El CICLO CELULAR

Lic. T.M. Héctor Herrera Reynoso

Esp. Citogenética Clínica
 El Ciclo Celular
 El CC es un proceso ordenado y repetitivo
en el tiempo en el que la célula proliferante
crece y se divide en dos células hijas.
 Los acontecimientos más importantes dentro
del CC son aquellos que tienen que ver con la
replicación del genoma y la segregación de
los genomas replicados en las dos células
hijas formadas en la división, las cuales
reciben idéntica información cromosómica .

.
Este ciclo está compuesto por cuatro fases G1, S, G2 y M.
Sin embargo algunas células están en el estado G0
La mayoría de las células pasan gran
parte de su vida en interfase (es la
etapa más larga del CC ocupando el
95% mismo) que es un período de
intensa actividad biosintética, durante
el cual se duplica su tamaño y el
complemento cromosómico.
 FASES DEL CICLO CELULAR
a.- Fase G1 (Gap 1): Periodo que transcurre entre el fin de una
mitosis y el inicio de la síntesis del ADN. En ella tiene lugar el
crecimiento celular y la síntesis de proteínas y ARN, doblando la
célula su tamaño.
b.- Fase S: Se duplica el material genético (replicación del ADN).
Al finalizar la fase S, el núcleo contiene el doble de proteínas
nucleares y de ADN que al principio.
c.- Fase G2 (Gap 2): Continúa el crecimiento celular y la
duplicación de proteínas y ARN, observándose cambios en la
estructura celular, que indican el principio de la división. Esta fase
termina cuando los cromosomas empiezan a condensarse al inicio
de la mitosis.
d.- Fase M (Mitosis) : En esta fase la célula progenitora se divide
en dos células hijas. Este proceso se subdivide a su vez en cuatro
fases: profase, metafase, anafase, telofase.
 Duración del Ciclo Celular
Interfase Mitosis
G1 S G2 M

5 horas 7 horas 3 horas 1 hora

Mitosis
Profase Metafase Anafase Telofase

36 min. 3 min. 3 min. 18 min.

 Investigaciones sobre la
regulación del ciclo celular
 Oocitos de rana: 1971 (Yushio Masui y
Clement Marker) ; (Dennis Smith y Robert
Ecker).
 Levaduras: 70’ (Lee Hartwell y
colaboradores).
 Embriones de erizo de mar : 1983 (Tim
Hunt )
El Ciclo Celular
PROCESOS
MOLECULARES
DURANTE EL
CICLO CELULAR

Detención de la síntesis
de ARN.

Reducción de los niveles

de AMPc
.
Disminución de la
síntesis proteica (75%)

Fosforilación de las
histonas (en especial
H1) durante la
condensación de
cromatina
 ¿Por qué se da el ciclo celular?
 Existencia de un “reloj molecular” en las células
eucariotas. Este determina cuando debe dividirse.
 Su activación depende de señales extracelulares y
por crecimiento de la célula.
 El CC comienza cuando los factores de
crecimiento se unen a la membrana de la célula.
 Formado por un conjunto de proteínas nucleares,
que integra los mensajes estimuladores e
inhibidores; si prevalece la cascada estimuladora,
pone en marcha el programa de división celular. .
 GENES REGULADORES DEL CICLO CELULAR

Los genes que controlan el ciclo celular, pueden dividirse en dos

grandes grupos:

1.- PROTONCOGENES:
Genes que codifican proteínas que regulan positivamente el CC.
Activan la proliferación celular, para que las células quiescentes
pasen a la fase S y entren en división. Genes que codifican las
proteínas del SISTEMA DE CICLINAS Y QUINASAS
DEPENDIENTES DE CICLINAS

2.- GENES TUMORES SUPRESORES

.
REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR

 La progresión del CC esta regulada por la formación secuencial

y la activación e inactivación de un conjunto de moléculas. Estas
moléculas implican a las ciclinas y las quinasas dependientes de
ciclina (CDKs).

Las ciclinas (proteínas que sólo se expresan en el ciclo celular)

activan a las CDKs uniéndose a ellas. Las CDKs, una vez
activadas, fosforilan a proteínas implicadas en procesos del CC
celular (síntesis de ADN y la mitosis).

Además de esta serie de reguladores positivos del CC (CDKs y

ciclinas), existe una familia de reguladores negativos denominados
inhibidores de las CDKs (CDKIs) que bloquean la actividad de
uno o varios complejos CDK/ciclina, así como las CDKs
propiamente dichas .
CICLINAS Y QUINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS (CDK)

• Las ciclinas y las quinasas dependientes de

ciclinas (cdk) son el producto de proto-
oncogenes y trabajan en asociación en la
regulación positiva del ciclo. Las cdks actúan
fosforilando serinas y treoninas para
desencadenar procesos celulares. A ellas se
unen las ciclinas para regular el proceso con
intervención de otros factores activadores.
 CICLINAS
CICLINAS
 Son un grupo de proteínas, de 36 a 87 kDa. Tienen en común
una secuencia de unos cien aminoácidos que interaccionan
con las Cdk.
 De acuerdo al momento en que actúan:
o Ciclinas G1. Representadas principalmente por la Ciclina D. Actúan al
final del periodo G1 y promueven el paso de G1 a S (punto de restricción).
o Ciclinas G1/S. Se activan al final de G1 y comienzos de S. Representadas
por la Ciclina E .
o Ciclinas S. Actúan durante la fase S y son necesarias para iniciar la
replicación del DNA. Se conoce la Ciclina A.
o Ciclinas mitóticas (M). Promueven la mitosis. Se conoce la Ciclina B.

 Las ciclinas son proteínas de vida muy corta y se destruyen a

continuación de su unión a las Cdk.
Ciclinas
 Son proteínas sintetizadas durante la interfase y destruidas al final de la
mitosis de cada ciclo. Actúan como reguladoras de la actividad enzimática
de las CDKs y su concentración varía a lo largo de las diferentes fases del
CC.

 Se han descrito diversos tipos de ciclinas: A, B1-B3, C, D1-D3, E, F, G,

H, I, K, L1-L2 y T1-T2.Todas ellas contienen un dominio relativamente
conservado responsable de su unión a las CDKs.
Las ciclinas C, D y E funcionan
durante la fase G1 y en la transición
de G1-S. Las A y B son ciclinas
mitóticas que permanecen estables
durante la interfase, pero son
rápidamente proteolizadas durante
la mitosis .

Parece ser que la ciclina F actúa en

la transición G2/M mientras que la
G actúa en respuesta al daño del
ADN .

La ciclina H se une a CDK7 y este

complejo activa a su vez a la
proteína quinasa activante
dependiente de ciclina (CAK) que
está implicada en la activación de
CDK2.
 QUINASAS DEPENDIENES DE CICLINAS (Cdk)

 Actúan cuando son activadas por las ciclinas

fosforilando moléculas cruciales para la división celular.
La primera identificada se denominó factor promotor de
la mitosis (MPF)
 Las cuatro cdk que activan las ciclinas en los seres
humanos son:
Cdk1, que interactúa con las ciclinas M
Cdk2, que interactúa con las ciclinas G1/S y S
Cdk4 y Cdk6, que interactúan con las ciclinas G1.
Quinasas dependientes de ciclina (CDKs)

 Las CDKs son moléculas heterodiméricas cuya función es

fosforilar residuos de serina y treonina de proteínas
reguladoras específicas. Estos procesos se llevan a cabo cuando
las CDKs están activadas por las correspondientes ciclinas.

 Hasta el momento hay descritas doce quinasas dependientes de

ciclina: CDK1, CDK2, CDK3,CDK4, CDK5, CDK6, CDK7,
CDK8, CDK9, CDK10, CDK11 y CDK12 .

 CDK4 y CDK6 forman complejos con las ciclinas D y

funcionan durante la transición G0/G1,fosforilando a la proteína
del retinoblastoma (Rb) y activando así la expresión de genes
necesarios para la entrada en la fase S.
 Regulación negativa del ciclo celular
Inhibidores de las quinasas dependientes de ciclina
(CDKIs):
 Estas proteínas inhibidoras de las CDKs están implicadas en la
parada del CC en respuesta a varias señales antiproliferativas,
como pueden ser la privación de factores de crecimiento,
citoquinas, daño en el ADN, etc.

 Se dividen en dos familias: la CIP/KIP y la INK4, que difieren

en estructura, mecanismo de acción y especificidad.

 La familia CIP/KIP incluye tres proteínas: p21, p27 y p57, y

presenta una especificidad más amplia que la familia INK4, ya que
sus miembros interactúan e inhiben la actividad quinasa de los
complejos CDK2/ciclina E, CDK4/ciclina D, CDK6/ciclina D,
CDK2/ciclina A y CDK1/ciclina B.
 La familia INK4 incluye cinco proteínas: p14, p15, p16,
p18 y p19. A diferencia de las proteínas de la familia
CIP/KIP, que se unen a complejos CDK/ciclina, la familia
INK4 se une sólo a CDK en el sitio de unión de las ciclinas e
inhiben específicamente CDK4 y CDK6, implicadas en el
control de la fase G1.

 Aparte de los inhibidores de quinasas dependientes de

ciclina, existen otros reguladores negativos del ciclo celular
que son los formados por los productos de los genes
supresores de tumores p53 y Rb que pueden interactuar y
modular las actividades de los complejos CDK/ciclina .
 ACTIVACIÓN DE LOS COMPLEJOS CICLINA-Cdk

T hr170

ciclina H
MAT
Thr161

cd k 7

Complejo CAK desactivado Thr14

Tyr15
Fosforilación Thr170
(¿por cdk2 + ciclina A?)

Complejo ciclina-cdk desactivado

Thr170 - P

Thr161
Complejo CAK activado

Fosforilación Thr161
por CAK Desfosforilación
Thr161 - P
Thr161 Thr14
Tyr15

Fosfatasa
PP2a Complejo ciclina-cdk desactivado
Complejo ciclina-cdk activado
 INHIBICIÓN DE LOS COMPLEJOS CICLINA-Cdk

•Los complejos ciclinas-Cdk pueden ser inhibidos por complejos

inhibidores (Cki), como la p27 y p21, que actúan sobre las quinasas
que controlan G1 y S. Estos Cki se unen a la vez a la ciclina y a la Cdk,
bloqueando el sitio activo y de unión al ATP de la Cdk.

P21 o P27
Thr161 - P
Thr161 - P

Thr14
Thr14 Tyr15
Tyr15

Complejo ciclina-Cdk activado

Complejo ciclina-Cdk inhibido
 DESTRUCCIÓN DE LOS COMPLEJOS CICLINA-Cdk

Ciclina E
Cdc20

Cdk2 SCF activado APC inactivo

APC activado
P
Ciclina B
Cdk1
Ubiquitina
A Ubiquitina
B
ACCIÓN DE LAS CICLINAS G1 Y G1/S
 ACCIÓN DE LAS CICLINAS S
OCR (complejo de
Origen de reconocimiento del
replicación origen de replicación)

Cdc6
G1
Mcm

Complejo
pre-replicativo

P
Cdk2

Ciclina A
SCF activado
CICLINAS S

S Ubiquitina

G2
M
 ACCIÓN DE LAS CICLINAS M
CICLINAS M
Thr161 Thr14
Cdk1 Tyr15
Ciclina B
El complejo ciclinas M-Cdk
Thr170 - P fosforila las siguientes
proteinas durante la mitósis:
Complejo CAK activado

 Láminas nucleares al final

Thr161 - P Thr14
Tyr15 de la profase para la
G1
Complejo Ciclina B-Cdk1
S
disolución de la envoltura
activado
nuclear;
Quinasa
Wee1
 La proteína condensina
que condensa los
Thr161 - P Thr14 - P
Tyr15 - P
cromosomas;
Complejo Ciclina B-Cdk1
 Proteínas reguladoras del
desactivado
huso mitótico,
Fosfatasa
 El complejo APC que
Cdc25
separa las cromátidas
G2
Thr161 - P Thr14
M
hermanas.
Tyr15

Complejo Ciclina B-Cdk1

activado
 Puntos de Control de Ciclo
Celular
 Punto de restricción R.

 Punto G2-M.

 Punto M.
 Punto de restricción “R”
 En este punto, se decide si la célula entra en
división, se da entre G1-S
 Ciclinas (aumentan de nivel) y se conbinan
con la cdk.
 Transferencia de fosfatos de ATP a pRb.
 La pRb fosforilado libera a factores de
transcripción (E2F).
 Punto G2-M
 Intervienen complejos formados por dos
tipos de ciclinas B y las quinasa Cdc2.
 Los complejos se acumulan durante la
interfase y son activados y translocados al
nucleo al comienzo de la mitosis.
 Estas moleculas controlan el estado del
ADN celular,duplicado en la fase S.
 Sucesos de la fase M
 Es el periodo más llamativo del ciclo
celular.
 Tradicionalmente la mitosis se divide en 4
etapas: Profase, Metafase, Anafase y
Telofase.
 Para que se inicie la fase M, juega un papel
importante la acción de FPM.
Dianas del MPF
Profase
 Condensación de
cromosomas, por las
condensinas.
 Son fosforiladas
directamente por las
quinasas Cdc2.
 Se producen cambios
en el citoplasma.
Condensación de cromosomas
 Alteración
molecular

 Fosforilación de
histona H1.

 Fosforilación de
histona H3.
Prometafase
 Periodo de transición
entre la profase y la
metafase.
 Los microtúbulos del
del huso mitótico se
anclan a los
cinetocoros de los
cromosomas
condensados.
 Metafase
 Movimiento de los
cromosomas hasta
alinearse en placas
metafásicas en medio
del huso.
 Inicio de la regulación
del punto M.
 Regulación del punto M
 Punto de control durante la transición de
metafase a anafase.
 Se asegura de que no haya erores en la
formación del huso, alineamiento de
cromosomas y se produsca un reparto
igualitario entre las dos celulas hijas.
 Esta mediado por la acción de las
ubiquitinas.
Anafase
 La accion de la
ubiquitina ligasa
(complejo promotor de
la anafase).
 Activacion del
CPA,degrada los
reguladores claves:
Scc1 cohesinas y
ciclina B
 MPF

Complejo promotor de la anafase

Degradación de Degradación
Pds1 de la ciclina B

Esp1 Inactivación del

MPF

Degradación de
la cohesina
Scc1 Salida de la
mitosis.
Citocinesis

Separación de la
cromátidas hermanas.
Puesta en marcha de
la anafase.
CiclinaB APC

Cdc2
APC

Inibidor CiclinaB
Anafase

Cdc2

G2 Profase Metafase Anafase Telofase G1

Telofase
 Los nucleos se
regeneran y los
cromosomas se
descondensan.
 Durante este proceso los
poros nucleares se
reensamblan y las laminas
desfosforiladas se asocian
para reconstituir la lámina
nuclear
 Citocinesis
 Es el paso siguiente
tras la conclusión de la
mitosis.
 Suele comenzar en la
anafase tardia,
coordina la división
nuclear y
citosplasmatica.
 Se desencadena por la
inactivación del MPF.
Regulación del CC y el Cancer
 Cuando la celula se empieza a proliferar
descontroladamente y escapan a los controles de la
división y muerte celular.
 Existencia de genes “sanos” relacionados al
control de crecimiento y supervivencia celular, la
alteración de estos induce a la aparición de células
cancerosas.
 Protooncogen (normal)- Oncogen (alterado)
 Gen supresor de tumores- Inhibe producción
anormal de células. (Defecto = cdo. Cancerosos).
 Agentes Agentes Agentes
físicos químicos biológicos

Predisposición
genética

Célula normal Célula transformada

• Agentes carcinogenéticos
• Iniciadores proceso
de
• Promotores
“múltiples pasos”
•Genes
Oncogenes
• Genes supressores
• Genes de reparacion 6 a 7 eventos en 20 a 40 años
Cada uno de estos cambios en la fisiología celular, adquiridos durante el desarrollo de los tumores, representa una
ventaja en la lucha contra los complejos sistemas de defensa con que cuentan las células para mantener estable la
armonía funcional de los tejidos.
 Radiación Radiación ionizante
ultravioleta
NÚCLEO

ATR ATM
ChK2 Inactiva
Inactiva
G2 G1
ChK1 a
ChK2
1 ChK1 Activa
Activa
p53 Inestable
b
Cdc25 p53 Estable
Cdc25
2 P
P p21 gen DNA
5 c
P
Inactiva
p53
CdK P p21 Activa
3 p21 CdK
mRNA d
Paro del Inactiva
e
Cdc25 ciclo celular p21
4 CdK
p21
P
CITOPLASMA Paro del ciclo celular
Proteína
adaptadora