (0.4-0.8) cases per
million inhabitants and per year. The risk disappeared after more
than 10 days since the last dose of metamizol, and it increased with
duration of use. Those with agranulocytosis exposed to metamizol
had taken the drug for longer periods than the exposed controls.
Compared with the cases recently reported from Sweden, the dura-
tion of use of metamizol by our exposed cases was substantially
shorter, and the use of concomitant medications potentially causing
agranulocytosis was lower. In our milieu, agranulocytosis attributa-

ble to metamizol is rare. Geographical disparities in its risk estima-
te can be partly explained by differences in its patterns of use, in
terms of dose, duration and concomitant medications.
• Andrade RJ Lucena MI, Fernández C, Pelaez G, Pachkoria K, Gar-

cía-Ruiz, E, et al., on behalf of the Spanish group for the Study of
Drug-Induced Liver Disease. Drug-induced liver injury: an analysis
of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10-year
period. Gastroentrology 2005;129;512-21.
Progress in the understanding of susceptibility factors to drug-indu-
ced liver injury (DILI) and outcome predictability are hampered by
the lack of systematic programs to detect bona fide cases. A coope-
rative network was created in 1994 in Spain to identify all suspicions
of DILI following a prospective structured report form. The liver
damage was characterized according to hepatocellular, cholestatic,
and mixed laboratory criteria and to histologic criteria when avai-
lable. Further evaluation of causality assessment was centrally per-
formed. Since April 1994 to August 2004, 461 out of 570 submitted
cases, involving 505 drugs, were deemed to be related to DILI. The
antiinfective group of drugs was the more frequently incriminated,
amoxicillin-clavulanate accounting for the 12.8% of the whole
series. The hepatocellular pattern of damage was the most common
(58%), was inversely correlated with age (P < .0001), and had the
worst outcome (Cox regression, P < .034). Indeed, the incidence of
liver transplantation and death in this group was 11.7% if patients
had jaundice at presentation, whereas the corresponding figure was
3.8% in nonjaundiced patients (P < .04). Factors associated with the
development of fulminant hepatic failure were female sex (OR = 25;
95% CI: 4.1-151; P < .0001), hepatocellular damage (OR = 7.9;
95% CI: 1.6-37; P < .009), and higher baseline plasma bilirubin
value (OR = 1.15; 95% CI: 1.09-1.22; P < .0001). Patients with
drug-induced hepatocellular jaundice have 11.7% chance of pro-
gressing to death or transplantation. Amoxicillin-clavulanate stands
out as the most common drug related to DILI.
• Ibáñez L, Vidal X, Ballarín E, Laporte JR. Population-based drug-

induced agranulocytosis. Arch Intern Med 2005;165: 869-74.
Since the publication of a major international case-control study on
the risk of agranulocytosis associated with the use of medicines in
the 1980s, many new drugs have been introduced in therapeutics.
Seventeen units of hematology contribute to the case-control survei-
llance of agranulocytosis and aplastic anemia in Barcelona, Spain.
After a follow-up of 78.73 million person-years, 177 community
cases of agranulocytosis were compared with 586 sex-, age, and
hospital-matched control subjects with regard to previous use of
medicines. The annual incidence of community-acquired agranu-
locytosis was 3.46:1 million, and it increased with age. The fatality
rate was 7.0%, and the mortality rate was 0.24:1 million. The drug
most strongly associated with a risk of agranulocytosis was ticlopi-
dine hydrochloride with an odds ratio (OR) of 103.23 (95% confi-
dence interval [CI], 12.73-837.44), followed by calcium dobesilate
(OR, 77.84 [95% CI, 4.50-1346.20]), antithyroid drugs (OR, 52.75
[95% CI, 5.82-478.03]), dipyrone (metamizole sodium and metami-
zole magnesium) (OR, 25.76 [95% CI, 8.39-179.12]), and spirono-
lactone (OR, 19.97 [95% CI, 2.27-175.89]). Other drugs associated
with a significant risk were pyrithyldione, cinepazide, aprindine
hydrochloride, carbamazepine, sulfonamides, phenytoin and pheny-
toin sodium, beta-lactam antibiotics, erythromycin stearate and
erythromycin ethylsuccinate, and diclofenac sodium. Individual
attributable incidences for all these drugs, which collectively
accounted for 68.6% of cases, were less than 1:1 million per year.
Agranulocytosis is rare but serious. A few drugs account for two
thirds of the cases. Our results also provide reassurance regarding
the risk associated with a number of newly marketed drugs.
• Díaz RL, Gardeazabal J, Manrique P, Ratón JA, Urrutia I, Rodrí-

guez-Sasian JM, et al. Greater allergenicity of topical ketoprofen in
contact dermatitis confirmed by use. Contact Dermatitis
2006;54:239-43.
The use of topical non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)
is very popular in spite of their doubtful efficacy and high number of
generally not serious, but preventable, adverse effects, especially

photoallergy. The allergenic potential of different topical NSAIDs
was determined by performing a retrospective observational study
of the period 1996-2001 and comparing the cases of allergy and
photoallergy with the use of each topical NSAID. The diagnoses
were obtained from a review of the clinical records of patch/photo-
patch testing carried out in the dermatology departments of 2
public hospitals in Bizkaia (Spain). The use of the different topical
NSAIDs was obtained from invoices sent to the National Health
System and the Reporting odds ratio (ROR) and Proportional
reporting ratio (PRR) disproportionality estimates of the FEDRA
database of the Spanish Pharmacovigilance System. A total of 139
contact reactions to topical NSAIDs were found with ketoprofen
being responsible for 28% of the allergies and 82% of the contact
photoallergies in spite of not being the most used topical NSAID
(third in the ranking, diclofenac was the first). The ROR for keto-
profen was 3.9 (2.4-6.4) and the PRR 3.4 (2.1-5.5), thus confirming
the possibility of a warning signal. The results support the need for
regulatory action on topical ketoprofen.
• Manso G, Thole Z, Salgueiro E, Revuelta P, Hidalgo A. Spontaneous

reporting of hepatotoxicity associated with antiandrogens: data from
the Spanish pharmacovigilance system. Pharmacoepidemiol Drug
Saf 2006;15:253-9.
To analyse the type and main features of the hepatotoxicity induced
by steroidal and non-steroidal antiandrogens spontaneously repor-
ted by physicians, pharmacists and nurses. This analysis could
increase the information related to these adverse reactions mainly
available from the published isolated cases. Using the Spanish Phar-
macovigilance database we searched for spontaneous reports recor-
ded since the date of approval of each antiandrogen up to the pre-
sent time. We analysed the frequency of liver disorders, the preferred
terms coded, the presence of other hepatotoxic drugs, and the cha-
racteristics of cases of hepatitis. Liver disorders were the most com-
mon adverse reactions associated with flutamide and bicalutamide,
but not with cyproterone acetate. ‘Hepatitis’ and ‘cholestatic hepati-
tis’ were the most frequent terms coded. In 38% of the reports rela-
ted to cyproterone acetate, 18% of those related to flutamide and
33% of those related to bicalutamide the patient had simultaneously
received other hepatotoxic drugs. The disproportionality analysis of
hepatitis showed a strong association with flutamide and a weak
association with bicalutamide and cyproterone acetate. Mean doses
of flutamide and bicalutamide were very close to their defined daily
dose (DDD) to treat prostate cancer, although in the case of cypro-
terone acetate it was slightly higher. The latency period of hepatitis
was between 3 and 10 months for the three antiandrogens, and the
recovery period was shorter (0.5-3 months). The majority of the
reported cases of hepatitis evolved favourably. Our results highlight
the hepatotoxic potential of flutamide compared to cyproterone ace-
tate. The data related to bicalutamide should be cautiously conside-
red due to the smaller number of reports.
• Duque JM, Ferreiro J, Salgueiro E, Manso G. Hepatotoxicity asso-

ciated with the consumption of herbal slimming products. Med Clin
(Barc) 2007;128:238-9.
• Carvajal A, Macias D, Gutierrez A, Ortega S, Sainz M, Martín Arias

LH, et al. Gynaecomastia associated with proton pump inhibitors: a
case series from the Spanish Pharmacovigilance System. Drug Saf
2007;30:527-31.
Proton pump inhibitors (PPIs) are widely used in the management of
peptic ulcer and related symptoms. They have been linked to certain
endocrine adverse reactions, including gynaecomastia. The aim of
the present study is to investigate the association between the use of
PPIs and the development of gynaecomastia. Reports of cases of
gynaecomastia that had putatively been induced by PPIs and that had
been collected by the Spanish Pharmacovigilance System via the
‘yellow card’ scheme were analysed. Reporting odds ratios (RORs)
were calculated as a measure of disproportionality. Twenty-four
cases of gynaecomastia associated with PPIs were identified in the
database of the Spanish Pharmacovigilance System. Overall, there
was a clear temporal sequence of events in all cases and the adverse
effect disappeared after drug withdrawal in most of the cases; 14

patients were also receiving other drugs at the time of the adverse
effect. The ROR for omeprazole exposure versus no exposure, but not
that for other PPIs, showed a statistically significant elevation (ROR
adjusted for age 5.23; 95% CI 3.32, 8.26). Considering the wides-
pread use of PPIs, gynaecomastia may affect a large number of
patients. In most cases, the condition seems to be reversible with drug
withdrawal. Doctors should be aware of this potential adverse reac-
tion when prescribing PPIs to their patients over long periods of time.
• Boada JN, Boada C, García-Sáiz M, García M, Fernández E, Gómez

E. Net efficacy adjusted for risk (NEAR): a simple procedure for
measuring risk: benefit balance. Plos One 2008;3:3580-6.
Although several mathematical models have been proposed to assess
the risk:benefit of drugs in one measure, their use in practice has
been rather limited. Our objective was to design a simple, easily
applicable model. In this respect, measuring the proportion of
patients who respond favourably to treatment without being affected
by adverse drug reactions (ADR) could be a suitable endpoint.
However, remarkably few published clinical trials report the data
required to calculate this proportion. As an approach to the problem,
we calculated the expected proportion of this type of patients. Theo-
retically, responders without ADR may be obtained by multiplying
the total number of responders by the total number of subjects that
did not suffer ADR, and dividing the product by the total number of
subjects studied. When two drugs are studied, the same calculation
may be repeated for the second drug. Then, by constructing a 2 x 2
table with the expected frequencies of responders with and without
ADR, and non-responders with and without ADR, the odds ratio and
relative risk with their confidence intervals may be easily calculated
and graphically represented on a logarithmic scale. Such measures
represent “net efficacy adjusted for risk” (NEAR). We assayed the
model with results extracted from several published clinical trials or
meta-analyses. On comparing our results with those originally
reported by the authors, marked differences were found in some
cases, with ADR arising as a relevant factor to balance the clinical
benefit obtained. The particular features of the adverse reaction that

must be weighed against benefit is discussed in the paper. NEAR
representing overall risk-benefit may contribute to improving kno-
wledge of drug clinical usefulness. As most published clinical trials
tend to overestimate benefits and underestimate toxicity, our measu-
re represents an effort to change this trend.
• Manso G, López-Rivas L, Duque JM, Salgueiro E. Spanish reports

of hepatotoxicity associated with Herbalife products. J Hepatol
2008; 49:289-90.
• Sainz M, del Pozo JG, Arias LH, Carvajal A. Strontium ranelate may
cause alopecia. Br Med J 2009; 338:1210.
15
Documentos fundacionales y legislación
Puede decirse que la preocupación por la seguridad de los medicamentos

ha existido siempre. También puede aceptarse que el conocimiento de la mis-
ma ha alcanzado a todos los estratos sociales como muestran tanto obras cien-
tíficas y académicas como literarias. En cambio, las medidas legislativas son
más recientes y han ido ganando en complejidad desde el denominado “desas-
tre de la talidomida”. A partir de este momento, se hicieron más exigentes los
ensayos para el desarrollo de los medicamentos, se reguló el estudio y segui-
miento de las reacciones adversas producidas por los medicamentos comer-
cializados y se crearon los sistemas de farmacovigilancia.
En España, esta regulación comienza con la Orden de 12 de Noviembre
de 1973 sobre Farmacovigilancia en la que se encarga a la Dirección General
de Sanidad, a través del Centro Nacional de Farmacobiología, el desarrollo de
las actividades necesarias para “controlar y vigilar las reacciones adversas
resultantes de la aplicación de medicamentos” y establece los tipos de reac-
ciones a notificar, los orígenes potenciales de las mismas y su envío a las Jefa-
turas Provinciales de Sanidad, mediante un impreso específico.
Posteriormente a la realización del Programa Piloto de Notificación de
Reacciones Adversas a Medicamentos de Cataluña y del Informe de la Orga-
nización Mundial de la Salud a cargo de Inga Lunde en 1984, se publica la
216 DOCUMENTOS FUNDACIONALES Y LEGISLACIÓN
Orden de 25 de Junio de 1985 de creación de la Comisión Nacional de Far-

macovigilancia “como órgano consultivo del Ministerio de Sanidad y Consu-
mo en materia de efectos adversos o tóxicos de los medicamentos” y se le
asignan funciones de evaluación de las notificaciones, de propuesta de estu-
dios para mejorar el funcionamiento de la Farmacovigilancia y de asesora-
miento del Ministerio de Sanidad y Consumo sobre medidas a adoptar para
prevenir incidentes relacionados con la utilización de medicamentos. Tam-
bién establece la composición de esta Comisión que es modificada, igual que
su Comité Permanente, por la Orden de 8 de Enero de 1987 del Ministerio de
Sanidad y Consumo.
El año siguiente, 1988, el Consejo Interterritorial, en su reunión del 13 de
Julio aprueba la propuesta de la Ponencia de Farmacovigilancia en la que se
establece que el Sistema Español de Farmacovigilancia debe trabajar con una
metodología científica única, promueve la creación de Centros Autonómicos
de Farmacovigilancia, establece que la función de coordinación la ejerce el
Ministerio de Sanidad y Consumo con el apoyo de la Comisión Nacional y del
Comité Técnico (en el que están representados todos los Centros) que tendrá
la misión de “asegurar la coordinación de los trabajos de los centros”. Este
informe, que contiene, así mismo, indicaciones sobre la financiación de los
centros y de la formación de sus técnicos propone que los Centros Autonómi-
cos “deben entenderse como pequeñas unidades funcionales vinculadas al Sis-
tema Sanitario y abiertas a los especialistas de la región a través de sus Comi-
tés de Evaluación” y “deberán asimismo tratar de coordinar otras actividades
de farmacovigilancia que puedan realizarse en el ámbito de su comunidad”.
En un marco normativo de rango superior la Ley 14/1986, de 25 de Abril,
General de Sanidad, establece en su artículo 95.5 que “Todas las personas
cualificadas que presten sus servicios en los Servicios Sanitarios y de inves-
tigación y de desarrollo tecnológico público tienen el derecho de participar y
el deber de colaborar en la evaluación y control de medicamentos y produc-
tos sanitarios” y dedica el art. 99 a la obligación de declarar en los siguiente
términos: “Los importadores, fabricantes y profesionales sanitarios tienen la
obligación de comunicar los efectos adversos causados por los medicamentos
y productos sanitarios, cuando de ellos pueda derivarse un peligro para la vida
o la salud de los pacientes.
DOCUMENTOS FUNDACIONALES Y LEGISLACIÓN 217
Un salto cualitativo se produce con la promulgación de la Ley 25/1990,

del 20 de Diciembre, del Medicamento que, en su Título Segundo, denomi-
nado “De los medicamentos” incluye el Capítulo Sexto referido a “Farmaco-
vigilancia” y dedica el artículo 57 a la obligación de declarar y el 58 al Siste-
ma Español de Farmacovigilancia.
La nueva Ley 29/2006 de 26 de julio, de garantías y uso racional de medi-
camentos y productos sanitarios, dedica el artículo 28 a las garantías de segu-
ridad de medicamentos enumerando algunos de los tipos de ensayos en la fase
de desarrollo relacionados con la evaluación de la seguridad de los medica-
mentos. También recoge en su punto 4 la obligación de declarar tanto de las
Administraciones Sanitarios como los profesionales sanitarios, laboratorios
farmacéuticos y almacenes mayoristas. Asimismo, dedica el Capítulo VI a las
“Garantías de seguimiento de la relación beneficio/riesgo en os medicamen-
tos”: Todos los artículos (53 a 57) de este Capítulo están relacionados con la
Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano o veterinario.
Por otra parte, el Real Decreto 520/1990, de 26 de marzo de 1999, que
aprueba el Estatuto de la Agencia del Medicamento establece como objetivo
esencial de la Agencia “garantizar que los medicamentos de uso humano y de
uso veterinario autorizados y registrados respondan a estrictos criterios de
calidad, seguridad y eficacia”.
Ese mismo Real Decreto contiene una serie de artículos relacionados con
la seguridad de medicamentos y la Farmacovigilancia. Así, el art. 5.19 esta-
blece como función de la Agencia “planificar, coordinar, evaluar y desarrollar
el Sistema Español de Farmacovigilancia”, el art. 14 describe las funciones de
la Subdirección General de Medicamentos y en los art. 24 a 28 quedan reco-
gidos la definición, naturaleza y funcionamientos, funciones y estructura del
Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano.
El Real Decreto 767/1993 de 21 de mayo, por el que se regula la evalua-
ción, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades
farmacéuticos y otros medicamentos de uso humano fabricados industrial-
mente, establece, en su artículo 37, la obligatoriedad del titular de autoriza-
ción de medicamentos de “registrar y notificar al Ministerio de Sanidad y
consumo y a la Comunidad Autónoma, a través del Sistema Español de Far-
macovigilancia, toda sospecha de reacción adversa grave que le haya sido
218 DOCUMENTOS FUNDACIONALES Y LEGISLACIÓN
comunicada por un profesional sanitario, dentro de los quince días siguientes

a la recepción”. Además, mantendrá un registro detallado de todas las reac-
ciones adversas que haya conocido y las comunicará al Ministerio de Sanidad
y Consumo y a las Comunidades Autónomas al menos cada 6 meses durante
los dos años siguientes a la autorización, una vez al año durante los tres años
siguientes y, después, cada cinco años junto con la solicitud de revalidación
de la autorización.
Este artículo es modificado por el Real Decreto 200/1995 de 7 de diciem-
bre que también añade un articulo 37bis en el que se define lo que debe enten-
derse por reacción adversa, reacción adversa grave y reacción adversa ines-
perada. Ambos artículos 37 y 37bis fueron derogados por el Real Decreto
711/2002, de 19 de julio por el que se regula la farmacovigilancia de medica-
mentos de uso humano.
Por último, se han publicado dos Reales Decretos por los que se regula
la farmacovigilancia en España, el Real Decreto 711/2002, de 19 de Julio, por
el que se regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano y el
Real Decreto 1344/2007, de 11 de Octubre, por el que se regula la farmaco-
vigilancia de medicamentos.
Relación de documentos:
• Orden del 12 de Noviembre de 1973 sobre Farmacovigilancia (ver

anexo).
• Tarjeta de Notificación de Reacciones Adversas de 1973 (ver anexo).
• Informe de Inga Lunde, 1984 (ver anexo).
• Orden del 25 de junio de 1985 de creación de la Comisión Nacional de
Farmacovigilancia (ver anexo).
• Impreso de recogida de datos del programa de Vigilancia Intensiva de
Pacientes Hospitalizados iniciado por el Hospital Clínico de San Carlos
de Madrid, 1986 (ver anexo).
• Ley 14/1986, de 25 de abril, General de Sanidad.
• Orden de 8 de enero de 1987 que actualiza la composición de la Comi-
sión Nacional de Farmacovigilancia (ver anexo).
DOCUMENTOS FUNDACIONALES Y LEGISLACIÓN 219
• Acta de la reunión del Consejo Interterritorial en la que se aprueba el

informe de la Ponencia sobre Farmacovigilancia, 1988 (ver anexo).
• Acta del acuerdo por el que el ISCiii asume la condición de Centro Coor-
dinador del SEFV-H (ver anexo).
• Ley 25/1990, de 20 de Diciembre, del Medicamento.
• Real Decreto 767/1993 de 21 de mayo, por el que se regula la evaluación,
autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades
farmacéuticas y otros medicamentos de uso humano fabricados indus-
trialmente, modificado por el Real Decreto 2000/1995 de 7 diciembre.
• Real Decreto 520/1990, de 26 de marzo de 1999, que aprueba el Estatu-
to de la Agencia Española del Medicamento.
• Real Decreto 711/2002, de 19 de julio, por el que se regula la farmaco-
vigilancia de medicamentos de uso humano.
• Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional del medicamen-
tos y productos sanitarios.
• Real Decreto 1344/2007 de 11 de octubre, por el que se regula la farma-
covigilancia de medicamentos.
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LOS PRIMEROS 25 AÑOS DEL SISTEMA ESPAÑOL

Ediciones de la Universidad de Oviedo

Imprime: Gráficas Covadonga. Gijón

MANSO RODRÍGUEZ, GLORIA

HIDALGO BALSERA, AGUSTÍN

CARVAJAL GARCÍA-PANDO, ALFONSO

DE ABAJO IGLESIAS, FRANCISCO JOSÉ*

(*) Actualmente en:

MANSO RODRÍGUEZ, GLORIA

CAPELLÁ HEREU, DOLORS

MADURGA SANZ, MARIANO

LÁZARO BENGOA, EDURNE

MARTÍN-SERRANO GARCÍA, GLORIA

QUIROGA ARRANZ, CARMEN

DE ABAJO IGLESIAS, FRANCISCO JOSÉ

LAPORTE ROSELLÓ, JOAN-RAMON

CARVAJAL GARCÍA-PANDO, ALFONSO

SALGUEIRO VÁZQUEZ, ESTHER

GIL LÓPEZ-OLIVA, AMPARO

JIMENO DEMUTH, FRANCISCO JOSÉ

PÉREZ MARCOS, BELÉN

SAINZ GIL, MARÍA

ESTEBAN CALVO, CARMEN

AGUIRRE GÓMEZ, CARMELO

TRES BELZUNEGUI, JUAN CARLOS

GARCÍA GARCÍA, MONTSERRAT

NAVARRO PEMÁN, CRISTINA

GOMAR FAYOS, MARÍA JOSÉ

GRANADOS MARTÍN, RAQUEL

IBÁÑEZ RUIZ, CARMEN

PEDRÓS CHOLVI, CONSUELO

MACIÁ MARTÍNEZ, MIGUEL ÁNGEL

TORELLÓ ISERTE, JAUME

DE LA FUENTE HONRRUBIA, CÉSAR

RODRÍGUEZ PASCUAL, ALFONSO

VARGAS CASTRILLÓN, EMILIO

MORENO GONZÁLEZ, ALFONSO

HIDALGO BALSERA, AGUSTÍN

La situación actual del Sistema Español

El día 4 de junio de 2009 se celebró en Oviedo el 25 Aniversario de la

migran periódicamente a Eudravigilance, la base de datos de la Agencia Euro-

estas tareas en profesionales sanitarios y/o científicos adscritos a hospitales,

1. Ministerio de la Gobernación. Orden de 12 de Noviembre sobre Farma-

El Programa de Tarjeta Amarilla en España:

En 1982 se cumplían 14 años de la puesta en marcha del Programa Inter-

dos facultades de medicina catalanas existentes en aquel momento patrocina-

mente paralelamente a la incorporación de nuevos centros regionales.5 En

medicamentos mediante la publicación en 1980 del primer formulario de

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del correspondiente CAFV. Así, la participación de Cataluña con casi 30.000

salvando dificultades. No olvidemos que la tarea de vigilancia de los efectos

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Teniendo en cuenta el tipo de notificación, en la tabla 1 se resumen los

Espontáneas 124.890 (87%)