1-Alergia Farmacos 0

ALERGIA A MEDICAMENTOS.
CONCEPTOS BÁSICOS Y ACTITUD

A SEGUIR POR EL PEDIATRA
MT Giner Muñoz
Sección de Alergia e Inmunología Clínica. Hospital San Juan de Dios. Barcelona.
Giner Muñoz MT. Alergia a medicamentos. Conceptos básicos y actitud a seguir por el pediatra.
Protoc diagn ter pediatr. 2013;1:1-24
RESUMEN
La alergia a medicamentos se manifiesta con cuadros clínicos de gran polimorfismo

y la edad pediátrica no es diferente en esto. La frecuencia de la alergia a
medicamentos aumenta con la exposición a fármacos; a pesar de la escasez de
datos estadísticos, se acepta que es menor en el niño que en el adulto.
Los métodos diagnósticos para confirmar la sospecha clínica son pocos, en reacciones inme-
diatas apenas disponemos de métodos in vitro fiables para unos pocos fármacos y tampoco
se dispone para muchos de concentraciones validadas para las pruebas cutáneas. Además,
tanto los exámenes de laboratorio como las pruebas cutáneas se negativizan con rapidez. En
las reacciones retardadas aún contamos con menos métodos para el uso clínico.
Así, hay que recurrir a menudo a la prueba de exposición controlada (PEC), que no
deja de presentar riesgos. Los síntomas clínicos de la reacción y su cronología son
datos imprescindi-bles para catalogar el tipo de reacción y programar su estudio.
Se describe la fisiopatología, la clínica y el enfoque diagnóstico de la alergia a medicamentos de
forma que facilite al pediatra la práctica diaria, al paciente una mejor orientación, y al especialista
algo que echa a menudo en falta: una correcta descripción clínica de la reacción sospechosa.
TIPOS DE REACCIONES Las reacciones adversas a medicamentos

ADVERSAS A MEDICAMENTOS (RAM) son efectos perjudiciales o indeseados,
con dosis utilizadas para la profilaxis, diagnós-
Las mayoría de las reacciones adversas fárma- tico o tratamiento de las enfermedades 1.
cos no son alérgicas y tienen relación con las
acciones farmacológicas del medicamento. Una La mayoría de las reacciones adversas a medi-
reacción de hipersensibilidad debe tener unas camentos no responden a mecanismos inmu-
características independientes de las ac-ciones nológicos, se relacionan con los efectos farma-
propias del medicamento, dependien-tes de una cológicos conocidos del fármaco y por ello son
respuesta anómala del paciente. previsibles. Este tipo de reacciones se denomi-
1
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Protocolos • Alergia a medicamentos. Conceptos básicos y actitud a seguir por el pediatra
nan de tipo A, son las más frecuentes y incluso infraterapéuticas. En las idiosincrási-
corres-ponderían al 85-90% del total de cas, las reacciones son cualitativamente dis-
las reaccio-nes adversas. tintas de la toxicidad conocida del fármaco y
pueden deberse a alteraciones genéticas en el
Las reacciones alérgicas a medicamentos se paciente y, a pesar de que hay algunos ejem-
engloban en las de tipo B (no previsibles) y se plos bien descritos, como las anemias hemolí-
deben a respuestas anómalas de una pequeña ticas por primaquina en deficiencia de gluco-
parte de la población. Pueden deberse a intole- sa-6-fosfato deshidrogenasa, sus mecanismos
rancia, idiosincrasia o hipersensibilidad resul- no son bien conocidos.
tante de una respuesta inmune; estas últimas son
las reacciones alérgicas a medicamentos. Las reacciones por hipersensibilidad a
medica-mentos de tipo inmune2 pueden ser
Las reacciones por hipersensibilidad mediadas por inmunoglobulina E, o responder
tienen ca-racterísticas diferentes de las a otros mecanismos inmunes (Figura 1).
reacciones de tipo A:
• Son distintas de las acciones EPIDEMIOLOGÍA

farmacológi-cas conocidas del fármaco.
La prevalencia real de la alergia a medicamen-
• Existe un contacto previo con el fármaco tos es mal conocida, la mayoría de autores
implicado (continuo o intermitente) que aceptan porcentajes entre el 6 y el 10% de las
causa la sensibilización del paciente. reacciones adversas a fármacos1. Los
estudios realizados se han llevado a cabo
• Sus manifestaciones clínicas deben predominan-temente en medio hospitalario, lo
concor-dar con las propias de las que ya su-pone un sesgo importante. En edad
reacciones alérgi-cas conocidas. pediátrica se supone baja, menor que en el
adulto, y aún peor conocida.
• Son recurrentes ante nuevas
exposiciones al alérgeno. Demoly, basándose en datos publicados, esti-ma
que las reacciones adversas a fármacos po-drían
• La reacción debe mejorar al retirar el fármaco. afectar al 10-15% de los pacientes hospi-
talizados y las reacciones por hipersensibilidad
• La reacción debe ser reproducible representarían un tercio de estas, aunque en la
con dosis mínimas de fármaco. mayoría de los casos no se comuniquen.
• Es posible la reactividad cruzada con Factores de riesgo para desarrollar

fár-macos de estructura similar. alergia a fármacos
En las reacciones por intolerancia, los pacien- • Sexo femenino: por motivos mal conoci-
tes presentan reacciones tóxicas predecibles dos, las mujeres tienden a presentar con
frente a uno o varios fármacos, a dosis bajas o mayor frecuencia que los hombres alergia a
2
Figura 1.
HIPERSENSIBILIDAD A FÁRMACOS
Alergia a fármacos Hipersensibilidad no inmune
(hipersensibilidad inmune)
Intolerancia Idiosincrasia
Mediada por IgE No mediada por IgE
Anafilaxia • R. hematológicas
Broncoespasmo • Enfermedad del suero
Rinitis • Lupus inducido por fármacos
Conjuntivitis • Dermatitis de contacto
Urticaria/angioedema • Eritema multiforme
• Exantema maculopapuloso
• Exantema fijo pigmentario
• Síndrome de Stevens-Johnson/Necrolisis epidér-
mica tóxica
• Vasculitis
• Pustulosis exantemática generalizada aguda
• R. organoespecíficas
los medicamentos, tanto para reacciones relación con la alteración de la vía

de tipo inmediato como tardío3. metabólica de inhibición de la
cicloxigenasa tipo 1(COX-1), que es
• Historia previa de reacciones alérgicas a propia de la acción de estos fárma-cos.
medicamentos: una historia previa de
reac-ciones alérgicas a uno o más El término “alergia a múltiples medicamen-
fármacos au-menta el riesgo de desarrollar tos” debe aplicarse a personas que han ex-
otras aler-gias medicamentosas, incluso perimentado reacciones inmunológicas (de
con fármacos no relacionados. cualquier tipo de Gell y Coombs) bien docu-
mentadas frente a dos o más fármacos no
Las reacciones no inmunes frente a antiinfla- relacionados químicamente, y parece rela-
matorios no esteroideos (AINE), pueden apa- cionarse con un aumento de la capacidad
recer en AINE sin relación estructural entre sí, de respuesta de sus células T frente a sus-
ya que el mecanismo que las produce está en tancias farmacéuticas4.

• Exposición recurrente a fármacos: trata- • Edad: la edad no es un factor de riesgo in-

mientos repetidos con los mismos fármacos dependiente para la alergia a medicamen-
favorecen la alergia fármacos (por ejemplo, tos, pero los datos se confunden dados los
los pacientes con fibrosis quística). diferentes patrones terapéuticos usados en
las distintas edades.
• Tipo de HLA: hay pruebas de propensión
familiar a desarrollar reacciones de hiper-
sensibilidad graves a medicamentos con- LOS FÁRMACOS COMO ALÉRGENOS:
cretos en presencia de ciertos tipos de ale- INTERACCIÓN CON EL SISTEMA INMUNE
los HLA-B; por ejemplo, el síndrome de
Stevens-Johnson y la necrolisis epidérmica La mayoría de los medicamentos son com-
tóxica por carbamazepina, en pacientes puestos de bajo peso molecular y composición
chinos de la etnia Han se asocia a la química simple, y sus estructuras no son fácil-
presen-cia de HLA-B*15025; sin embargo, mente reconocibles por el sistema inmune,
en pa-cientes europeos los HLA-A*3101 que solo de forma excepcional es capaz de re-
tienen mayor riesgo de presentar estas conocer sustancias de peso molecular inferior
reacciones de hipersensibilidad 6. Otros a 5000 δ.
alelos HLA-B se han asociado a reacciones
graves por otros fármacos, entre ellos el Son moléculas demasiado pequeñas para
alopurinol y el aba-cavir. in-teractuar con los receptores inmunes con
sufi-ciente potencia para activar las células
• Algunas situaciones clínicas: T o B. En su estado original, la mayoría de
– En los pacientes con linfocitos anorma- fármacos no tienen capacidad inmunógena.
les o atípicos se presentan con mayor
frecuencia reacciones a aminopenicili- Sin embargo, si el fármaco es presentado a
nas (por ejemplo: infecciones por virus los linfocitos por una célula presentadora de
de Ebstein Barr, por virus herpes, antí-geno (una célula dendrítica, por ejemplo)
leuce-mias…). tan-to en su forma original como si se modifica
– Los pacientes con inmunodeficiencia tras su metabolización, puede desarrollar una
ad-quirida (SIDA) tienen con respuesta inmune específica mediada por cé-
frecuencia reacciones por sulfamidas lulas T, o mediada predominantemente por
y otros fár-macos. La infección por el anticuerpos, o tener características de ambos
virus de la in-munodeficiencia humana tipos de respuesta.
crea un entor-no inflamatorio que
favorece la alergia medicamentosa. Fármacos capaces de estimular
una respuesta de anticuerpos
• Atopia: los pacientes con enfermedades
atópicas no tienen riesgo mayor de Los fármacos capaces de provocar este tipo de
presen-tar alergia a medicamentos, pero respuesta directamente son pocos. Lo hacen
si pueden presentar reacciones estimulando las células T como antígenos pro-
mediadas por IgE de mayor gravedad. teicos y suelen ser macromoléculas; por ejem-
4
plo, insulina u otras hormonas, Entre los fármacos capaces de comportarse

enzimas, pro-tamina, antisueros, como haptenos, los mejor conocidos son
anticuerpos monoclonales, vacunas... los betalactámicos, pero otros como la
penicila-mina y los metales pesados
Hay algunos compuestos de bajo peso mole- también pueden comportarse como tales.
cular que tienen múltiples recurrencias de un
único epítopo y pueden actuar como alérge- Metabolitos reactivos
nos: los ejemplos más conocidos son la car-
boximetilcelulosa (estabilizante en inyecta- Fármacos que en su forma original no son
bles) y algunos compuestos de amonio reactivos con macromoléculas pueden hacer-
cuaternario usados en la inducción anestésica se reactivos tras su metabolización en el orga-
como bloqueantes neuromusculares (succinil- nismo. El metabolismo de los fármacos se rea-
colina, vecuronio, atracurio…)7. liza principalmente en los hepatocitos a través
de las enzimas asociadas al citocromo P450.
Haptenos
Algunos fármacos, si no se detoxifican ade-
Algunos compuestos de bajo peso molecular cuadamente, pueden actuar como haptenos al
(<1000 δ) pueden adquirir inmunogenicidad unirse con proteínas intracelulares o secre-
por unión covalente a macromoléculas, que en tarse (en este caso se denominan prohapte-
general son proteínas plasmáticas o proteínas nos) y contactar con células presentadoras de
de la superficie celular. El medicamento se co- antígeno estimulando las células T y estas
noce como hapteno y el la nueva molécula pondrán en marcha una respuesta celular o
complejo hapteno-portador. mediada por anticuerpos.
Como ejemplos de las moléculas de la mem- Entre los fármacos que con más frecuencia
brana celular capaces de unirse a haptenos, pueden dar lugar a metabolitos reactivos,
tenemos las integrinas y péptidos del comple- es-tarían el trimetoprim-sulfametoxazol, los
jo mayor de histocompatibilidad (CMH). an-ticomiciales (fenitoina, carbamazepina,
lamo-trigina) y la procainamida.
Los complejos hapteno-portador son capaces
de estimular los linfocitos T y/o respuestas de Interacción farmacológica de los fármacos
anticuerpos. La penicilina es un fármaco que con receptores inmunes (“p-i concept”)
se comporta como hapteno, ya que el anillo
betalactámico en condiciones fisiológicas se Este concepto propone una interacción de los
abre y reacciona con los residuos de lisina de medicamentos con el sistema inmune, que
las proteínas formando un complejo que es el surge de la observación de que algunos
determinante antigénico principal de la peni- fárma-cos que, en su estado original y sin
cilina y otros betalactámicos y es capaz de es- procesos metabólicos, pueden estimular a las
timular respuestas mediadas por anticuerpos o células T, incluso sin ser capaces de unirse
por las células T8. covalente-mente a macromoléculas9.
5
El medicamento, o parte de él, puede interac-tuar metabolismo, como por ejemplo el sulfame-
directamente con un receptor de las célu-las T toxazol y la carbamazepina. Esta superposi-ción
(TCR), o las con moléculas HLA (p-i HLA): de mecanismos puede dar lugar a un cua-dro
clínico mixto e imitar a una gran variedad de
• p-i TCR: si el fármaco interacciona con deter- enfermedades, dificultando el diagnóstico.
minados TCR, ante una segunda interacción
con el TCR y las moléculas MCH de las célu-
las presentadoras de Ag, dará lugar a prolife- CLASIFICACIÓN DE LAS REACCIONES
ración celular, producción de citocinas y cito- DE ALÉRGICAS A FÁRMACOS

toxicidad por las células T estimuladas.
La correcta clasificación cronológica de las
• p-i HLA: en el modelo de HLA p-i, un reacciones a fármacos nos indica qué tipo de
fárma-co se une preferentemente a una mecanismos podrían estar implicados en es-tas
molécula de HLA-determinado. Esto explica reacciones. La sintomatología de las reac-ciones
la fuerte asociación para algunos alelos puede a veces ser parecida en mecanis-mos
HLA de algu-nas reacciones de patogénicos diferentes (la urticaria puede verse
hipersensibilidad a fár-macos10. Las células en una anafilaxia y en una enfermedad del suero,
T son tolerantes solo a los péptidos MHC a por ejemplo). La aparición cronoló-gica de los
los que estaban ex-puestas durante su síntomas en relación con la admi-nistración del
desarrollo en el timo, y el conjunto de los fármaco, puede ayudarnos a diagnosticar el tipo
péptidos modificado puede ser interpretado de reacción:
como extraño por las células T.
Cronológica
Entre los medicamentos que tienen esta capa-
cidad de interacción se encuentran el sulfame- Según la cadencia de aparición de los
toxazol, la lamotrigina, la carbamazepina, el sínto-mas.
alopurinol, el abacavir, la lidocaína y la mepi-
vacaína. Este mecanismo, sospechado a fina- Hasta hace unos años se siguió usando la
les de los 90, podría estar implicado en reac- cla-sificación que Levine presentó para
ciones de hipersensibilidad inducida por clasificar las reacciones a penicilina12.
fármacos y como reacciones exfoliativas gra- Ordenaba las reacciones basándose en el
ves, como el síndrome de Stevens-Johnson11 momento de la aparición de los síntomas:
(tipo IVb, IVc de la clasificación de Gell y
Coombs). • Inmediatas: 1-60 minutos tras la
adminis-tración del fármaco.
Solapamiento entre mecanismos
• Aceleradas: 1-72 horas tras la
Los fármacos pueden generar repuestas inmu- administra-ción del fármaco.
nes por varios mecanismos simultáneamente,
pueden estimular repuestas por interacción • Tardías: a partir de las 72 horas tras
farmacológica y actuar como haptenos tras su la ad-ministración del fármaco.
6
En la revisión de la nomenclatura alergológica Los fármacos causan con más frecuencia

realizada en 2003 por la World Allergy Organi- reac-ciones de los tipos I y IV, la mayoría
zation (WAO)2, se decidió dividirlas en tardías de ellos causan solo un tipo de reacción,
las que aparecen después de una hora de la pero algunos como la penicilina pueden
exposición al fármaco, e inmediatas si se pre- causar reacciones de todos los tipos:
sentan antes de una hora desde la exposición:
• Tipo I: inmediatas, mecanismo
• Inmediatas: hay que tener en cuenta que, si mediado por IgE.
la administración del fármaco es por vía oral,
es posible que los síntomas se retrasen, es- • Tipo II: retardadas, mediante lisis
pecialmente si el medicamento se toma tras celular mediada en general por IgG.
las comidas. Sin embargo, el periodo de una
hora permite identificar la gran mayoría de • Tipo III: retardadas, por depósito de inmu-
reacciones mediadas por IgE. nocomplejos y activación del complemento.
• Tardías: la mayoría de las reacciones tar- • Tipo IV: inicio retardado, mediadas
días suelen aparecer entre seis horas tras por cé-lulas T.
la exposición y en general después de unos
días de tratamiento, incluso después de ha- La clasificación de una reacción alérgica es im-
ber cesado este. Algunas reacciones portante para determinar los procedimientos
tardías pueden iniciarse después de varias diagnósticos, las opciones para su tratamiento y
sema-nas de tratamiento continuo, por las posibilidades de reactividad cruzada con
ejemplo en el síndrome de hipersensibilidad medicamentos similares.
induci-da por fármacos.
Según el tipo de reacción PATOGÉNESIS Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE
LAS REACCIONES ALÉRGICAS A FÁRMACOS

A pesar de los conocimientos posteriores,
so-bre la patogénesis de las reacciones por En Pediatría, las reacciones más frecuentes
hiper-sensibilidad y los posibles quizá son los exantemas maculopapulosos re-
solapamientos de los mecanismos que las tardados y, menos frecuentemente, las reac-
desencadenan, la an-tigua clasificación de ciones inmediatas. Sin embargo, las reaccio-
Gell y Coombs sigue siendo útil. nes cutáneas graves por hipersensibilidad
pueden verse también en edad pediátrica y
Clásicamente, las reacciones inmunes se divi- debemos ser capaces de sospecharlas.
den en cuatro categorías (I, II, III y IV), según
la clasificación de Gell y Coombs, pero esta se Reacciones tipo I (mediadas
originó antes de conocer los tipos de las célu- por IgE, anafilácticas)
las T, de modo que posteriormente las reaccio-
nes de tipo IV se subdividieron en subtipos Requieren una fase de sensibilización previa
IVa, IVb, IVc y IVd. que dé lugar a la presencia de IgE específica
7
frente al fármaco, o a un metabolito del mis-mo, y por detrás de ellos bloqueantes

que se una a la superficie de mastocitos y musculares, látex, otros antibióticos,
basófilos. Esta fase es asintomática. Una vez citostáticos que con-tienen sales de
unida la IgE específica a mastocitos y basófi-los, platino y anticuerpos mono-clonales.
cuando el individuo se expone al fármaco, este
se une a las proteínas transportadoras y el Es posible que la exposición previa al fármaco
complejo hapteno-portador puentea dos sea desconocida por el paciente, o que se
moléculas de IgE específica que está unida a la haya sensibilizado a otro fármaco con
superficie celular de los mastocitos causando la reactividad cruzada al que cause la reacción.
liberación de mediadores vasoactivos.
Cronología de las reacciones tipo I
Estos mediadores ponen en marcha las mani-
festaciones clínicas, siendo las más comunes Las reacciones de tipo I se presentan rápida-
el prurito, la urticaria y el angioedema, que mente tras la exposición al fármaco, influyen-
pueden presentarse simultáneamente. Si el do en su cronología la vía de administración.
edema afecta a la laringe puede causar dificul- Por vía endovenosa, los síntomas se pueden
tad respiratoria con disfonía, estridor y en ra- manifestar en segundos o minutos (3-30 mi-
ras ocasiones asfixia; y también broncoespas- nutis), y por vía oral desde pocos minutos en
mo, síntomas digestivos y/o hipotensión. ayunas, hasta 10-60 minutos si se toma el fár-
maco después de comer.
La vía de exposición al fármaco tiene también
importancia en cuanto al tipo de sintomatolo- En las reacciones inmediatas mediadas por
gía de una anafilaxia. Si la administración es IgE, si la administración es continua, los sínto-
parenteral predominan los síntomas cardio- mas pueden no aparecer en algunos días du-
vasculares y la hipotensión, y en la administra- rante el curso del tratamiento, pero si se sal-
ción oral predominan los síntomas cutáneos y tan varias dosis, los síntomas pueden
respiratorios. reaparecer al reanudar la administración.
La anafilaxia es potencialmente fatal y es la Reacciones tipo II (lisis celular

presentación más grave de una reacción me- mediada por anticuerpos, citotóxicas)
diada por IgE, debe sospecharse cuando una
reacción de inicio brusco afecta a dos o más Estas reacciones requieren la presencia
órganos o sistemas del paciente. Hay que re- previa de IgG (y rara vez IgM). Son
cordar que la progresión rápida de los sínto- reacciones poco frecuentes, y se ven en
mas sugiere una mayor gravedad del episodio individuos tratados con dosis elevadas,
de anafilaxia, y en estos casos la afectación de forma prolongada o recu-rrente.
cutánea puede aparecer más tardíamente.
Surgen cuando el fármaco se une a la superfi-
Los fármacos más frecuentemente implicados cie celular y actúa como antígeno dando lugar
en Pediatría y en adultos en las reacciones in- a la síntesis de anticuerpos, que se unen a la
mediatas, son los antibióticos betalactámicos membrana celular de manera que los macró-
8
fagos causan la lisis celular. El plejos se unen a los receptores Fc de la IgG o

consumo de complemento es variable a los receptores de las células inflamatorias
en este tipo de reac-ciones. des-encadenando este tipo de respuesta. Una
nue-va exposición al fármaco provoca la
Manifestaciones clínicas y misma respuesta de forma más precozmente
cronología de las reacciones tipo II y con mayor gravedad.
Habitualmente dan lugar a anemia hemolíti-ca, Manifestaciones clínicas y cronología de las

neutropenia o trombopenia y las manifes- reacciones tipo III: los síntomas de las reaccio-
taciones clínicas corresponden a las de estas nes a medicamentos mediadas por inmuno-
entidades, de modo que el diagnóstico no es complejos suelen aparecer una semana o más
fácil y en ocasiones se lleva a cabo en una tras la exposición al fármaco; cuando se
nue-va exposición al fármaco en la que la alcan-zan las cantidades suficientes de
recurren-cia de los síntomas suele ser más anticuerpos para generar los síntomas.
precoz, aún con dosis bajas.
• Enfermedad del suero: la forma clásica se
En cuanto a la gravedad del cuadro clínico hay acompaña de fiebre, exantema urticarial o
mucha disparidad, desde casos asintomáticos purpúrico, artralgias y/o glomerulonefritis
a cuadros clínicos fulminantes. La aparición es aguda, y con frecuencia también adenome-
más frecuente entre los cinco y los ocho días galias. Se describió por primera vez a prin-
tras la exposición pero el periodo de latencia cipios del siglo XX en pacientes tratados
puede prolongarse hasta meses. con suero antidiftérico de origen equino y
sus causas más clásicas son las proteínas
Los fármacos implicados en este tipo de reac- heterólogas.
ciones son variados y numerosos: quinidina,
quinina, heparina, carbamacepina, abciximab, Los medicamentos más frecuentemente
propiluracilo y otros, muchos de ellos poco implicados son los betalactámicos (espe-
usados en edad pediátrica. La vancomicina, cialmente el cefaclor) y el trimetoprim-sul-
los betalactámicos y los antiinflamatorios no fametoxazol y más recientemente se des-
es-teroideos son también fármacos causales crito con las globulinas antilinfocíticas, o
de este tipo de reacciones y más antitimocito y con anticuerpos monoclona-
frecuentemente usados en nuestros pacientes. les. Se inicia entre 2 y 21 días tras la admi-
nistración del fármaco.
Reacciones tipo III (mediadas
por inmunocomplejos) • Vasculitis: se presentan como púrpuras pa-
pables que suelen afectar a extremidades
Son reacciones poco comunes, en las que el inferiores, y con menor frecuencia pueden
medicamento actúa como un antígeno solu-ble afectar a tracto gastrointestinal, o al riñón.
y se une a anticuerpos específicos de tipo IgG, Además de los betalactámicos, se presen-
formando inmunocomplejos que precipi-tan en tan por diuréticos tiazídicos, fenitoína y
diferentes tejidos. Estos inmunocom- alopurinol.
9
• Fiebre medicamentosa: puede ser el único células T y otras células efectoras se observa
síntoma y en algún caso puede acompañarse también en enfermedades infecciosas, autoin-
de un exantema no urticarial. Los fármacos munes y autoinflamatorias.
causales incluyen la azatioprina, la sulfasala-
zina, la minociclina, el trimetoprim-sulfame- La clasificación de los subtipos de las reaccio-
toxazol, el sirolimus y el tacrolimus. nes mediadas por células se basa en las célu-
las efectoras implicadas, que se reflejan en los
Reacciones tipo IV (mediadas por células) datos histológicos y en los datos de laborato-
rio de los pacientes. En este grupo de reaccio-
Este tipo de reacciones mediadas por linfoci- nes debemos recordar que el solapamiento de
tos T activados puede incluir distintos tipos de los mecanismos de las reacciones inmunológi-
células como macrófagos, eosinófilos o neu- cas es frecuente.
trofilos. Clínicamente, presentan manifesta-
ciones cutáneas, ya que la piel es un depósito Reacciones tipo IVa
de células T13, y muchas de estas células T cu-
táneas son células de memoria efectoras, que Mediadas por linfocitos Th1, con secreción de INF-γ;
reaccionan si los antígenos penetran la barre- TNFα, e IL-18, y activación de macrófagos.
ra cutánea o se difunden por la piel desde el
torrente sanguíneo. • Dermatitis de contacto: es una reacción por
fármacos de aplicación tópica que se carac-
Son reacciones que requieren tiempo teriza por eritema con vesículas o flictenas
(desde horas a días tras la exposición al que evolucionan a costras. Como en otros
antígeno) para que se desarrolle la eczemas, las fases subagudas o crónicas
activación y expan-sión de las células T, de se caracterizan por liquenificación y
ahí que también se denominen reacciones descama-ción. El periodo de latencia varía
retardadas por hiper-sensibilidad. entre 7 y 21 días, y se acorta con las
exposiciones subsiguientes.
Los mecanismos de tipo IV se relacionan con
distintas presentaciones clínicas, y el mecanis- Reacciones tipo IVb
mo preciso para cada manifestación no está
completamente demostrado. Las reacciones tipo IVb son secundarias a una
respuesta Th2, con secreción de IL-4, IL-5, IL-
Las células T son capaces de generar diferentes 13; que desencadenan síntesis de IgE, e
tipos de respuesta inflamatoria en dependen-cia IgG4, desactivación de macrófagos y
de las citocinas producidas y de las otras células respuesta de mastocitos y basófilos. Estas
implicadas en la reacción, dando lugar a los reacciones pue-den estar también implicadas
distintos subtipos de reacciones tipo IV, y esto se en la fase tardía de la inflamación alérgica.
refleja en los datos histológicos de la reacción
inflamatoria. Por ello, la cronología de las La IL-5 favorece la inflamación
reacciones es variable pero siempre re-tardada. eosinofílica, ca-racterística de muchas
Este tipo de interacciones entre las reacciones por hiper-sensibilidad.
10
• Exantemas morbiliformes (maculopapulo- Los exantemas morbiliformes o maculopa-

sos): pueden presentarse entre el 1 y el 5% pulosos con una infiltración eosinofílica
de la primera administración del fármaco. importante en la biopsia probablemente son
Son erupciones cutáneas de elementos ro- secundarios a reacciones tipo IVb.
sados de diferente intensidad cromática,
que pueden confluir entre sí, en las que el • Síndrome de hipersensibilidad inducido
prurito es habitual, aunque la intensidad de por fármacos: citado en la literatura
este síntoma es variable. Las lesiones cu- anglo-sajona como drug-induced
táneas son simétricas y consisten en mácu- hypersensitivity síndrome (DiHS), o
lopapulas que tienden a confluir; palmas, también como drug rash with
plantas y cara están preservadas y no hay eosinophilia and systemic symptoms
lesiones urticariales. (DRESS).
En la mayoría de los casos estas Los síntomas aparecen usualmente antes

reacciones son leves, y suelen resolverse de las ocho semanas de iniciado el trata-
un par de días después de retirar el miento. Es una reacción grave, que se pre-
fármaco, a veces con descamación. senta con exantema cutáneo e hiperter-
mia, y puede presentarse también fallo
Muchas veces obligan a realizar un diag- multiorgánico17. Hígado, riñón, corazón y
nóstico diferencial con enfermedades pulmones son los órganos más afectados.
exantemáticas, especialmente virales, que
son más frecuentes en edad pediátrica14. Ya que la eosinofilia se detecta en menos
de la mitad de los casos, la presencia de
Un exantema maculopapular que aparece lin-focitos circulantes CD8+ atípicos es el
varios días tras el inicio de un tratamiento ha-llazgo diagnóstico más consistente y
sistémico es la forma más común de una puede persistir meses después de retirar
reacción alérgica retardada a medicamen- el fárma-co.
tos15,16. A diferencia de las reacciones me-
diadas por IgE, la mayoría de estas En edad pediátrica, los fármacos más fre-
reaccio-nes son mediadas por células T y cuentemente implicados son los anticomi-
pueden recurrir tras décadas de producirse ciales (carbamazepina, fenitoína, fenobar-
la reac-ción. bital...). Otros fármacos también implicados
son minociclina, alopurinol, dapsona, aba-
A menudo, las reacciones exantemáticas cavir, y nevirapina.
por fármacos en un paciente no
sensibiliza-do previamente aparecen tras Reacciones tipo IVc
un periodo de tiempo entre 4 y 21 días;
así, un exante-ma que aparezca antes Las reacciones de tipo IVc implican a
de tres días del ini-cio del tratamiento es células T efectoras citotóxicas, capaces
más probablemente infeccioso que por de migrar al te-jido inflamado y matar o
hipersensibilidad a fár-macos. inducir apoptosis de las células tisulares
como hepatocitos, o que-ratinocitos.
11
Las células T citotóxicas son importantes en la IVc puede afectar a órganos aislados, sin
patogénesis de múltiples reacciones retarda- afectación cutánea, como la nefritis inters-
das, como dermatitis de contacto, erupciones ticial aislada, la hepatitis inducida por fár-
bullosas y hepatitis inducidas por fármacos. macos o la neumonitis, y el diagnóstico
etiológico en estos casos es difícil.
• Síndrome de Stevens-Johnson (SJS),
necro-lisis epidérmica tóxica (TEN): son Reacciones tipo IVd
reaccio-nes con mortalidad elevada y se
caracteri-zan por fiebre alta, lesiones Las reacciones tipo IVd, dan lugar a una
bullosas mucocutáneas, con necrosis y infla-mación neutrofílica estéril mediada por
despega-miento de la epidermis. En la célu-las T. La pustulosis exantemática
exploración el signo de Nikolsky es positivo. generalizada aguda es un ejemplo de este
En el SJS se pueden ver lesiones atípicas tipo de reacción cutánea, que también se
“en diana”, pero no las lesiones típicas del ha descrito en la en la enfermedad de
eritema multiforme minor. Behçet y en la psoriasis pus-tulosa.
El eritema multiforme minor, con lesiones

típicas en diana pero sin afectación de REACCIONES DE MECANISMOS
mu-cosas es de causa infecciosa la MAL CONOCIDOS
mayoría de los casos especialmente por
virus herpes y en edad pediátrica por Autoinmunidad inducida por fármacos
Micoplasma pneu-moniae18. En el caso
de que esté inducido por fármacos, A pesar de investigarse intensamente,
aparece típicamente entre 1 y 2 semanas su pa-togénesis es desconocida
después de la exposición al fármaco.
• Lupus inducido por fármacos: es el mejor
El diagnóstico de uno u otro síndrome ejemplo y los fármacos más comúnmente
entre el SJS y la TEN depende de la implicados son la procainamida, las isonia-
extensión de la necrolisis. Si es inferior al cidas, la fenitoína, la amiodarona, la mino-
10% se conside-ra un SJS, si está entre ciclina y la penicilamina.
el 10 y el 30% se con-sidera un SJS-
TEN, y si es superior al 30% una TEN. Se ha descrito también pseudopénfigo por
penicilamina y la dermatitis bullosa por IgA
Este tipo de reacción se cree debida a se ha asociado con vancomicina, ceftriaxo-
una expansión incontrolada de células na, ciprofloxacino y metronidazol.
T oligo-clonales, estimuladas de forma
masiva por el fármaco, recordando a Exantema fijo pigmentario
las reacciones por superantígenos.
No puede ser claramente clasificado, pero se
• Reacciones órgano-específicas: ocasional- demuestra síntesis de INF-g por las células T
mente, la respuesta de las células T de tipo cutáneas19. Es relativamente frecuente, y se
12
caracteriza por placas eritematosas con un cen- prueba de exposición controlada, que
tro grisáceo, o con bullas francas. Las lesiones es la prueba de referencia.
recurren exactamente en el mismo lugar y de-
sarrolla hiperpigmentación postinflamatoria. Historia clínica
Anafilaxia no inmune (no mediada por IgE) En la historia clínica se deben recoger de for-
ma sistemática y fidedigna los síntomas y sig-
Estas reacciones idiosincrásicas, anteriormen- nos clínicos y su cronología y esta es tarea del
te denominadas “anafilactoides” y también médico que atiende la reacción sospechosa.
“pseudoalérgicas” causan la liberación de me-
diadores vasoactivos por mecanismos no in- La información que aporta la historia
munológicos. debería ser suficiente para:
El clínico debe tener en cuenta que todas • Confirmar que la reacción adversa es
las formas de anafilaxia son potencialmente com-patible con una reacción alérgica.
fata-les. Sus manifestaciones clínicas y su
gravedad son las mismas que las de una • Orientar hacia qué tipo de reacción
anafilaxia in-mune y por tanto el modo de de hi-persensibilidad corresponde.
tratarlas debe ser idéntico.
• Descartar otras causas no atribuibles
Los fármacos más frecuentemente al, o los fármacos sospechosos.
implicados en las anafilaxias no inmunes,
son radio con-trastes, opiáceos, AINE, • Evaluar la indicación del estudio
vancomicina, quimio-terápicos, anticuerpos alergológi-co.
monoclonales u otros fármacos biológicos
usados en la terapia anti-neoplásica. Para ello, deberían obtenerse los
siguientes datos; especialmente en
pacientes polimedi-cados:
DIAGNÓSTICO
• Nombre comercial y presentación del
El diagnóstico en alergia a medicamentos fár-maco o fármacos implicados
debe ser de certeza, sobre todo si se da un (tener en cuenta los medicamentos
diagnóstico negativo. Si esto no fuera posible, que el paciente puede haber tomado
la prudencia aconsejaría retirar el medica- sin prescripción mé-dica).
mento al paciente. Los protocolos de diagnós-
tico suelen requerir una prueba de exposición • Cuándo fue la reacción y qué cuadro
controlada (PEC) y el grado de riesgo de esta clínico motivó el uso del fármaco o
condiciona el protocolo diagnóstico. fármacos sos-pechosos.
El diagnóstico se basa en cuatro pilares, la his- • Sintomatología de la reacción, gravedad,

toria clínica, las pruebas in vitro e in vivo, y la órganos afectados, descripción cuidadosa
13
de las lesiones cutáneas (habones, o la que tenemos es errónea, podemos

mácu-las, pápulas, pústulas, expo-ner al paciente a riesgos innecesarios.
bullas...) y su exten-sión.
En el caso de las reacciones cutáneas
• Intervalos de tiempo (para cada fármaco): retarda-das graves por hipersensibilidad a
– Desde el inicio del tratamiento a la fármacos, es interesante conocer los síntomas
apa-rición de los síntomas. de alarma precoces21 que nos pueden hacer
– Desde la última dosis administrada. sospecharlas y se resumen en la Figura 2.
• Historia de reacciones previas a Pruebas diagnósticas para

otros fár-macos. reacciones inmediatas
• Tratamiento de la reacción (fármacos, nece- • Marcadores de anafilaxia:

sidad de asistencia urgente o ingreso). – Triptasa: es detectable varias horas des-
pués de producirse una reacción anafi-
El diagnóstico basado en la historia clínica tie-ne láctica y ser liberada por mastocitos y
limitaciones y, de hecho, en series largas de basófilos, a diferencia de la histamina,
pacientes con sospecha de reacción inmediata a cuya elevación en sangre es muy fugaz.
medicamentos, se produce respuesta en las Aun así, la determinación de triptasa
pruebas de provocación en menos del 20%20. suele realizarse en reacciones intrahos-
pitalarias.
Esto puede deberse a diferentes motivos; uno,
que el fármaco no hubiera causado reacción Cualquier elevación de la triptasa es suges-
alguna pero la relación temporal despertara la tiva de anafilaxia, pero los valores norma-
sospecha clínica, y este suele el más proba- les no excluyen el diagnóstico. Debe deter-
ble, pero otro motivo importante es que el minarse de forma seriada (entre 15 minutos
recuerdo de los detalles de la historia clínica y 3 horas tras la reacción, y a las 24 horas),
se diluye con el tiempo y, si no están docu- para obtener un valor basal que des-carte
mentados en la historia, los datos para pro- una mastocitosis indolente.
gramar el tipo de estudio a realizar suelen ser
insuficientes. Unos valores de triptasa descendentes
(aun dentro de los valores normales)
Otro motivo es la pérdida de sensibilidad sugieren una anafilaxia. Si los valores
de las respuestas mediadas por IgE con basales se tri-plican, apoyan el diagnóstico
el tiempo, por ejemplo, hasta en el 80% de anafilaxia, ya que los valores basales
de los pacientes alérgicos a la penicilina, son en general bastante constantes.
a los diez años de la reacción.
• Pruebas cutáneas para detectar IgE-especí-
La historia clínica sigue siendo primordial, por- fica al fármaco: El prick test y la intradermo-
que la PEC suele ser necesaria para el diagnós- rreacción se usan para el diagnóstico de las
tico y si carecemos de información suficiente, reacciones inmediatas, detectando la IgE
14
Figura 2. Signos de alarma en las reacciones retardadas
LESIONES ERITEMATOSAS, INFILTRADAS LESIONES BULLOSAS O VESICULOSAS LESIONES HEMORRÁGICAS

 Edema facial (central)  Piel “dolorosa” (precoz)  Lesiones necróticas
 Tumefacción eritematosa difusa  Signo de Nikolsky positivo  Lesiones hemorrágicas
 Afectación cutánea extensa  Epidermolisis  Púrpura palpable
 Eritrodermia  Vesículas, bullas
 Placas infiltradas  Erosiones mucosas
 Lesiones “en diana” atípicas
 Suspender y tratar inmediatamente.
 Suspender fármaco y tratar cuando sea posible.
 Suspender tan pronto como sea posible y tratar si se requiere.
Fuente: A. Bircher, Toxicology. 2005;209:201-7.
específica unida a los mastocitos cutáneos, Un resultado positivo indica alergia, siem-
y si aparece un habón con eritema entre 15 pre que esté probado que las concentracio-
y 20 minutos tras la prueba, apoya el diag- nes usadas no son irritantes. Un resultado
nóstico de una reacción de tipo I. negativo no excluye alergia al fármaco.
Se debe tener en cuenta que el fármaco no • Pruebas in vitro:

cause directamente la degranulación del – Determinación de IgE específica: se han
mastocito, como ocurre por ejemplo con los desarrollado técnicas de detección de
opioides, las quinolonas o la vancomicina. IgE específica (RAST, ELISA, CAP-
Por otro lado, las concentraciones del fár- RAST…) para numerosos fármacos
maco no deben ser irritantes. utilizando sueros de pacientes con
pruebas cutá-neas positivas para su
Hay publicadas concentraciones recomen- estandarización, siendo útiles en
dadas para pruebas cutáneas con una laboratorios especiali-zados de
espe-cificidad del 95% para betalactámicos, investigación. En el uso clínico común, a
fár-macos peroperatorios, heparinas, sales pesar de que existen comercia-lizados
de platino y medios de radiocontraste 22. métodos de detección de IgE es-pecífica
Otros fármacos en los que las pruebas para numerosos fármacos, mu-chos de
cutáneas son útiles son las pirazolonas ellos no han publicado su validación.
(metamizol) y los anestésicos locales. Disponemos de reactivos estandariza-dos
y fiables solo para algunos fárma-cos:
La penicilina es una excepción y se dispone penicilina, aminopenicilinas, cefa-clor,
de metabolitos y complejos metabolito/ insulina, toxoide tetánico, látex, gelatina…
proteína transportadora para diagnóstico, y pocos más. Las pruebas in vitro siguen
pero esto no ocurre con otros fármacos por considerándose menos sen-sibles que las
lo que se usa el fármaco en forma original pruebas in vivo23. Como en el caso de las
(no metabolizado). pruebas cutáneas, una IgE
15
circulante negativa NO descarta aplica en cura oclusiva durante 48

alergia al fármaco. horas, se retira y la lectura se hace a las
– Activación de basófilos inducida por fár- 48 y 96 horas. Las concentraciones del
macos (TAB): este prometedor método fármaco para pruebas de parche están
se basa en medir los marcadores de su- bien refe-renciadas para distintos
perficie de activación del basófilo (CD63, medicamen-tos22.
CD203 y otros) mediante citometría de Las pruebas de parche son útiles para
flujo. La determinación de los cistenil- pacientes con exantemas maculopapu-
leucotrienos por los leucocitos tras incu- losos, pustulosis exantemática aguda
bación aumenta el valor de la citometría generalizada, DiHS/DRESS, y exantema
aislada. Estas técnicas sin embargo es- flexural. No suelen ser positivas si el
tán menos estandarizadas y se encuen- exantema es predominantemente ma-
tran en desarrollo, pero no a disposición cular (sin infiltración celular apenas),
del clínico en todos los centros. urticarial, o en reacciones organoespecí-
ficas (nefritis, hepatitis).
Pruebas diagnósticas para En general, el resultado es negativo en
reacciones retardadas pacientes con reacciones exfoliativas (SJS
y TEN) en las que no se recomienda.
A diferencia de las reacciones mediadas por – Lectura tardía de la intradermorreacción
IgE, la mayoría de estas reacciones son (IDR): la concentración usada en la prue-
media-das por células T y pueden recurrir ba no debe ser irritante y debe realizarse
tras déca-das de ocurrir la reacción. solamente si se dispone de una presen-
tación inyectable. Previamente a la IDR
• Pruebas para reacciones tipo II y tipo III: en debe realizarse un prick test para descar-
las citopenias inmunes, en general media-das tar una reacción inmediata.
por IgG y rara vez IgM, se utilizan méto-dos Esta prueba es un poco más sensible
de detección de anticuerpos frente a hematíes que la prueba de parche, pero algo
(T. de Coombs), o bien de anti-cuerpos frente menos específica. Las indicaciones
a plaquetas o neutrófilos. son las mis-mas que para las pruebas
de parche, y también están indicadas
Sin embargo, en las reacciones mediadas en el exante-ma fijo pigmentario. Son
por inmunocomplejos (tipo III), no dispone- poco útiles en reacciones exfoliativas,
mos de métodos específicos y el diagnósti- maculares o ur-ticariales. También en
co se basa en la sintomatología clínica y los edad pediátrica es poco rentable24.
hallazgos de laboratorio. En ocasiones los – Pruebas in vitro: incluyen test de trans-
valores del complemento pueden ser útiles, formación linfocitaria (TTL), de activa-ción
así como la biopsia del tejido afectado. o de aumento de marcadores de
activación, producción de citocinas, y
• Pruebas para reacciones tipo IV: ensayos de citotoxicidad inducida por
– Pruebas de parche: el fármaco se prepa- fármacos, y todos ellos se consideran he-
ra en vaselina o suero fisiológico y se rramientas de investigación. Si se dispo-
16
ne de ellos pueden ser útiles cuando que ese paciente pierda la posibilidad de reci-
las pruebas cutáneas son negativas. bir tratamiento con un fármaco de primera
La sensibilidad de las pruebas basadas elección por una sospecha de alergia al mis-
en expansión o activación celular, y pro- mo, indicándole fármacos con menor eficacia
ducción de citocinas es alta en DRESS, o mayores efectos secundarios.
pero baja en reacciones exfoliativas. Las
pruebas para citotoxicidad inducida por Una PEC con tolerancia al fármaco estudiado,
fármacos podrían ser interesantes en descarta la alergia al medicamento testado.
reacciones exfoliativas u organoespecí-
ficas, pero siguen considerándose méto- Contraindicaciones
dos de investigación y no están disponi-
bles para uso clínico común. La PEC está contraindicada en los
siguientes tipos de reacciones25:
Pruebas de exposición controlada
• Erupciones bullosas generalizadas
Consisten en la administración gradual del (TEN, SJS, …).
medicamento bajo estricto control, y se han
denominado también pruebas de provocación. • Pustulosis aguda generalizada.
Indicaciones • Síndrome de hipersensibilidad inducido

por fármacos (DHiS/DRESS).
La PEC se utiliza para excluir alergia al
fármaco sospechoso, por tanto, solamente • Vasculitis sistémicas.
está indica-da si es improbable que el
paciente sea alérgi-co, y no debe llevarse a • Manifestaciones organoespecíficas
cabo si el paciente ha presentado una prueba (cito-penias, hepatitis...).
positiva previamente (cutánea, o in vitro).
• Anafilaxia grave.
Si la historia clínica y las pruebas complemen-
tarias son insuficientes para descartar una • Enfermedades autoinmunes
alergia a medicamentos, la indicación de una inducidas por fármacos.
PEC se basará en la sospecha de causalidad,
la gravedad de la reacción sospechosa, los En algunos tipos de reacciones retardadas,
ries-gos propios del paciente y la posibilidad cantidades mínimas del medicamento sospe-
de sustituir con garantías el fármaco o choso pueden reactivar las reacciones y estas
aquellos que tengan reactividad cruzada con progresar a pesar de retirar el fármaco.
él, sin riesgo para el paciente.
Requerimientos para realizar una PEC
En Pediatría, los pacientes no suelen ser de
alto riesgo, y uno de los motivos más frecuen- Especialmente en las reacciones inmediatas,
tes para realizar una PEC es la posibilidad de se debe contar con medios suficientes para
17
diagnosticar y tratar una reacción anafiláctica. administran dosis crecientes con intervalos
En cuanto al diagnóstico, tratamiento y mane- entre 30 y 60 minutos. En los pacientes con
jo de la anafilaxia, es muy útil el documento de ansiedad o reacciones subjetivas, especial-
posición de la Sección Pediátrica de la EAA- mente en escolares y adolescentes, se
CI26. Estos requisitos deben aplicarse también reco-mienda el uso de placebo.
en aquellas reacciones en que la historia clíni-
ca o las pruebas complementarias generen PEC en reacciones retardadas
dudas acerca del tipo de reacción:
Los protocolos para erupciones exantemáticas
• Espacio físico adyacente a una retardadas están menos estandarizados. La
Unidad de Cuidados Intensivos o a variedad de los mecanismos implicados en es-
una Unidad de Reanimación. tas reacciones y de sus manifestaciones clíni-
cas hacen que el abordaje óptimo no sea bien
• Presencia física de un médico y una enfer- conocido y los expertos tienen diferencias en
mera entrenada en este tipo de pruebas. la práctica. Algunas reacciones aparecen tras
varios días de haber alcanzado la dosis tera-
• Acceso inmediato a un médico péutica, o en presencia de una infección viral
experto en reanimación y material concomitante24.
necesario para la misma.
Los protocolos de exposición se basan en la cro-
• Es obligado disponer de una hoja de nología de la reacción sospechosa, y algunos de
con-sentimiento informado, firmada ellos utilizan intervalos entre las dosis a admi-
por el pa-ciente, sus padres o nistrar hasta de una semana 27. Por tanto, hay
tutores, antes de iniciar las pruebas. algunos tipos de reacciones que no pueden pro-
vocarse fácilmente. Actualmente no dispone-mos
No se debe administrar premedicación con an- de una prueba de referencia para el diag-nóstico
tihistamínicos o corticoides, que pueden en- de una alergia de tipo retardado28.
mascarar síntomas precoces. El paciente debe
estar clínicamente estable, especialmente en
enfermos respiratorios y en caso de recibir tra- TRATAMIENTO DE LAS REACCIONES
tamiento con betabloqueantes se deben reti-rar
24 h. antes si es posible Ante la sospecha de una alergia a un
medica-mento, la primera medida es
PEC en reacciones inmediatas suspender su administración.
Se inicia con dosis bajas (tanto más, cuanto más Reacciones de tipo I (inmediatas)
grave fue la reacción sospechosa) en ge-neral a
dosis de 1/1000 o 1/100 de la dosis terapéutica, Si la manifestación clínica es una urticaria de
preferentemente por vía oral siempre que sea aparición inmediata, que puede acompañarse
posible (la vía parenteral da lugar a reacciones de angioedema sin compromiso de otros órga-
más precoces y graves). Se nos o sistemas, puede ser suficiente el uso de
18
un antihistamínico. En general, si el prurito es san muy rápidamente; y siempre por vía

intenso, se tiende a usar los de primera gene- intra-muscular26,29, que proporciona mayor
ración por su mayor capacidad sedante, pero eficacia y rapidez de actuación que la
son también útiles los de segunda generación. subcutánea, y mayor nivel de seguridad
que la vía endoveno-sa (Tabla 1).
Ante la sospecha de una reacción anafiláctica,
hay que recordar que en Pediatría no hay con- Reacciones retardadas
traindicaciones absolutas para el uso de adre-
nalina, y que en la mayoría de las reacciones Las urticarias tardías y los exantemas maculo-
anafilácticas graves o incluso letales o no se papulosos leves se beneficiarán del efecto an-
ha administrado o se administrado tipruriginoso de los antihistamínicos.
tardíamente este fármaco.
En los exantemas maculopapulosos no com-
La mayoría de las reacciones anafilácticas no plicados no se aconseja el uso de corticoides.
van a acabar en un choque anafiláctico, pero la Si la sintomatología sugiere una reacción gra-
mejor forma de que esto no ocurra es la admi- ve por hipersensibilidad, un tratamiento corto
nistración precoz de adrenalina si los síntomas con corticoides (prednisona en dosis de 1-2
sugieren una posible reacción grave o progre- mg/kg/día) puede ser de utilidad30.
Tabla 1. Clasificación de la gravedad de la anafilaxia

SINTOMATOLOGÍA LEVE MODERADA GRAVE
Cutánea Prurito Cualquiera de los anteriores Cualquiera de los anteriores
Eritema
Urticaria
Angioedema
Gastrointestinal Prurito oral Además: Además:
Hormigueo ↑ Abdominalgia Pérdida del control intestinal
Edema labial ↑↑Vómitos
Náuseas/vómito Diarrea
Abdominalgia leve
Respiratoria Rinitis Además: Además:
Prurito faríngeo Disfonía* Cianosis
“Opresión” Disfagia Sat O2 <92%
Asma leve Estridor/disnea Paro respiratorio
Asma moderada
Cardiovascular Taquicardia Igual que en la anafilaxia leve Hipotensión/colapso
(aumento >15 l/min.) Arritmias
Bradicardia intensa
Paro CR
Neurológica Ansiedad Sensación de mareo Confusión
Sensación de muerte inminente Pérdida conciencia
*En negrita: Indicación de administrar de adrenalina IM.
Fuente: documento de posición-sección pediátrica (EAACI). Allergy. 2007;62:857.
19
©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.
Protocolos actualizados al año 2013. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en
www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172
En las dermatitis de contacto son útiles los En el caso de los betalactámicos, y sintetizan-
corticoides tópicos de potencia media o do, la reactividad cruzada va a depender de si
inclu-so alta, en el tratamiento de lesiones el paciente está sensibilizado al anillo betalac-
agudas, pero en el caso de que existan támico, con lo que la alergia puede ser múlti-
flictenas en un eczema agudo deberemos ple, o bien la sensibilización implica a las
recurrir a los corti-coides sistémicos. cade-nas laterales de la moléculas, con lo que
el paciente puede presentar reactividad
Las reacciones de hipersensibilidad graves, cruzada con los betalactámicos que
con lesiones descamativas extensas, como el compartan la ca-dena lateral.
SJS o la TEN requieren un tratamiento multi-
disciplinar, y pueden requerir ingreso en uni- Los alérgicos a penicilina o a amoxicilina tie-
dades especializadas de cuidados intensivos. nen más riesgo de presentar reacción con ce-
falosporinas de primera generación que con
las de segunda o tercera generación, y menos
OPCIONES TERAPÉUTICAS ALTERNATIVAS aún con carbapenemos o monobactamos 31,32.
En la Tabla 2 figuran las reactividades cruza-
Uso de fármacos no relacionados das entre los betalactámicos de mayor uso, de
forma orientativa.
Es la opción más sencilla y más segura en
cuanto a la hipersensibilidad y por tanto la pri- Otro grupo de fármacos importante para el
mera opción; sin embargo, los tratamientos de pediatra son los anticomiciales y, ente ellos,
segunda línea pueden tener otros inconve- puede existir también reactivad cruzada.
nientes a tener en cuenta: menor eficacia, ma-
yor coste, más efectos secundarios, y Desensibilización del fármaco causal
favorecer resistencias microbianas.
La desensibilización es una técnica que puede
Uso de fármacos relacionados ser adecuada y útil para las reacciones de tipo
I (mediadas por IgE), consiste en la
Una segunda opción sería utilizar fármacos administra-ción escalonada del fármaco y se
químicamente relacionados. La probabilidad han utilizado también en otras reacciones a
de que exista reactividad cruzada es menor medicamentos tanto inmunológicas como no
en las reacciones mediadas por células T, inmunológicas. Debe llevarse a cabo por
que en las reacciones mediadas por IgE. personas con la for-mación y experiencia
necesaria para ello, y solo en situaciones en
En este caso, un prick previo es informativo que el fármaco sea im-prescindible.
(si es negativo sugiere tolerancia) y es
recomen-dable en función de la situación En la Figura 3 se expone el protocolo de actua-
clínica del pa-ciente someterlo a una PEC ción ante la sospecha de alergia a fármacos.
con el fármaco. La reactividad cruzada
entre grupos de fármacos es distinta entre
los grupos y el enfoque debe ser específico.
20
Tabla 2. Betalactámicos que comparten solo requiere limitar la prescripción, sino tam-
cadenas laterales bién tratar los cuadros clínicos que predispo-
PENICILINAS CEFALOSPORINAS nen a infecciones, por ejemplo, el asma debe
Generación estar correctamente controlada, las rinitis
Amoxicilina Cefadroxilo 1.ª alérgicas están muy frecuentemente infratra-
Cefprozil tadas y son causa común de sinupatías y otitis
Cefalexina
por sobreinfección.
Ampicilina Cefalexina 1.ª
Cefadrina
La recogida de los datos de la reacción en
Loracarbef 2.ª
Cefaclor la historia clínica es fundamental y no
Piperacilina Cefoperazona 3.ª vamos a insistir en ello, si estos datos
Bencilpenicilina Cefalotina 1.ª constan en la his-toria siempre se dispondrá
Cefamandol de ellos. Si no hay datos en la histori, ni el
Cefaloridina pediatra y ni la familia suelen ser capaces
CEFALOSPORINAS de recordarlos, y el estudio alergológico se
Ceftriaxona (3.ª) Cefotaxima 3.ª va a basar en datos poco fia-bles.
Cefpodoxima
Cefditoren
Ceftazidina En la historia de el paciente debe constar
Cefoxitina (2.ª) Cefalotina 1.ª de forma llamativa la sospecha de alergia al
Cefuroxima 2.ª fár-maco implicado y se hará desaparecer
de la historia si se descarta tras el estudio,
Cefamandol (2.ª) Cefonicid 2.ª
Cefotetam cosa que con frecuencia se olvida.
MONOBACTAM En cuanto a la derivación a asistencia especia-

Aztreonam Ceftazidima 3.ª lizada, un problema frecuente con el que se
encuentra el especialista es que recibe pacien-
tes para estudio que presentaron una sospe-cha
FUNCIÓN DEL PEDIATRA DE de reacción a un fármaco en sus primeros meses
ATENCIÓN PRIMARIA de vida y que acuden a estudio cuando requiere
tratamiento con varios años de edad con el
La función del pediatra en cuanto a la alergia a fármaco sospechoso.
medicamentos es importante. La prevención
de sensibilizaciones en lo posible, el trata- Además de la pérdida de información con el
miento de las reacciones en el momento agu- tiempo transcurrido, esto da lugar a la negati-
do, la recogida de los datos clínicos imprescin- vización de los datos analíticos y de la mayoría
dibles para el estudio alergológico y su de las pruebas in vivo, de manera que obliga a
derivación temprana son actos que correspon- pruebas de exposición prácticamente siem-pre.
den al pediatra. El periodo ideal para hacer un estudio
alergológico a medicamentos sería entre tres
Para la prevención de la alergia a antibióticos semanas y tres meses tras la reacción, aunque la
hay que limitar su uso innecesario, y ello no carga asistencial de algunos centros de
21
Figura 3. Manejo de una reacción adversa a medicamentos
SOSPECHA DE REACCIÓN ADVERSA • Fármaco/fármacos implicados

• Cuando y por qué se prescribieron
HISTORIA CLÍNICA • Sintomatología, describir
características del exantema
• Intervalos de tiempo hasta los síntomas
(del tratamiento, y desde la última dosis)
Causa probablemente Posible causa • Reacciones previas
no inmunológica inmunológica •Tratamiento requerido
• Fármaco alternativo, o NO INMEDIATA INMEDIATA

• Reducir dosis, o Mediación por células T Mediada por IgE
• Prueba exposición, o
• Desensibilización (en Prueba de parche, o Testar fármacos prick test, o IDR
casos seleccionados) Lectura tardía de IDR con posible (intradermoreacción)
reacción cruzada
Negativa Positiva Negativa Positiva
Considerar prueba Fármaco alterna- Fármaco alternativo Prueba de

de exposición tivo disponible NO disponible exposición
Considerar prueba Considerar prueba de exposición

de exposición
para confirmar diagnóstico, o
con fármaco alternativo
desensibilización si es preciso
si está indicada
Tomado y modificado de Mirakian et al. Clin Exper Allergy. 2009,39(1):43-61.
atención especializada no permita la especificidad a la determinación de IgE especí-

asisten-cia en este periodo, hay que fica), para los que disponemos de ensayos va-
remitirlo precoz-mente. lidados, en Pediatría los betalactámicos son los
más sospechosos y disponemos de deter-
Si el alergólogo no puede ver al paciente en un minaciones fiables para penicilina G, penicili-na
periodo de tiempo inferior a un año, puede ser V, amoxicilina, ampicilina y cefaclor.
muy útil que el pediatra solicite una IgE espe-
cífica frente al fármaco a partir de las tres se- La edad del paciente no debe tenerse en
manas de una reacción inmediata, acompaña-do cuen-ta para un estudio alergológico de
de un determinación de IgE total (los valores muy ningún tipo, y tampoco para los fármacos.
altos de la IgE total hacen perder
22
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24

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ALERGIA A MEDICAMENTOS.

CONCEPTOS BÁSICOS Y ACTITUD

La alergia a medicamentos se manifiesta con cuadros clínicos de gran polimorfismo

TIPOS DE REACCIONES Las reacciones adversas a medicamentos

• Son distintas de las acciones EPIDEMIOLOGÍA

• Es posible la reactividad cruzada con Factores de riesgo para desarrollar

Alergia a fármacos Hipersensibilidad no inmune

Mediada por IgE No mediada por IgE

los medicamentos, tanto para reacciones relación con la alteración de la vía

©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización

• Exposición recurrente a fármacos: trata- • Edad: la edad no es un factor de riesgo in-

plo, insulina u otras hormonas, Entre los fármacos capaces de comportarse

ración celular, producción de citocinas y cito- DE ALÉRGICAS A FÁRMACOS

En la revisión de la nomenclatura alergológica Los fármacos causan con más frecuencia

Según el tipo de reacción PATOGÉNESIS Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE

LAS REACCIONES ALÉRGICAS A FÁRMACOS

frente al fármaco, o a un metabolito del mis-mo, y por detrás de ellos bloqueantes

La anafilaxia es potencialmente fatal y es la Reacciones tipo II (lisis celular

fagos causan la lisis celular. El plejos se unen a los receptores Fc de la IgG o

Habitualmente dan lugar a anemia hemolíti-ca, Manifestaciones clínicas y cronología de las

• Exantemas morbiliformes (maculopapulo- Los exantemas morbiliformes o maculopa-

En la mayoría de los casos estas Los síntomas aparecen usualmente antes

El eritema multiforme minor, con lesiones

El diagnóstico se basa en cuatro pilares, la his- • Sintomatología de la reacción, gravedad,

de las lesiones cutáneas (habones, o la que tenemos es errónea, podemos

• Historia de reacciones previas a Pruebas diagnósticas para

• Tratamiento de la reacción (fármacos, nece- • Marcadores de anafilaxia:

Figura 2. Signos de alarma en las reacciones retardadas

LESIONES ERITEMATOSAS, INFILTRADAS LESIONES BULLOSAS O VESICULOSAS LESIONES HEMORRÁGICAS

Fuente: A. Bircher, Toxicology. 2005;209:201-7.

Se debe tener en cuenta que el fármaco no • Pruebas in vitro:

circulante negativa NO descarta aplica en cura oclusiva durante 48

Indicaciones • Síndrome de hipersensibilidad inducido

un antihistamínico. En general, si el prurito es san muy rápidamente; y siempre por vía

Tabla 1. Clasificación de la gravedad de la anafilaxia

MONOBACTAM En cuanto a la derivación a asistencia especia-

Figura 3. Manejo de una reacción adversa a medicamentos

SOSPECHA DE REACCIÓN ADVERSA • Fármaco/fármacos implicados

• Fármaco alternativo, o NO INMEDIATA INMEDIATA

Negativa Positiva Negativa Positiva

Considerar prueba Fármaco alterna- Fármaco alternativo Prueba de

Considerar prueba Considerar prueba de exposición

Tomado y modificado de Mirakian et al. Clin Exper Allergy. 2009,39(1):43-61.

atención especializada no permita la especificidad a la determinación de IgE especí-

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