UNIVERSIDAD

NACIONAL DE SAN
ANTONIO ABAD DEL
CUSCO
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA

GINECOLOGÍA Y OBSTETRICIA

❖ HORMONAS ESTEROIDOGÉNICAS

DOCTOR ENCARGADO:

Dr. Rory Bustamante

ALUMNOS:
- ARPHI HUAMANI, Roberto 131157
- BALLON SEGOVIA, Nataly Gabriela 130766
- FERNANDEZ GUZMAN, Daniel Aaron 130414
- HUAMAN TTITO, Sheynie Natiluz 130415
- LOAIZA SOSA, Richard Felipe 113614

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 INDICE
INTRODUCCIÓN ........................................................................................................................ 4
HORMONAS ESTEROIDOGÉNICAS ..................................................................................... 5
GENERALIDADES ..................................................................................................................... 5
PREGNENOLONA ..................................................................................................................... 5
NOMENCLATURA DE HORMONAS ESTEROIDEAS......................................................... 6
CLASIFICACIÓN ........................................................................................................................ 6
EJEMPLOS DE HORMONAS ESTEROIDES SINTÉTICAS ............................................... 7
BIOSÍNTESIS DE HORMONAS ESTEROIDOGÉNICAS .................................................... 7
TRANSPORTE ........................................................................................................................... 8
MECANISMO DE ACCIÓN ....................................................................................................... 8
HORMONAS OVÁRICAS.......................................................................................................... 9
ESTRÓGENOS OVÁRICOS ................................................................................................ 9
Secreción, transporte y metabolismo .............................................................................. 9
Mecanismo de acción ........................................................................................................ 9
Estradiol ............................................................................................................................... 9
Estrona ............................................................................................................................... 11
Alteraciones de estrógenos ováricos ............................................................................ 11
PROGESTÁGENOS OVÁRICOS ...................................................................................... 12
Acciones............................................................................................................................. 12
Alteraciones ....................................................................................................................... 12
INHIBINA ............................................................................................................................... 13
ACTIVINA Y FOLISTATINA ................................................................................................ 13
Activina ............................................................................................................................... 13
Folistatina........................................................................................................................... 14
HORMONA ANTI-MÜLLERIANA ....................................................................................... 14
TESTOSTERONA .................................................................................................................... 14
FISIOLOGÍA DE LOS ANDRÓGENOS ............................................................................ 15
RELACIÓN ENTRE LA TESTOSTERONA Y LA FUNCIÓN SEXUAL FEMENINA... 16
TESTOSTERONA Y SALUD VAGINAL............................................................................ 17
GLOBULINAS LIGADAS A LAS HORMONAS SEXUALES (GLHS) ........................... 18
TESTOSTERONA Y COGNICIÓN .................................................................................... 20
EFECTO MÚSCULO-ESQUELÉTICO DE LA TESTOSTERONA ............................... 23
TESTOSTERONA Y CÁNCER GINECOLÓGICO .......................................................... 24
Cáncer de mama .............................................................................................................. 24
Cáncer de ovario y de endometrio ................................................................................. 27

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HORMONAS ADRENALES .................................................................................................... 27
ESTEROIDOGENESIS SUPRARRENAL ........................................................................ 27
MINERALOCORTICOIDES ................................................................................................ 28
Control de la secreción de aldosterona por el sistema renina-angiotensina .......... 29
Circulación, transporte y metabolismo .......................................................................... 29
Acciones............................................................................................................................. 30
GLUCOCORTICOIDES: CORTISOL, CORTICOSTERONA ........................................ 30
Regulación de la secreción de cortisol por el eje CRH-ACTH .................................. 30
Circulación, transporte y metabolismo .......................................................................... 32
Acciones............................................................................................................................. 32
ANDRÓGENOS SUPRARRENALES ................................................................................ 32
Regulación de la secreción de andrógenos ................................................................. 33
Circulación, transporte y metabolismo .......................................................................... 33
Acciones............................................................................................................................. 34
ESTRÓGENOS SUPRARRENALES ................................................................................ 34
Acciones............................................................................................................................. 34
PROGESTÁGENOS SUPRARRENALES ........................................................................ 35
Acciones............................................................................................................................. 35
HORMONAS PLACENTARIAS .............................................................................................. 35
PLACENTA Y PROGESTERONA ..................................................................................... 35
Tasas de producción de progesterona.......................................................................... 35
Síntesis de progesterona y relaciones fetales ............................................................. 36
Metabolismo ...................................................................................................................... 36
PLACENTA Y ESTRÓGENOS ........................................................................................... 37
Biosíntesis ......................................................................................................................... 37
Precursores de estrógenos ............................................................................................. 38
Secreción direccional de esteroides a partir del sincitiotrofoblasto .......................... 38
Estriol.................................................................................................................................. 39
Consideraciones enzimáticas ......................................................................................... 39
TRASTORNOS FETALES Y PRODUCCIÓN DE ESTRÓGENOS .............................. 40
Muerte fetal ........................................................................................................................ 40
Anencefalia fetal ............................................................................................................... 40
Hipoplasia suprarrenal fetal ............................................................................................ 41
Deficiencia de la sulfatasa placentaria fetal ................................................................. 41
Deficiencia de la aromatasa fetal y placentaria ........................................................... 41
Trisomía 21 ........................................................................................................................ 42

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 Deficiencia de la biosíntesis de colesterol de ldl fetal................................................. 42
Eritroblastosis fetal ........................................................................................................... 42
TRASTORNOS MATERNOS Y PRODUCCIÓN DE ESTRÓGENOS ......................... 42
Tratamiento con glucocorticoides .................................................................................. 42
Disfunción suprarrenal materna ..................................................................................... 42
Tumores maternos productores de andrógenos ováricos.......................................... 43
Enfermedad trofoblástica gestacional ........................................................................... 43
BIBLIOGRAFÍA ......................................................................................................................... 43

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 INTRODUCCIÓN
Las hormonas esteroides se clasifican en esteroides sexuales (andrógenos, estrógenos
y progesterona), glucocorticoides (cortisol) y mineralocorticoides (aldosterona) y se
sintetizan principalmente en las glándulas suprarrenales, las gónadas, la placenta y el
sistema nervioso central. Su principal efecto es sobre la homeostasis corporal al modular
diversas funciones como son la reproductiva, incluyendo el desarrollo y mantenimiento
de los caracteres sexuales secundarios, entre otros. La esteroidogénesis puede estar
sujeta a una regulación a corto o largo plazo dependiendo del tejido. En las gónadas y
en las glándulas suprarrenales la regulación es aguda, en tanto que en el cerebro y en
la placenta es crónica. Los dos tipos de regulación pueden estar bajo el control de
diversos factores u hormonas, que en el caso de la respuesta aguda inicia en el orden
de minutos e implica la movilización del colesterol hacia la mitocondria y su translocación
de la membrana mitocondrial externa hacia la interna, donde ocurre la síntesis de
pregnenolona por acción de la enzima citocromo P450scc (CYP11A1; por sus siglas en
inglés Cholesterol side ccleavage enzyme).

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 HORMONAS ESTEROIDOGÉNICAS
GENERALIDADES
Todas las hormonas esteroides son derivadas del colesterol. Además, todas las
hormonas, con la excepción de la vitamina D, contienen el mismo anillo de
ciclopentanofenantreno y utilizan la misma numeración atómica que el colesterol. La
conversión del colesterol C27 a las hormonas esteroides de 18-, 19- y 21- carbones
(designadas por la nomenclatura con la letra C y un subíndice indicando el número de
carbonos, p. ej. C19 para los androstanos) consiste en la degradación irreversible del
residuo del carbón-6 del colesterol el cual también establece la velocidad de reacción,
para producir pregnenolona (C21) más isocaproaldehido. Los nombres comunes de las
hormonas esteroides son reconocidas comúnmente sin embargo la nomenclatura
sistemática está ganando aceptación pero las dos nomenclaturas mantienen su
importancia. Los esteroides con 21 átomos de carbones se conocen sistemáticamente
como pregnanos, mientras que los que contienen 19 y 18 átomos de carbones se
conocen como androstanos y estranos, respectivamente. Las hormonas esteroides
importantes en los mamíferos se muestran a continuación junto con la estructura del
precursor, pregnenolona. El ácido retinóico y la vitamina D no son derivados de la
pregnenolona, sino de la vitamina A y el colesterol, respectivamente.

PREGNENOLONA
Producida directamente del colesterol, es la molécula precursora para todos los
esteroides de C18, C19 y C21.
• Progesterona: Progestina, producida directamente de la pregnenolona y secretada
del corpus luteum, responsable de los cambios asociados con la fase lútea del ciclo
menstrual, factor de diferenciación para las glándulas mamarias.
• Aldosterona: Principal mineralocorticoide, producida a partir de la progesterona en la
zona glomerulosa de la corteza adrenal, incrementa la presión sanguínea y el volumen
circulatorio, aumenta el ingreso de Na+.
• Testosterona: Andrógeno, hormona sexual masculina sintetizada en los testículos,
responsable de las características sexuales secundarias masculinas, producida a partir
de la progesterona.
• Estradiol: Estrógeno, la principal hormona sexual femenina, producido en los ovarios,
responsable de las características sexuales secundarias femeninas.
• Cortisol: Glucocorticoide dominante en los humanos, sintetizado de la progesterona
en la zona fasciculata de la corteza adrenal, involucrado en la adaptación al estrés,

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 aumenta la presión arterial y el ingreso de Na+, tiene varios efectos en el sistema
inmune.
Todas las hormonas esteroides ejercen su acción al atravesar la membrana plasmática
y al unirse con sus respectivos receptores intracelulares. El mecanismo de acción de las
hormonas tiroides es similar; ellas interactúan con receptores intracelulares. Los
complejos de receptores esteroides y tiroides ejercen su acción al unirse a una
secuencia específica de nucleótidos en el ADN de genes que producirán una reacción
favorable. Estas secuencias de ADN son identificadas como elementos de respuesta
hormonales (siglas en inglés: HRE). La interacción entre los complejos de receptores
esteroides con el ADN conlleva a modificaciones en la transcripción de los genes
asociados.

NOMENCLATURA DE HORMONAS ESTEROIDEAS

Todas las hormonas esteroideas tienen estructura similar.
La estructura básica es la molécula perhidrociclopentanefenantereno. Compuesto de 3
anillos de 6 carbonos y un anillo de 5 carbonos.
Los esteroides sexuales se dividen en tres grupos de acuerdo al número de carbonos
que poseen.
• 21 carbonos: Corticoides y progestinas, y la estructura básica es el núcleo pregnano.
• 19 carbonos: Todos los andrógenos, y la estructura básica es el núcleo androstano.
• 18 carbonos: Estrógenos y la estructura básica es el núcleo estrano.

CLASIFICACIÓN
Las hormonas esteroides pueden ser agrupadas en cinco grupos por el receptor al que
se unen: glucocorticoides, mineralocorticoides, andrógenos, estrógenos, y
progestágenos. Los derivados de la vitamina D son un sexto sistema hormonal
estrechamente relacionado con receptores homólogos.
Estas agrupaciones también pueden ser clasificadas como:
❖ Hormonas Esteroideas Sexuales:
o Androgenos
o Estrogenos
o Progesterona
❖ Hormonas Esteroideas Glucocorticoideas:
o Cortisol
❖ Hormonas Esteroideas Mineralocorticoideas:
o Aldosterona.

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También se han ideado una variedad de esteroides y esteroles sintéticos. La mayoría
son esteroides, pero algunas moléculas no esteroideas pueden interactuar con los
receptores de los esteroides debido a la similitud de sus formas. Algunos esteroides
sintéticos son más débiles, y algunos mucho más fuerte, que los esteroides naturales
cuyos receptores ellos activan.

EJEMPLOS DE HORMONAS ESTEROIDES SINTÉTICAS

• Glucocorticoides: prednisona, dexametasona, triamcinolona

• Mineralocorticoides: fludrocortisona

• Vitamina D: dihidrotaquisterol

• Andrógenos: oxandrolona, testosterona, nandrolona

• Estrógenos: dietilestilbestrol (DES)

• Progestinas: noretindrona, acetato de medroxiprogesterona

BIOSÍNTESIS DE HORMONAS ESTEROIDOGÉNICAS

La clase particular de hormonas esteroides sintetizadas por un cierto tipo de célula
depende de su receptor hormonal peptídico complementario, su respuesta a la
estimulación hormonal peptídica y a su complemento propio de enzimas. A continuación,
se indica qué hormona peptídica es responsable de estimular la síntesis de una hormona
esteroide:
• Hormona Luteinizante (LH): Progesterona y testosterona
• Hormona Adrenocorticotrópica (ACTH): Cortisol
• Hormona Folículo Estimulante (FSH): Estradiol
• Angiotensina II/III: Aldosterona
La primera reacción en convertir el colesterol a esteroides C18, C19 y C21 involucra la
degradación de un grupo de 6 carbones del colesterol el cual es el paso principal, que
determina la velocidad de la biosíntesis de esteroides y está altamente regulado. El
sistema enzimático que cataliza la reacción de degradación se conoce como la enzima
de degradación con una cadena lateral ligada al P450 (P450ssc), o desmolasa, y se
encuentra en la mitocondria de las células que producen esteroides, pero no en
cantidades significantes en otras células.
La desmolasa mitocondrial es un sistema enzimático complejo que consiste de un
citocromo P450 y adrenadoxina (un reductor de P450). La actividad de cada uno de
estos componentes se incrementa por 2 procesos principales dependientes del cAMP y
la PKA. Primero, el cAMP estimula a la PKA, lo cual conlleva a la fosforilación de una
esterasa colesteril-ester, generando concentraciones aumentadas de colesterol, el
sustrato de la desmolasa. Segundo, una regulación a largo plazo se lleva a cabo al nivel

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del gen de la desmolasa. Este gen contiene un elemento regulado por el cAMP (siglas
en Inglés: CRE) que se une al cAMP y aumenta los niveles de transcripción del RNA de
la desmolasa, lo que resulta en niveles aumentados de esta enzima. Finalmente, el
colesterol regula la retroalimentación negativa de la actividad de la HMG CoA reductasa
(ver regulación de la síntesis del colesterol). Por ende, cuando el colesterol en el citosol
se encuentra en concentraciones bajas, la síntesis de colesterol de novo es estimulada
por la desinhibición de la HMG CoA reductasa. Como consecuencia de la actividad de
la desmolasa, la pregnenolona se mueve al citosol, en donde su procesamiento depende
en la célula (ó tejido) bajo consideración.
Hydroxylases los diversos implicados en la síntesis de las hormonas esteroideas tienen
una nomenclatura que indica el sitio de hidroxilación (por ejemplo, 17α-hidroxilasa
introduce un grupo hidroxilo al carbono 17). Hidroxilasa Estas enzimas son miembros
de la clase del citocromo P450 de las enzimas y, como tal, tienen también un indicativo
de la nomenclatura de la hidroxilación en el sitio además de ser identificadas como las
enzimas P450 clase (por ejemplo, la 17α-hidroxilasa es también identificado como
P450c17). Oficialmente el preferido de la nomenclatura del citocromo P450 clase de
enzimas es usar el prefijo CYP. Por lo tanto, 17α-hidroxilasa debe ser identificado como
CYP17A1. En la actualidad hay 57 identificados CYP genes en el genoma humano.

TRANSPORTE
La mayor parte se transporta unida a globulina de unión de hormonas sexuales
producida en el hígado. 10-30% se unen a la albúmina y 1% viaja libre.

MECANISMO DE ACCIÓN
La especificidad de la reacción de los tejidos a los esteroides sexuales se debe a la
presencia de proteínas receptoras intracelulares.
El mecanismo incluye:
1. Difusión de la hormona esteroidea a través de la membrana celular.
2. La hormona esteroidea se une al receptor.
3. Interacción del complejo hormona-receptor con el ADN nuclear.
4. Síntesis de mARN.
5. Transporte de mARN a los ribosomas.
6. Síntesis de proteínas en el citoplasma que resulta en una actividad celular específica.
Los esteroides ejercen una gran variedad de efectos mediados por una genómica lenta,
así como por rápidos mecanismos no genómicos. Para las acciones genómicas, ellos
se unen al receptor nuclear en el núcleo celular. Para las acciones no genómicas, los
receptores de esteroides en la membrana activan cascadas de señales intracelulares.

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Ya que los esteroides y esteroles son soluble en los lípidos, ellos pueden entrar con
bastante libertad desde la sangre a través de la membrana celular al citoplasma de las
células objetivo. En el citoplasma, el esteroide podría someterse a una alteración
enzimática como una reducción, hidroxilación, o aromatización. En el citoplasma, el
esteroide se une a receptores específicos, una gran metaloproteína. A la unión del
esteroide, muchos tipos de receptores de esteroides se dimerizan: Dos subunidades
receptoras se unen para formar una unidad funcional que se pueda unir al ADN y que
pueda entrar al núcleo celular. Una vez en el núcleo, el complejo ligando esteroide-
receptor se une a secuencias específicas del ADN e induce la transcripción de sus
genes objetivo.

HORMONAS OVÁRICAS
ESTRÓGENOS OVÁRICOS
Secreción, transporte y metabolismo
Durante la etapa fértil los valores varían en función de ciclo ovárico:
❖ Fase folicular temprana: 60 µg/día
❖ Fase folicular media y tardía: 400 a 900 µg/día
❖ Fase luteínica: 300 µg/día
En la etapa no fértil los valores son muy estables ya que dependen de la glándula
suprarrenal y del tejido adiposo; aunque los valores de estrona son mayores que los de
estradiol.
Al ser liberados en el plasma se unen a proteínas transportadoras como la albúmina y
beta-globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) de origen hepático.
Mecanismo de acción
Los receptores para estas hormonas pertenecen a la superfamilia de receptores para
los esteroides hormonales tipo I.
Se conocen dos tipos de receptores para el estradiol que se denominan como ERalfa,
que se encuentran en útero, hipófisis y suprarrenales y ERbeta, que se encuentran en
ovario, pulmones, vejiga, cerebro y hueso; que son afines también por otras moléculas
similares al estradiol.
Estradiol
Procede en poca cantidad del ovario donde es producida en el folículo, y la mayor
cantidad proviene de la estrona.
También es producido en el cerebro y paredes vasculares por transformación enzimática
de los andrógenos circulantes.

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Acciones:
Efectos sobre las mamas
✓ Estimula el desarrollo del sistema tubular mamario que junto con la progesterona
estimula el desarrollo del componente alveolar.
✓ Desarrollo de los tejidos del estroma mamario
✓ Depósito de grasa en las mamas
Efectos sobre el ovario
✓ Maduración de los folículos reclutados por la FSH
✓ Incrementa el número de receptores a la LH en las células granulosas y facilitan la
acción de la FSH
✓ Acción mitogénica en células granulares
✓ A concentraciones moderadas inhibe la secreción de FSH; a concentraciones altas
estimula la secreción de FSH y LH (antes de ovulación)
Efectos sobre el útero
✓ Transforman el epitelio vaginal de cúbico a estratificado, más resistente a
traumatismos e infecciones
✓ Proliferación del estroma endometrial
✓ Incremento del número y tamaño de las células endometriales
✓ Incremento del número y longitud de las glándulas endometriales
✓ Preparación del útero, oviducto y vagina para la recepción, transporte y capacitación
del esperma
✓ Incremento de la actividad contráctil del músculo liso uterino
✓ Incremento de la secreción mucosa del cérvix uterino
✓ Engrosamiento de la mucosa a expensas de la cornificación del epitelio superficial y
del aumento de la actividad mitótica de las capas epiteliales basales
Efectos sobre las trompas uterinas
✓ Preparación del útero, oviducto y vagina para la recepción, transporte y capacitación
del esperma
✓ Incremento de la actividad contráctil del músculo liso longitudinal y radial
✓ Incremento de la actividad de las células secretoras y ciliadas
Efectos sobre los órganos sexuales externos
✓ Participan en la morfogénesis de la cavidad pelviana
✓ Participa en el desarrollo del vello púbico en escudo
✓ Preparación del útero, oviducto y vagina para la recepción, transporte y capacitación
del esperma
✓ Estímulo del desarrollo y secreción de la glándula de Bartolino que proporciona una
secreción vaginal lubricante durante el coito

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✓ Incremento del glucógeno almacenado que, por acción bacteriana, se transforma en
lactato que acidifica el medio
Efectos sobre la distribución del pelo
✓ Participan en el desarrollo capilar femenino característico
Efectos sobre la piel
✓ Participan en el desarrollo y distribución (junto con la GH y T3) de la grasa
subcutánea, dando lugar al fenotipo femenino
Efectos sobre los huesos
✓ Su disminución favorece la osteoporosis y osteopenia
✓ Estimulan el crecimiento óseo y aceleran el cierre epifisaria
✓ Favorecen la fijación del calcio en el hueso
Otros efectos
✓ Regulan la actividad de otras hormonas, por incrementar la síntesis hepática de
proteínas transportadoras.
✓ Incrementa la actividad hepática.
✓ Producen vasodilatación y favorecen el flujo coronario
✓ Juega un importante papel en la salud mental de la mujer afectando a su humor y
bienestar. La disminución de sus niveles lleva a caídas en el humor, así como
alteraciones depresivas relacionadas con la menopausia o el postparto
✓ Disminuyen la temperatura corporal
✓ Provocan retención de agua y estimulan el anabolismo proteico
✓ Incremento de la libido
Estrona
Es secretada por el ovario en cantidades mínimas.
Alteraciones de estrógenos ováricos
❖ Las alteraciones se reflejan en las alteraciones del ciclo ovárico:
- Amenorrea
- Hipomenorrea
- Menorragia
- Metrorragia
- Oligomenorrea
- Dismenorrea
❖ Síndrome premenstrual
❖ Hipogonadismo hipogonadotrópico
❖ Carcinoma de mama

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❖ Osteoporosis por disminución de estrógenos, ya que hay una disminución de la
actividad osteoblástica de los huesos, de la matriz ósea y del depósito de calcio y de
fosfato.
❖ Tumores de las células de la granulosa; que secretan grandes cantidades de
estrógenos
PROGESTÁGENOS OVÁRICOS
Producida en el cuerpo lúteo del ovario, en la fase lútea o post-ovulatoria del ciclo
ovárico.
Acciones
✓ Prepara al útero para la fecundación y gestación
✓ Ejerce un efecto inhibidor específico del crecimiento endometrial
✓ Convierte al endometrio en estructura secretora
✓ Inhibe la motilidad uterina
✓ Convierte el moco fluido en viscoso y espeso
✓ Regula la secreción gonadotrópica
✓ Promueve el desarrollo de los lobulillos y los alveolos mamarios, haciendo que las
células alveolares proliferen, aumenten de tamaño y adopten una naturaleza
secretora
✓ Tiene efectos hipertérmicos y catabólicos en el metabolismo de las proteínas
✓ Actúa como antagonista de la aldosterona, por lo que produce pérdida de sodio y
líquido con disminución de la presión arterial
Alteraciones
❖ Deficiencia de la progesterona
- Esterilidad: No es raro ver a las mujeres, que padecen la infertilidad, debido a los
bajos niveles de la progesterona en el cuerpo.
- Aborto involuntario: Muchos casos de aborto involuntario, se producen por una
deficiencia de esta hormona femenina.
- Síndrome premenstrual
- Menstruación abundante: La ausencia de la progesterona puede causar un
sangrado abundante,
- Ciclo menstrual irregular
- Quistes de ovario: Una de las causas de los quistes ováricos, son los bajos niveles
de la progesterona.
- Sensibilidad en los senos
- Depresión
- Insomnio

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 - Fatiga
- Pérdida de la memoria
- Retención de agua
- Aumento de peso alrededor del abdomen
- Sequedad vagina
- Sofocos
- Sistema inmune bajo
- Leiomiomas uterinos
- Otros: Dolores en las articulaciones, infección del tracto urinario, quistes en el
intestino, cambio de apetito, libido reducido, disfunción tiroidea, enfermedades de
la vesícula biliar, deficiencia de magnesio.
INHIBINA
Hormona glicoproteica secretada por las células de la teca y de la granulosa de los
folículos preantrales y antrales y es responsable de la inhibición de la producción y
liberación de FSH a nivel de la hipófisis, al parecer reduciendo el número de receptores
de Gn-RH en las células gonadotropas hipofisiarias.
Tiene una acción autocrina/paracrina en el ovario ya que aumenta la acción de las
gonadotropinas en la producción de esteroides por las células de la granulosa y la teca.
En ciclos normales, la concentración de inhibina B es inversamente proporcional a la
concentración de FSH, y tiene su aumento periovulatorio paralelo al pico de LH.
Su concentración sérica disminuye con la edad y en el fallo ovárico precoz, pero no
predice el fallo ovárico y es peor predictor de reserva folicular que otros test séricos
(HAM).
ACTIVINA Y FOLISTATINA
Parecen tener una acción antagónica sobre la secreción de FSH en la hipófisis y sobre
el desarrollo del folículo a nivel ovárico.

Activina
Es un factor de crecimiento y diferenciación que pertenece a la superfamilia del TGF-β.
Es un dímero de la subunidad β de la inhibina producido en el ovario, donde tiene
funciones autocrinas/paracrinas reguladoras de una variedad de procesos fisiológicos,
incluida la reproducción.
Se piensa que una activina estimula la liberación de Gn-RH en el hipotálamo.
En la hipófisis, aumenta la secreción de FSH y la expresión de los receptores de la Gn-
RH.

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En el ovario, aumenta la producción de inhibina por las células granulosas en respuesta
a la FSH, regula la foliculogénesis, la producción de esteroides y la maduración del
ovocito.
Es posible que la activina actúe localmente favoreciendo el desarrollo y el
mantenimiento del folículo estrogénico normal y previniendo la luteinización prematura.

Folistatina
Es una glucoproteína de cadena simple con una estructura diferente de la inhibina y
aislada en varias formas moleculares en el fluido folicular.
Se ha hallado en la sangre, pero se discute que pueda tener acción endocrina en la
secreción de gonadotropinas y que la gónada sea su fuente primaria.
Se ha señalado que suprime la secreción de FSH, in vitro e in vivo, que es una proteína
fijadora que se une con alta afinidad a la activina y neutraliza su acción, y que promueve
la luteinización o la atresia folicular en el ovario.
HORMONA ANTI-MÜLLERIANA
Se trata de una glicoproteina relacionada con el crecimiento y diferenciación celular,
producida en las células de la granulosa de los folículos preantrales y antrales de menos
de 6 mm de diámetro.
Es secretada por el ovario a la circulación, por lo que sus niveles pueden determinarse
en suero, siendo el ovario su único origen como demuestra el hecho de que sea
indetectable en suero a los 3‐5 tras ooforectomía.
Sus niveles séricos reflejarían, por tanto, el pool de folículos ováricos, de ahí su potencial
como marcador hormonal de reserva ovárica, ya que se correlacionan directamente con
la proporción de folículos ováricos; pero su valor predictivo no es absoluto.
Descienden progresivamente con la edad, llegando a ser indetectables en la
menopausia, por lo que su medición puede usarse para predecir la misma.
Sus niveles séricos aumentan en situaciones que cursan con un aumento de la
población de folículos antrales en desarrollo como ocurre en el SOP.

TESTOSTERONA
Es una hormona femenina importante pero enigmática. Actúa directamente como un
andrógeno, además de ser un precursor obligado de la biosíntesis del estradiol. El
control de la producción de testosterona en la mujer no es bien conocido debido a que
no se ha descrito un mecanismo de retroalimentación que regule su producción. La
testosterona ejerce efectos fisiológicos en los tejidos reproductivos y no reproductivos
femeninos. Las concentraciones de la hormona se asocian positivamente con la función
sexual, y muchos estudios aleatorizados y controlados con placebo han mostrado que
puede ser un tratamiento eficaz para la disfunción sexual femenina.

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FISIOLOGÍA DE LOS ANDRÓGENOS
Durante los años reproductivos, en las mujeres la testosterona es producida por los
ovarios y por la conversión periférica de la androstenediona y el sulfato de
dehidroepiandrosterona (SSDHEA), que son preandrógenos sintetizados por los ovarios
y las glándulas suprarrenales. En las mujeres premenopáusicas, los preandrógenos
contribuyen aproximadamente al 50% de la testosterona circulante.
Primero, las concentraciones de testosterona comienzan a aumentar en las niñas entre
los 6 y 8 años, cuando la maduración de la zona reticularis adrenal da lugar a la mayor
producción de SDHEA, anunciando el inicio de la adrenarquia. La producción cíclica de
testosterona por los ovarios comienza con la aparición de la ovulación; las
concentraciones llegan a un pico máximo en la mitad del ciclo y se mantienen elevadas
durante la fase lútea.
También se ha documentado una variación diurna, caracterizada por concentraciones
más elevadas a la mañana. Las concentraciones máximas de testosterona ocurren en
la tercera y cuarta décadas de la vida, seguidas por una disminución constante tanto de
la testosterona como de sus precursores, a medida que la edad avanza.
La disminución fisiológica de la testosterona con la edad no está relacionada con la
menopausia natural. Se desconoce cuál es la razón de esta declinación, pero lo más
probable es que se deba a la menor producción derivada de la hipofunción de los ovarios
y las glándulas suprarrenales.
Las principales características de la fisiología de la testosterona dan cuenta de su papel
en las mujeres. La enzima 5α-reductasa metaboliza la testosterona periféricamente en
los tejidos blanco dando lugar a la dihidrotestosterona (DHT), que es el andrógeno más
potente y también es el que más afinidad tiene para unirse al receptor de andrógenos.
La aromatización de la testosterona a estradiol se produce en los ovarios y los tejidos
extragonadales, siendo estos últimos la fuente principal de producción de estrógenos
después de la menopausia.
La testosterona circula en concentraciones nanomolares en las mujeres de todas las
edades y aunque este nivel es mayor que el de las concentraciones picomolares del
estradiol, la medición de las concentraciones de testosterona sérica en las mujeres ha
estado limitada por la imprecisión de los ensayos, la gran variabilidad que hay entre ellos
y las bajas concentraciones observadas en ellas.
Por otra parte, gran parte de la acción de la testosterona es el resultado del metabolismo
intracelular, por lo que las concentraciones séricas solas no son un buen índice de la
exposición tisular. La sensibilidad a nivel del receptor de andrógenos determina por sí
sola la respuesta del individuo a un determinado nivel de testosterona. Por tanto, en la

15
práctica clínica, las concentraciones de testosterona sérica son un tanto arbitrarias y
siempre deben interpretarse según la presentación y la evaluación clínica.
RELACIÓN ENTRE LA TESTOSTERONA Y LA FUNCIÓN SEXUAL
FEMENINA
La naturaleza multifactorial de la función sexual de la mujer, la gama de enfoques
utilizados para medir la disfunción sexual femenina y los inconvenientes para medir la
testosterona, sus precursores y sus metabolitos, han complicado esta especialidad. A
pesar de estas limitaciones, grandes estudios transversales y longitudinales han hallado
asociaciones consistentes entre los andrógenos y la función sexual femenina.
Es importante destacar que la función sexual no está relacionada con los cambios en
las concentraciones circulantes de andrógenos en la menopausia o la posmenopausia
temprana, ya que las concentraciones sanguíneas de andrógenos no cambian durante
la transición menopáusica; en cambio, existen asociaciones entre los andrógenos
específicos y las medidas auto reportadas de la función sexual, tanto en las mujeres
premenopáusicas como en las posmenopáusicas.
Los resultados de un estudio de 1.021 mujeres sanas de la comunidad, reclutadas al
azar, mostraron una asociación directa entre un nivel androgénico de SDHEA por debajo
del percentilo 10 y la hipofunción sexual en mujeres ≥45 años.
En las mujeres de 18 a 44 años, las concentraciones de SDHEA por debajo del percentil
10 se asociaron directamente con menor deseo sexual, excitación y sensibilidad. No se
hallaron asociaciones con la androstenediona o la testosterona total y libre. La
testosterona endógena se asoció con la frecuencia la masturbación, el deseo sexual y
la excitación mientras que el SDHEA se asoció positivamente con la frecuencia de la
masturbación y el deseo.
Las asociaciones positivas entre las concentraciones de andrógenos y el deseo sexual
y la excitación en las mujeres indican la posibilidad de que las mujeres con pérdida del
deseo sexual y la excitación se beneficien con el tratamiento con testosterona.
De acuerdo con el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV (DSM),
el trastorno de deseo sexual hipoactivo es la ausencia de fantasías sexuales y el deseo
de actividad sexual que provoca angustia en la mujer. Este diagnóstico motivó la
investigación de los últimos 20 años sobre la eficacia de la testosterona exógena como
tratamiento de la disfunción sexual femenina, específicamente el deseo sexual
hipoactivo. En el DSM-V, el trastorno de deseo sexual hipoactivo ha sido fusionado con
el trastorno de la excitación sexual femenina y ha sido rebautizado como trastorno de la
excitación y el deseo sexual femenino, el cual sigue basado principalmente en el deseo
sexual.

16
Muchos trabajos aleatorizados y controlados han demostrado que la administración de
testosterona mediante el implante subcutáneo, la inyección intramuscular, el parche
transdérmico, el gel o la vía oral (para la metiltestosterona), con y sin estrógeno
simultáneo, es efectiva para el tratamiento del trastorno de deseo sexual hipoactivo en
las mujeres con menopausia natural o quirúrgica.
Con estos resultados, la guía de la Endocrine Society expresa que "la evidencia apoya
la eficacia y la seguridad a corto plazo de altas dosis fisiológicas de testosterona para
las mujeres posmenopáusicas con disfunción sexual por trastorno del deseo sexual
hipoactivo".
TESTOSTERONA Y SALUD VAGINAL
Tradicionalmente, la atrofia vulvovaginal es tratada con dosis bajas de estrógenos por
vía vaginal, un tratamiento altamente eficaz y seguro. Como para algunas mujeres la
terapia con estrógenos vaginales está contraindicada (por ej., mujeres con cáncer de
mama tratadas con inhibidores de la aromatasa), se ha propuesto el uso de la
testosterona intravaginal.
Se han identificado receptores de andrógenos en la mucosa vaginal, la submucosa, el
estroma, el músculo liso y el endotelio vascular. La densidad de los receptores
androgénicos en estos tejidos disminuye con la edad, aunque la expresión vaginal de
los genes de receptores de andrógenos aumenta con la administración de testosterona.
La aromatasa, la enzima que convierte la testosterona en estradiol, y los isótopos 1 y 2
de la 5α-reductasa, que convierten a la testosterona en DHT, también están presentes
en el tejido vaginal.
Varios estudios han investigado el uso de la testosterona intravaginal en las mujeres
posmenopáusicas sin cáncer de mama. Se ha demostrado que en las mujeres
posmenopáusicas el propionato de testosterona intramuscular induce la proliferación del
epitelio vaginal.
Un estudio aleatorizado y controlado de 75 mujeres posmenopáusicas con síntomas de
atrofia vaginal y disfunción sexual comparó la acción de 1 mg de testosterona más 0,625
mg de estrógeno equino conjugado por vía vaginal con 0,625 mg de estrógeno equino
conjugado por vía vaginal solo, o placebo. Los mejores resultados en la mejoría de la
atrofia vaginal y la función sexual se observaron con el estrógeno equino conjugado
combinado con testosterona.
En otro estudio, 80 mujeres posmenopáusicas sanas fueron elegidas al azar para recibir
0,625 mg de estrógeno equino conjugado en crema, 300 µg de propionato de
testosterona, ácido poliacrílico o placebo, 3 veces/intravaginal, durante 12 semanas.

17
En comparación con el placebo, la testosterona intravaginal se asoció con una mejoría
significativa del deseo sexual, la lubricación, la satisfacción y la dispareunia, mientras
que los estrógenos equinos conjugados lograron una mejoría significativa en el deseo
sexual.
Los efectos favorables de la testosterona en estos estudios podrían ser el resultado de
la aromatización local de la testosterona a estradiol. Un pequeño estudio piloto de
Witherby y col. de etiqueta abierta mostró efectos favorables de la testosterona
intravaginal en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama que estaban recibiendo
inhibidores de la aromatasa.
Las medidas objetivas y subjetivas de la vaginitis atrófica mejoraron y las
concentraciones de estradiol sérico, medidas por radioinmunoensayo altamente
sensible, se mantuvieron indetectables en la mayoría de las mujeres.
Estos estudios son esperanzadores pero están limitados por su pequeñez. El estudio
abierto de Witherby y col. sugiere que para que la testosterona mejore la atrofia vaginal
no es necesaria la aromatización a estradiol. Sin embargo, se necesitan más estudios
antes de que en el entorno clínico la testosterona vaginal pueda ser considerada para
el tratamiento de la atrofia vulvovaginal de las mujeres con o sin cáncer de mama.
GLOBULINAS LIGADAS A LAS HORMONAS SEXUALES (GLHS)
En las mujeres, la testosterona suele ser considerada cuando sus concentraciones se
hallan en exceso y en presencia del síndrome del ovario poliquístico.
La hiperinsulinemia, el exceso de andrógenos y el síndrome metabólico caracterizan al
síndrome del ovario poliquístico. Una característica distintiva del síndrome del ovario
poliquístico es la baja concentración de GLHS que, a su vez, se asocia a un riesgo más
elevado de enfermedad cardiovascular observado en este trastorno.
Hay mucha evidencia que muestra que la GLHS es metabólicamente importante y no
simplemente una proteína de transporte de los esteroides sexuales. Se ha convertido
en un marcador independiente de resistencia a la insulina y riesgo de diabetes tipo 2, y
ha sido implicada en la patogénesis de la diabetes tipo 2 y la enfermedad cardiovascular
en las mujeres. Hay una estrecha asociación independiente e inversa estadísticamente
de alta significancia entre la resistencia a la insulina y la GLHS, y entre el índice de masa
corporal (IMC) y la GLHS. Estas asociaciones son independientes del estrógeno
endógeno y las concentraciones de andrógenos.
En las mujeres posmenopáusicas, las concentraciones bajas de GLHS (no así las
concentraciones elevadas de testosterona total) se asocian significativamente con
un perfil lipídico más adverso (concentraciones de triglicéridos elevadas y

18
concentraciones de HDL colesterol bajas), la acumulación de grasa visceral y mayor
riesgo de diabetes.
Se comprobaron estrechas asociaciones inversas entre la GLHS y la proteína C
reactiva, y entre la GLHS y la presión diastólica, en las mujeres posmenopáusicas
después del ajuste por otras variables. Los polimorfismos de nucleótidos solos (PNS)
en el gen de la GLHS se asocian con variaciones en las concentraciones de la GLHS.
Sin embargo, las variantes del PNS explican solo el 2% de la varianza de la GLHS. Casi
el 34% de la varianza en las mujeres posmenopáusicas puede explicarse por la
resistencia a la insulina, el IMC y la presión arterial diastólica. La acumulación de grasa
en el hígado podría modular la producción hepática de la GLHS por un mecanismo
independiente de la insulina.
Por otra parte, las concentraciones fisiológicas de fructosa y glucosa suprimen la
producción de la GLHS en los modelos animales; la fructosa en la dieta tiene un efecto
muy marcado. La asociación entre la resistencia a la insulina y la GLHS desaparece
después de hacer el ajuste teniendo en cuenta el hígado graso, lo que no ocurre con la
asociación inversa entre la GLHS y la glucemia en ayunas. Coincidiendo con esto, la
intervención en la dieta para reducir la grasa hepática se asocia con un aumento de la
GLHS, un efecto que parece ser independiente de la resistencia a la insulina.
En las mujeres posmenopáusicas, el índice de andrógeno libre (IAL, calculado como
testosterona total ÷ GLHS × 100), pero no la testosterona total, se asocia con el
síndrome metabólico y un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. Por lo tanto, las
concentraciones de GLHS y no las de testosterona explican la asociación entre el IAL y
la fracción plasmática de testosterona libre ─y otros esteroides sexuales─ pero las
concentraciones bajas de GLHS son un factor de riesgo independiente de resistencia a
la insulina, diabetes tipo 2 y perfil lipídico adverso en las mujeres jóvenes y de mediana
edad.
En general, los datos de observación disponibles indican que las concentraciones bajas
de testosterona total, testosterona libre y testosterona biodisponible (libre y unida a la
albúmina) y la GLHS sérica se asocian con una mayor probabilidad de enfermedad
carotídea aterosclerótica, eventos cardiovasculares y mortalidad total. Por otra parte, las
concentraciones extremadamente elevadas de testosterona endógena biodisponible
también parecen aumentar el riesgo futuro de enfermedad cardiovascular en las
mujeres.
Ensayos aleatorizados y controlados han demostrado que la testosterona transdérmica
no tiene efectos negativos conocidos sobre el riesgo cardiovascular femenino, como los
lípidos, la proteína C reactiva, el hematocrito, las proteínas de la coagulación y la
resistencia a la insulina. En general, los ensayos aleatorizados y controlados del

19
tratamiento con testosterona no han mostrado ningún incremento en la enfermedad
arterial coronaria, accidente cerebrovascular o trombosis, aunque ninguno de los
estudios se dedicó adecuadamente a investigar los efectos de la testosterona sobre los
eventos cardiovasculares mayores.
Iellamo y col. informaron sobre los efectos la terapia con testosterona en un ensayo
aleatorizado y controlado en el que 36 mujeres con enfermedad cardiovascular
preexistente (insuficiencia cardíaca congestiva grave) fueron asignadas al azar para
recibir tratamiento con testosterona transdérmica o placebo durante 6 meses.
Las mujeres tratadas con testosterona tuvieron una mejoría significativa de la prueba de
la caminata de 6 min, el consumo de oxígeno y la resistencia a la insulina, comparadas
con el grupo que recibió placebo; también mostraron un mejor rendimiento en cada una
de estas pruebas, con mejor pronóstico para la insuficiencia cardiaca congestiva. Este
estudio no significa que las mujeres con insuficiencia cardíaca congestiva deben ser
tratadas con testosterona sino más bien apoya la necesidad de una mejor comprensión
del papel de la testosterona en la patogénesis de la enfermedad cardiovascular
femenina.
TESTOSTERONA Y COGNICIÓN
La evidencia de estudios básicos y clínicos indica que, en las mujeres, los esteroides
sexuales afectan la cognición y la progresión del deterioro cognitivo a la demencia. Los
hallazgos de estudios básicos muestran que el estradiol y la testosterona
son neuroprotectores y tienen acciones antiinflamatorias dentro del cerebro. Las
concentraciones de testosterona en el cerebro durante los años reproductivos de la
hembra humana son varias veces superiores a las concentraciones de estradiol.
Como mencionaron antes, los autores expresan que en el cerebro, la testosterona
protege contra el estrés oxidativo, la apoptosis inducida por la deprivación en el suero y
la toxicidad del β-amiloide soluble (Aß).
En modelos animales, algunos de estos efectos se bloquean por la inhibición de la
biosíntesis de estrógenos, lo que sugiere que están mediados por los estrógenos. La
protección contra la toxicidad Aß que brinda la testosterona parece estar regida por un
mecanismo dependiente del receptor den andrógeno que conduce a la regulación hacia
arriba de la enzima neprilisina, catabolizadora del Aß.
Los estudios de testosterona en las mujeres han dado diferentes resultados,
dependiendo de la edad de las mujeres estudiadas, las dosis de testosterona utilizadas
y la duración del estudio. En un trabajo que incluyó 26 mujeres premenopáusicas sanas,
la replicación aguda de las concentraciones de testosterona masculina (después de una
dosis de testosterona que resultó 10 veces superior a la concentración de testosterona

20
sérica) mejoró la capacidad visual-espacial; no se investigaron el aprendizaje verbal ni
la memoria.
Los efectos de las concentraciones bajas de testosterona y del tratamiento con
testosterona han sido explorados en estudios de observación y clínicos en mujeres
postmenopáusicas. En un pequeño estudio de 39 mujeres de edad avanzada (65 a 90
años), las concentraciones de testosterona endógena fueron elevadas no así las de
estradiol, y se asociaron con una mayor fluidez verbal pero no con la memoria verbal,
mientras que en otras 38 mujeres, las concentraciones elevadas de ambas hormonas
(edad media 68 años) se asociaron con un mejor desempeño de la memoria verbal.
Dos estudios investigaron los efectos de 40 mg/día de undecanoato de testosterona por
vía oral a mujeres posmenopáusicas. En un estudio, esta dosis dio lugar a
concentraciones suprafisiológicas de testosterona, con un valor medio en el orden de
los 7 nmol/l─más de 3 veces el límite superior normal de las mujeres jóvenes─y más de
10 veces la concentración de DHT en las primeras 4 horas después de la dosificación.
Un estudio controlado con placebo de 4 semanas en mujeres posmenopáusicas de 50
a 65 años halló que el undecanoato de testosterona se asoció con la fluidez verbal, la
memoria verbal o la capacidad espacial, aunque la duración de la exposición habría sido
demasiado corta como para dar lugar a efectos significativos.
En otro estudio pequeño de 50 mujeres, aleatorizado y controlado con placebo, que
recibían estradio, el agregado de la misma dosis de undecanoato de testosterona por
vía oral durante 24 semanas se asoció con una reducción de la memoria inmediata, pero
no se hallaron otros efectos sobre el rendimiento cognitivo.
Estudios posteriores de la cognición en mujeres posmenopáusicas investigaron la
restauración de las concentraciones de testosterona sérica a los niveles observados en
las mujeres premenopáusicas sanas.
Estos estudios demostraron un efecto predominantemente favorable en el aprendizaje
y la memoria verbal. En un estudio de etiqueta abierta con imágenes funcionales del
cerebro en mujeres de 47 a 60 años tratadas con estrógenos y que habían tenido una
menopausia natural o quirúrgica, se administró testosterona transdérmica o en y aerosol
durante 6 meses. Durante las tareas de rotación mental y la fluidez verbal se comprobó
una reducción del reclutamiento neuronal (evaluado por la reducción de la intensidad de
la señal de la resonancia magnética dependiente del nivel del oxígeno en la sangre del
lóbulo parietal) pero sin ningún cambio en el rendimiento, la exactitud o la velocidad.
En un estudio paralelo dl mismo grupo, estos efectos no fueron observados en las
mujeres asignadas al azar al tratamiento con estrógeno y progestina oral o placebo. En
un estudio piloto de 9 mujeres posmenopáusicas (menopausia natural o quirúrgica) que
recibieron estradiol y testosterona transdérmicos durante 26 semanas se observó una

21
mejoría significativa del aprendizaje y la memoria verbal, incluyendo una mejoría en el
recuerdo diferido, mientras que en las 30 mujeres control los puntajes no se modificaron.
Para investigar más a fondo las conclusiones de estudios piloto y de etiqueta abierta, un
estudio doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo investigó los efectos de la
aplicación diaria de testosterona en gel en mujeres posmenopáusicas (menopausia
natural) de 55 a 65 años que no estaban recibiendo estrógeno simultáneamente. Al cabo
de 6 meses, después de ajustar por la edad y el puntaje inicial se observó una mejoría
en el aprendizaje verbal y la memoria, que fue estadísticamente significativa comparada
con el placebo. Las participantes no tenían deterioro cognitivo al comienzo del estudio
y la mejoría estuvo dentro de la gama normal de la función cognitiva para la edad.
En un pequeño estudio en hombres, Cherrier y col. comprobaron que para ejercer un
efecto en la memoria verbal, la testosterona debe convertirse a estradiol. En este
estudio, en el que los hombres con hipogonadismo estaban tratados con testosterona
intramuscular semanalmente, se formaron 2 grupos al azar para recibir terapia dirigida
con un inhibidor de la aromatasa o placebo; el grupo placebo tuvo un aumento
significativo de la concentración media de estradiol, mientras que el grupo que recibió
el inhibidor de la aromatasa permaneció con estrógenos muy bajos. En el grupo
placebo, el puntaje medio de la memoria verbal fue menor al inicio del estudio y mostró
que el valor basal aumentó significativamente hacia el final del estudio; el puntaje no
tuvo una diferencia significativa con el grupo que recibió el inhibidor de la aromatasa,
por lo que los hallazgos no fueron concluyentes.
Shah y col. estudiaron si la inhibición de la aromatasa impide el efecto de la testosterona
sobre la cognición en las mujeres postmenopáusicas. Estas mujeres, que habían estado
recibiendo estradiol transdérmico durante al menos 8 semanas, comenzaron a recibir
testosterona transdérmica en dosis que llevaron las concentraciones de la testosterona
libre al límite superior normal de las mujeres jóvenes, y se asignaron al azar para recibir
un inhibidor de la aromatasa o un placebo idéntico.
El uso de un inhibidor de la aromatasa no modificó ningún resultado de las medidas
cognitivas, que incluyeron la memoria verbal y la reproducción visual. Considerando que
al inicio del estudio de Cherrier y col., los hombres tenían los estrógenos agotados, las
mujeres del estudio de Shah y col. estaban tratadas con estrógenos antes y durante la
administración de testosterona, de tal manera que el efecto hormonal sobre la memoria
verbal que requiere la acción del estradiol fue conseguido mediante la terapia con
estrógenos en ambos grupos de mujeres.
En resumen, estudios de observacional e intervención debidamente documentados han
demostrado una asociación entre el aprendizaje y la memoria verbal y las

22
concentraciones fisiológicas de testosterona exógena en las mujeres
postmenopáusicas.
La simulación de concentraciones masculinas de testosterona en las mujeres
premenopáusicas mejoró el rendimiento visual-espacial, pero los efectos de las
concentraciones masculinas de de testosterona sobre el aprendizaje verbal y la memoria
no han sido estudiados en las mujeres premenopáusicas. Los efectos de la testosterona
en el aprendizaje y la memoria verbal en las mujeres parecen no depender de la
aromatización a estradiol. La mejoría estadísticamente significativa de la memoria verbal
observada con el tratamiento con testosterona en las mujeres posmenopáusicas justifica
ahondar la investigación sobre el uso de la testosterona para mejorar el rendimiento
cognitivo o retrasar el deterioro cognitivo, pero en la actualidad, el uso de la testosterona
para este propósito no está justificado.
EFECTO MÚSCULO-ESQUELÉTICO DE LA TESTOSTERONA
Los receptores androgénicos se expresan en los osteoblastos y los osteocitos. En los
hombres, los efectos esqueléticos de los andrógenos parecen estar mediados
directamente por los receptores de andrógenos e indirectamente por la aromatización a
estrógenos, pero en las mujeres parece predominar este último mecanismo. Al final de
la edad reproductiva femenina, las concentraciones más bajas de testosterona libre, no
así del estradiol, se asocian con una disminución estadísticamente significativa de
la densidad mineral ósea (DMO) superior al 1% por año.
En las mujeres de 67 a 94 años, la testosterona total endógena se asoció positivamente
con la DMO de la cadera y columna lumbar, mientras que la testosterona libre se ha
asociado positivamente con la DMO de la cadera. En el estudio de observación de la
Women’s Health Initiative, las concentraciones más elevadas de testosterona endógena
biodisponible se asociaron con una menor ocurrencia de fractura de cadera,
independiente de las concentraciones de estradiol y GLHS.
Los datos sobre los efectos de la testosterona exógena en el hueso de las mujeres son
escasos. En un pequeño estudio, 34 mujeres posmenopáusicas se recibieron un
implante de estradiol más testosterona o estradiol solo cada 3 meses durante 2 años,
logrando aumentos significativamente mayores de la DMO en el grupo que recibió el
tratamiento combinado.
En un estudio aleatorizado y controlado de 2 años de duración que incluyó a 311 mujeres
posmenopáusicas tratadas con estrógenos equinos conjugados por vía oral, con y sin
metiltestosterona, los aumentos en la DMO de la cadera y la columna fueron mayores
para el grupo que recibió metiltestosterona.

23
En un estudio más pequeño de 66 mujeres con menopausia quirúrgica tratadas con
estradiol oral, se agregó metiltestosterona y no se comprobó un aumento de la DMO en
la cadera, aunque sí hubo un aumento en la columna lumbar comparado con el valor
del inicio del estudio, el aumento con metiltestosterona no fue significativamente
diferente al que se observó con estradiol solo. Al inicio de estos estudios, las mujeres
no tenían osteoporosis.
En un estudio de 51 mujeres con hipopituitarismo se observó un aumento más marcado
de la DMO en la cadera en las mujeres tratadas con parches de 300 mg de testosterona
transdérmica más estradiol que en las que recibieron estradiol solo; en la columna
lumbar no se observó un efecto similar.
Por el contrario, el tratamiento con un parche de 150 mg de testosterona transdérmica
más la terapia de estradiol y progestina realizado en 73 mujeres con insuficiencia ovárica
primaria no mostró beneficios en la DMO, en comparación con el tratamiento de 72
mujeres con estradiol-progestina solo. No hay datos de estudios aleatorizados y
controlados sobre el efecto del tratamiento con testosterona en las fracturas en las
mujeres.
Con respecto a la composición corporal, en un estudio de mujeres de 67 a 94 años, las
concentraciones elevadas de testosterona libre endógena se asociaron directamente a
una mayor masa corporal magra. Ensayos aleatorizados y controlados han demostrado
mayores incrementos en la masa corporal magra y la fuerza, y una mayor reducción del
porcentaje de grasa en las mujeres posmenopáusicas que recibieron la combinación de
estrógeno y testosterona, en comparación con las que recibieron estrógenos solos.
En resumen, aunque los hallazgos de estudios epidemiológicos indican que la
testosterona tiene un papel anabólico importante a nivel muscular y óseo, los ensayos
clínicos han sido pequeños y en su mayoría de corta duración, por lo que los efectos de
la terapia con testosterona sobre la salud músculoesquelética y el riesgo de fractura
siguen siendo inciertos.
TESTOSTERONA Y CÁNCER GINECOLÓGICO
Cáncer de mama
Los carcinomas de mama se diferencian por su histopatología, expresión y bioactividad
de los receptores hormonales y su fisiopatología. Evidencias de alto nivel vinculan el
riesgo de cáncer de mama con la edad, la edad de la menarca, la historia familiar, las
mutaciones genéticas, la paridad, la obesidad y el tabaquismo.
Como mecanismo central en la fisiopatología del cáncer de mama se ha propuesto la
duración de la exposición de por vida a los estrógenos. Sin embargo, la relación entre
los andrógenos y el riesgo de cáncer de mama no está clara.

24
El hiperandrogenismo femenino, causado por el síndrome del ovario poliquístico, o el
tratamiento con dosis elevadas de andrógenos en los transexuales de mujer a
hombre no aumentan el riesgo de cáncer de mama.
Se ha propuesto que la elevada bioactividad de los receptores de estrógenos α aumenta
el riesgo de cáncer de mama, y también que la expresión de receptores de andrógenos
ejerce un efecto inhibitorio del crecimiento de los tumores con receptores α de
estrógenos, relacionándose con un mejor pronóstico de los tumores que no tienen
receptores α de estrógenos. Sin embargo, la acción del receptor de andrógenos en
diferentes subtipos de cáncer de mama no se conoce por completo.
Estudios preclínicos han demostrado que en algunas líneas celulares cancerosas, la
testosterona es antiproliferativa y proapoptótica.
Dos grandes estudios epidemiológicos han informado sobre la testosterona endógena y
el riesgo de cáncer de mama en las mujeres pre y posmenopáusicas. El primero fue un
estudio de 7 estudios de observación prospectivos agrupados, sobre el riesgo de cáncer
de mama en mujeres premenopáusicas, incluyendo 767 casos y 1.699 controles
comparables. Las concentraciones elevadas de testosterona total endógena,
androstenediona, SDHEA, estradiol total y libre y estrona se asociaron cada uno en
forma independiente con un riesgo mayor de cáncer de mama, pero no con la
testosterona libre.
En el segundo estudio, un análisis en colaboración de 18 estudios de observación
prospectivos que compararon a mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama con
mujeres posmenopáusicas control mostró asociaciones positivas con el estradiol, la
estrona y el riesgo de cáncer de mama, con tendencias lineales estadísticamente
significativas, independientemente de los métodos de ensayo. Cuando se midió la
testosterona por pruebas de extracción y directas, y no mediante la CL-EMT, se observó
una asociación entre la testosterona total y el riesgo de cáncer de mama. Aunque en
este análisis combinado los estudios que usaron la CL-EMT solo incluyeron 227 casos
y 227 controles, los hallazgos no plantearon dudas acerca de las conclusiones que se
pueden extraer de los estudios utilizando ensayos menos sensibles. Por otra parte, una
asociación identificada en la investigación epidemiológica no infiere causalidad.
Una limitación importante de los estudios aquí descritos─y de la mayoría de los estudios
en este campo ─es el supuesto de que la testosterona, el estradiol y la estrona pueden
ser incluidos en el análisis como variables independientes sin tener en cuenta las
concentraciones de estrógeno. La aromatasa es la principal enzima que convierte a los
andrógenos en estrógenos dentro de la mama y que impulsa la progresión del cáncer
de mama. Junto con el riesgo de cáncer de mama, la expresión del gen de la aromatasa
aumenta con la edad.

25
En las mujeres posmenopáusicas, la estrona y el estradiol circulantes derivan de la
biosíntesis no gonadal, de tal manera que las concentraciones hormonales plasmáticas
proporcionan una medida sustituta de lo que está sucediendo a nivel tisular. Otra
limitación de los estudios de observación es que la medición de una sola hormona es
una mala sustitución para medir la exposición acumulada de la hormona a lo largo de la
vida, la que está relacionada con la edad y las fluctuaciones cíclicas y circadianas.
En los estudios clínicos del parche de testosterona de hasta 2 años de duración no se
observó un aumento del riesgo de cáncer de mama invasivo. El análisis de los datos del
estudio Nurses Health mostró que las usuarias actuales (y no las anteriores) de
metiltestosterona oral─ un andrógeno sintético no aromatizable ─estaban en mayor
riesgo de cáncer de mama. En total, se reportaron 32 cánceres de mama en 5.628 años
de seguimiento; la edad media de las mujeres fue de 61,5 años y las que usaron
metiltestosterona tuvieron peor perfil de riesgo de cáncer de mama ya que eran más
jóvenes, más delgadas, tenían más probabilidades de tener una enfermedad mamaria
benigna (55%) y consumían más alcohol que los controles.
Es importante destacar que se desconoce la razón por la cual las mujeres tenían
indicada la metiltestosterona. Un aumento del riesgo de cáncer de mama en usuarias
actuales de metiltestosterona no fue avalado por otros estudios que utilizaron este
fármaco y que tuvieron en cuenta el uso concurrente de estrógeno y progestina.
Dos estudios de observación del riesgo de cáncer de mama asociado al tratamiento con
implante de testosterona y testosterona transdérmica, que incluyeron un número similar
de usuarias y la misma duración del seguimiento que el Nurses Health Study, informó
que el riesgo de las usuarias actuales no supera al riesgo establecido para la
comunidad.
Glaser y Dimitrakakis reportaron 142 casos de de cáncer de mama invasivo/100.000
personas/año en mujeres con implantes de testosterona, en comparación con
293/100.000 personas/año de la comunidad; sin embargo, el nivel de testosterona
alcanzado en ese estudio estuvo en el rango bajo del nivel de los hombres.
En resumen, los estudios epidemiológicos que mostraron asociaciones positivas entre
las concentraciones de testosterona endógena y el riesgo de cáncer de mama tienen
limitaciones importantes. Los estudios preclínicos muestran efectos protectores para
algunos subtipos de cáncer.
Los estudios de observación no hallaron un aumento del riesgo de cáncer de mama en
las usuarias de testosterona exógena anteriores; uno de los 3 estudios comprobó un
aumento del riesgo en usuarias actuales de metiltestosterona, y 3 estudios de
testosterona parenteral no hallaron un aumento del riesgo en las usuarias actuales. Los

26
estudios que utilizaron 3 dosis de testosterona transdérmica en parches tampoco
comprobaron un aumento del riesgo de cáncer de mama invasivo.
Ningún ensayo clínico ha tenido la suficiente duración como para sacar conclusiones
sobre la seguridad de la testosterona exógena, en términos de cáncer mama, por lo que
en este caso se desconocen los efectos a largo plazo. Un gran estudio de seguridad de
la testosterona transdérmica versus placebo en mujeres con mayor riesgo de
enfermedad cardiovascular acumuló datos de más de 7.000 mujeres-año, y a pesar de
que prolongó el período de seguimiento recomendado tuvo que ser suspendido por falta
de fondos, razón por la cual los datos no han sido publicados.

Cáncer de ovario y de endometrio

El papel de los andrógenos endógenos en la carcinogénesis del ovario no se conoce
bien. Un gran estudio prospectivo que comparó 565 casos de cáncer de ovario epitelial
invasivo con 1.097 controles apareados no halló asociación entre los andrógenos y el
riesgo general de cáncer de ovario epitelial invasivo.
Se han reportado asociaciones negativas entre la androstenediona y los carcinomas
serosos de alto grado. tipo II, y asociaciones positivas con los carcinomas serosos de
bajo grado, tipo I, lo que señala que los andrógenos podrían representar un papel tanto
protector como procarcinogénico. No se han hecho ajustes por el nivel de estradiol, por
lo que no es posible concluir si se trata de un efecto directo de los andrógenos o se
produce a través de su aromatización a estrógenos.
La testosterona exógena no se ha asociado independientemente del riesgo de cáncer
de endometrio. En un ensayo aleatorizado y controlado de testosterona a nivel
endometrial, de 12 meses de duración, en transexuales de mujer a hombre, la
testosterona se mostró antiproliferativa sin evidencia de proliferación. En general, los
datos para este resultado son escasos.

HORMONAS ADRENALES
ESTEROIDOGENESIS SUPRARRENAL
La corteza adrenal se compone de tres zonas: la glomerular, fascicular y la reticular. La
zona glomerular produce principalmente mineralocorticoides, de los cuales el principal
es la aldosterona. El control de esta zona es dado principalmente por el sistema renina-
angiotensina, el volumen de líquido extracelular, la presión de perfusión renal, la
concentración de sodio y el sistema nervioso simpático.
La zona fascicular produce cortisol como su producto final y su control está dado por la
ACTH mediada por un mecanismo de retroalimentación negativo, a través de hipotálamo
que produce un factor liberador para regular su secreción.

27
La zona reticular produce principalmente andrógenos, siendo cuantitativamente el
sulfato de dehidroepiandrosterona y la androstenediona los de mayor secreción, ambos
catalogados como andrógenos débiles. Debemos recordar que los esteroides sexuales
representan únicamente productos intermedios en la síntesis de glucocorticoides y
mineralocorticoides. Esta zona también está bajo el control de ACTH.
La ACTH estimula la conversión de colesterol a pregnenolona y de ésteres de colesterol
a colesterol. También aumenta la captación de colesterol de la circulación general a las
adrenales.
La zona glomerular difiere de la fascicular en la ausencia de la 11-L-hidroxilasa y la
presencia de 18 hidroxilasa, de manera que la 17-0H-progesterona no puede ser
formada siguiendo la vía de progesterona hacia deoxicorticosterona y posteriormente
córticosterona. La córticosterona pasa a aldosterona por medio de la 18 hidroxilasa.
La secreción de glucocorticoides y sus productos intermedios sufre una variación diurna
determinada por los hábitos de sueño del individuo. El patrón normal se caracteriza por
un aumento marcado de ACTH durante la 3a. a 5a. hora de sueño, alcanzando la
máxima estimulación adrenal antes de despertarse y disminuyendo en el transcurso del
día. El ciclo circadiano no rige para los esteroides sexuales en la mujer, aunque en el
hombre la testosterona muestra un máximo de concentración en la mañana temprano y
un mínimo por la tarde.

MINERALOCORTICOIDES
Su nombre proviene de su principal función, que es la de regular el balance hidrosalino
del organismo.Los dos mineralocorticoides más importantes son la aldosterona y la
DOC, diariamente se producen de 50-150 µg de aldosterona y 140-180 µg de DOC, que
se transportan libres en el plasma y en parte unidas débilmente a la albúmina.La acción
de la aldosterona es unas 30 veces superior a la DOC.
La aldosterona se metaboliza en su mayoría a dihidroderivados y tetrahidroderivados
inactivos, que se glucuronizan en el hígado y los riñones, excretándose por la orina.Su
mecanismo de acción tiene lugar uniéndose al receptor mineralocorticoide (MR) en el
citoplasma; el complejo hormona-receptor sufre una modificación y es transferido al
núcleo, donde interacciona con los elementos hormonales del DNA, e inducen a la célula
modificaciones funcionales que afectan a la reabsorción de Na y la excreción de K,
especialmente en los túbulos renales, pero también en el colon y glándulas salivales.
Un dato que resulta interesante destacar es que el MR puede unirse con una afinidad
similar a la aldosterona, la corticoesterona y el cortisol, lo que explica su leve acción
mineralocorticoide, pero no presenta ninguna afinidad por la cortisona.
La regulación de la secreción de aldosterona se efectúa principalmente por el eje renina-
angiotensina-aldosterona.

28
Control de la secreción de aldosterona por el sistema renina-
angiotensina
La velocidad de la síntesis de aldosterona está regulada sobre todo por el sistema renina
angiotensina y por los niveles de potasio, sobre los que la ACTH tiene solo un efecto a
corto plazo. En respuesta a la disminución del volumen intravascular, la renina se
secreta por el aparato yuxtaglomerular renal. La renina es una enzima proteolítica que
escinde el angiotensinógeno (sustrato de la renina), una α2-globulina sintetizada en el
hígado, para dar lugar al decapéptido inactivo angiotensina I. La enzima convertidora de
angiotensina de los pulmones y otros tejidos escinde rápidamente la angiotensina I en
angiotensina II, que es un octapéptido biológicamente activo. La escisión de la
angiotensina II produce el heptapéptido angiotensina III. La angiotensina II y III son
potentes estimuladores de la secreción de aldosterona; la angiotensina II es un agente
vasoconstrictor más potente. La angiotensina II y III ocupan un receptor acoplado a
proteínas G que activa la fosfolipasa C. Esta proteína hidroliza el
fosfatidilinositolbifosfato para producir inositoltrifosfato y diacilglicerol, que elevan los
niveles de calcio intracelulares y activan la proteína cinasa C y las cinasas activadas por
calmodulina (CaM).
La fosforilación de factores reguladores de la transcripción por las cinasas CaM aumenta
la transcripción de la enzima aldosterona sintasa, requerida para la síntesis de
aldosterona, y se produce una estimulación tanto de la conversión de colesterol en
pregnenolona como de corticosterona en aldosterona.
El potasio también estimula directamente la secreción de aldosterona, y esta disminuye
las concentraciones séricas de potasio al estimular su excreción renal. Existe, pues, una
relación inversa entre las concentraciones plasmáticas de aldosterona y de potasio. El
mecanismo de acción del potasio pasa a través de la despolarización de la membrana
plasmática, lo cual activa los canales de calcio dependientes de voltaje, aumentando la
entrada de calcio extracelular

Circulación, transporte y metabolismo

El principal mineralocorticoide circulante en sangre periférica es la aldosterona, siendo
menos activos, aunque su concentración sea superior, la DOC y la corticosterona. La
aldosterona se une a la CBG con el 10 % de afinidad, con respecto a la del cortisol,
mientras que la corticosterona y la DOC se unen a la CBG con afinidades respectivas
del 100 y del 50 %.La vida media de la aldosterona es aproximadamente de 45 minutos.
El hígado metaboliza prácticamente toda la aldosterona que llega a la circulación
enterohepática, siendo los dos principales metabolitos excretados por la orina, la
tetrahidroaldosterona y el glucurónido de aldosterona

29
Acciones
El MC más importante es la aldosterona y en menor grado la 11-desoxicorticosterona.
Los MC tienen acciones más limitadas que los GCC. Su función fundamental es
mantener el volumen intravascular conservando sodio y eliminando potasio e
hidrogeniones. Ejercen estas acciones en el riñón, el intestino y las glándulas salivales
y sudoríparas. Además la aldosterona puede tener efectos distintos sobre otros tejidos.
Los MR se encuentran en el corazón y en endotelio vascular. Los túbulos contorneados
distales y los túbulos colectores corticales, partes de las nefronas renales, son los
principales lugares donde actúan los MC induciendo la reabsorción de sodio y la
excreción de potasio. En el tubo colector medular actúan de forma permisiva y dejan
que la vasopresina, u hormona antidiurética, aumente el flujo osmótico de agua. Por
este motivo, los pacientes con déficit de MC pueden desarrollar pérdida de peso,
hipotensión, hiponatremia e hiperpotasemia, mientras que los pacientes con exceso de
MC pueden presentar hipertensión, hipopotasemia y alcalosis metabólica. La mayoría
de los efectos de la aldosterona se debe probablemente a cambios en la expresión
génica mediados por el MR, y de hecho los niveles de las subunidades Na/K-ATPasa y
el canal epitelial de sodio (ENaC) aumentan en respuesta a la aldosterona.

GLUCOCORTICOIDES: CORTISOL, CORTICOSTERONA

El cortisol es el esteroide suprarrenal más conocido. Su biosíntesis tiene lugar en la
capa fasciculada por acción de las enzimas ya mencionadas y su producción diaria es
de 10-20mg. La corticosterona sirve de precursora de la aldosterona y su producción es
de sólo 2-5 mg a día.
La vida media del cortisol es de unos 90 minutos y su concentración en plasma es de
10- 20µg/dL, mientras que la corticosterona es de 1-2 µg/dL.
El cortisol circula en su mayoría unido a una proteína transportadora (CBG) y sólo un
5% circula libre (0,2- 0,5 µg/dL), pero se une a la albúmina si su concentración es muy
alta. La CBG aumenta con los estrógenos, en la hepatitis y en el embarazo, y disminuye
en la cirrosis, la nefrosis y el hipertiroidismo. Su función no es esencial para las acciones
del cortisol, ya que cuando aumenta o disminuye o incluso si está ausente (de forma
congénita) el cortisol libre permanece normal, que es el verdaderamente activo.
El cortisol posee un ritmo circadiano, el primero de los descritos, con pico al amanecer
y valle a las 23:00h, algo posterior al de la ACTH, de la que es secundario, que a su vez
está controlado por el hipotálamo y el SNC.

Regulación de la secreción de cortisol por el eje CRH-ACTH

Su control hipotalámico lo hace la Hormona liberadora de Corticotropina (CRH) y el
servomecanismo del cortisol se efectúa principalmente en el hipotálamo, pero también
en la hipófisis, ( eje SNC-CRH-ACTH cortisol), y existen otros dos sistemas de

30
regulación, uno desde la médula adrenal (interrelaciones intrasuprarrenales) y el tercero
desde el sistema inmunitario: IL-1, IL-6 y factor de necrosis tumoral α (TNFα), que en
realidad puede actuar sobre el SNC-CRH o sobre la propia ACTH sensibilizándola a la
CRH, como sucede también en el estrés y en las infecciones. La ACTH se une a
receptores específicos acoplados a proteína G para activar la adenilatociclasa y
aumentar los niveles de AMPc.
Existen dos tipos de efectos de la ACTH sobre la esteroidogénesis: Los agudos,
producidos en pocos minutos, y los crónicos, que requieren horas o días. El efecto
agudo de la ACTH consiste en aumentar la transformación del colesterol en
pregnenolona, que viene a constituir la primera etapa limitante en la esteroidogénesis,
y se consigue activando la enzima P450.
Por otro lado, los efectos crónicos del ACTH consisten en aumentar la síntesis de la
mayoría de enzimas de la esteroidogénesis y en efectos sobre la síntesis de proteínas
y DNA de las células suprarrenales, provocando hipertrofia (aumento del tamaño de las
células) e hiperplasia (aumento de la cantidad de células) de la glándula. Estos efectos
sobre la transcripción se producen, al menos en parte, mediante el aumento de la
actividad de la PKA (proteinkinasa A) que fosforila varios factores reguladores de la
transcripción.
La ACTH también estimula la síntesis de otras proteínas necesarias para la
esteroidogénesis, como la adrenodoxina, StAR y, en la suprarrenal fetal, la HMG-CoA
reductasa necesaria para la síntesis de novo del colesterol.
La ACTH se libera en pulsos secretores de amplitud variable durante el día y la noche.
El ritmo diurno normal de secreción de cortisol está causado por las distintas amplitudes
de los pulsos de ACTH. Los pulsos de ACTH y de cortisol se producen cada 30-120
minutos, son más elevados en el momento de despertar, son bajos en la última parte de
la tarde y por la noche y alcanzan su punto más bajo 1 o 2 horas después de que
comienza el sueño. La CRH es el estímulo principal de la secreción de ACTH. La
hormona antidiurética (ADH) aumenta la secreción de la CRH. Los estímulos nerviosos
provenientes del cerebro producen la liberación de CRH y ADH. Estas dos se secretan
en la circulación portal de forma pulsátil. Esta secreción pulsátil parece ser la
responsable de la liberación circadiana de ACTH. El ritmo circadiano de la liberación de
corticotrofina está probablemente inducido por un correspondiente ritmo circadiano de
la secreción de CRH hipotalámica, regulado por el núcleo supraquiasmático con
influencias desde otras áreas del cerebro. El cortisol ejerce una retroalimentación
negativa sobre la síntesis y secreción de ACTH, CRH y ADH. La ACTH inhibe su propia
secreción, un efecto de retroalimentación mediado por el hipotálamo. Por ello, la

31
secreción de cortisol es el resultado de la interacción del hipotálamo, la hipófisis y las
glándulas suprarrenales y otros estímulos nerviosos.

Circulación, transporte y metabolismo

El principal glucocorticoide que circula en sangre periférica es el cortisol. Este circula
unido a una proteína específica (alta afinidad y especificidad), α2-globulina glucosilada
llamada transcortina o CBG (Corticosteroid Binding Globulin). In vivo, el 95 % del cortisol
sanguíneo circula unido a proteínas, el 70 % a la transcortina y el resto, con menor
afinidad, a la albúmina y a los hematíes. Sólo la fracción libre, no unida a proteínas, es
considerada activa, por lo que, en condiciones normales, entre el 5 y el 8 % del cortisol
circulante está libre para sus acciones biológicas. Otras hormonas, naturales o
sintéticas, pueden unirse a la CBG desplazando el cortisol: progesterona, aldosterona,
DOCA, corticosterona, prednisona y prednisolona.
En condiciones normales, la vida media del cortisol es de 60-80 minutos, y su
metabolismo, así como el de todos los demás esteroides, tiene lugar principalmente en
el hígado. En este, el cortisol es rápidamente catabolizado a tetrahidrocortisol y
tetrahidrocortisona principalmente, siendo estos después conjugados con el ácido
glucurónico y en menor proporción son sulfatados, para formar productos hidrosolubles
que vuelven a la circulación por la vena hepática o son excretados a la luz intestinal con
la bilis. Además, en el riñón tiene lugar el metabolismo de cortisol a cortisona. El 90 %
del cortisol, sus metabolitos y conjugados, aproximadamente, son excretados por el
riñón en la orina, y el resto es eliminado por vía intestinal.

Acciones
Los GCC son esenciales para la supervivencia. El término glucocorticoide se refiere a
las propiedades reguladoras de la glucosa de estas hormonas. Sin embargo, los GCC
tienen múltiples efectos sobre el metabolismo de los hidratos de carbono, los lípidos y
las proteínas
También regulan la función inmunitaria, circulatoria y renal. Influyen sobre el
crecimiento, el desarrollo, el metabolismo óseo y la actividad del SNC.
En situaciones de estrés la secreción de GCC puede aumentar hasta diez veces. Se
cree que este incremento favorece la supervivencia mediante un aumento de
contractilidad cardíaca, del gasto cardíaco, de la sensibilidad de los efectos constrictores
de las catecolaminas y otras hormonas vasoconstrictoras, de la capacidad de trabajo de
los músculos esqueléticos y de la capacidad de movilizar depósitos de energía.

ANDRÓGENOS SUPRARRENALES
El andrógeno adrenal más importante es la dehidroepiandrosterona (DHEA), que puede
sulfatarse por acción de una sulfotransferasa (SULT2A1) en la misma corteza adrenal,
con lo que origina DHEA sulfato (DHEA-S) que sirve de almacén para la DHEA.

32
Cada día se secretan de 15 a 30 mg de estos compuestos, además de menores
cantidades de androstenediona, 11-hidroxiandrostenediona y testosterona. La DHEA es
el principal precursor de los 17-cetoesteroides urinarios. Dos tercios de los17-
cetoesteroides de la orina del varón proceden de metabolitos suprarrenales y el tercio
restante de los andrógenos testiculares. En la mujer, casi todos los 17-cetoesteroides
urinarios proceden de la glándula suprarrenal.
Los esteroides atraviesan pasivamente por difusión la membrana celular y se unen a los
receptores intracelulares.

Regulación de la secreción de andrógenos

Los mecanismos por los que se regulan los andrógenos suprarrenales, DHEA y
androstendiona, no están completamente aclarados. Mientras que la ACTH estimula la
producción de andrógenos suprarrenales de forma aguda y es el principal estímulo de
la liberación de cortisol, se han identificado factores adicionales que promueven la
secreción de andrógenos suprarrenales. Estos comprenden un descenso relativo de la
expresión de 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa en la zona reticular, y posiblemente
aumentos de la actividad de la 17,20-liasa debido a la fosforilación de CYP17 o al
aumento de la expresión del citocromo b5

Circulación, transporte y metabolismo

Los dos principales precursores de andrógenos de origen suprarrenal son la
androstendiona y la DHA. Sólo son activos por metabolismo periférico y transformación
en andrógenos activos, testosterona (T) o dihidrotestosterona (DHT). Androstendiona y
DHA se unen con mayor afinidad a la proteína de transporte de los esteroides sexuales
SHBG que a la CBG, pero sus afinidades para la SHBG son muy inferiores a las de los
andrógenos T y DHT.
Estos esteroides son metabolizados en parte en el hígado. Pero una proporción
importante de su metabolismo tiene lugar en las gónadas, la piel y el tejido adiposo,
formando parte de la interconversión entre los diversos esteroides sexuales. La vida
media de la DHA es sólo de 25 minutos; sin embargo, su principal metabolito sulfatado,
la DHA-S, producido a nivel de la corteza suprarrenal y del hígado, tiene una vida media
de 8-11 horas.
En el adulto, aproximadamente el 15 % de la androstendiona circulante procede del
metabolismo periférico de DHA y T, procediendo el resto de suprarrenales y gónadas
en proporciones similares. Puede ser transformada de forma reversible en T por el
enzima 17- cetorreductasa y de forma irreversible en estrona por el enzima aromatasa
(P-450-AROM).

33
Acciones
Muchas acciones de los andrógenos suprarrenales se ejercen mediante su conversión
a andrógenos o estrógenos activos, como la testosterona, la dihidrotestosterona, la
estrona y el estradiol. En los varones adultos, menos del 2% de los andrógenos con
importancia biológica derivan de la producción suprarrenal, mientras que en las mujeres
alrededor del 50% son de origen suprarrenal. La contribución suprarrenal a los niveles
circulantes de estrógenos es importante sobre todo en condiciones patológicas. Los
andrógenos suprarrenales contribuyen al desarrollo fisiológico del vello púbico y axilar
durante la pubertad normal.
En el ser humano, los niveles circulantes de DHEA y DHEAS, los principales andrógenos
suprarrenales, alcanzan un pico en la fase temprana de la edad adulta y después
disminuyen.
Sus acciones biológicas son anabólicas, muy importantes en el feto y también en la
mujer. Estimula la eritropoyesis y el desarrollo y mantenimiento del vello axilar y pubiano.
Su acción androgénica (virilizante) es débil en condiciones normales. En adultos de
ambos sexos actúan como reguladores lipídicos, disminuyen la tendencia a la
aterosclerosis y a la osteoporosis. En exceso, los andrógenos adrenales pueden
producir virilización en la mujer y en el niño.
El control de la secreción de los andrógenos adrenales se hace a través del eje SNC-
CRH-ACTHcortisol, de forma que son estimulados por la ACTH, mientras que pequeñas
dosis de GCC inhiben el eje, sin que los propios andrógenos actúen en su retrocontrol.
El mecanismo de acción de estas hormonas quizás no está suficientemente estudiado
en cuanto a sus propias acciones directas, ya que generalmente se refiere su acción a
través de su conversión periférica en testosterona, que se convierte en
dihidrotestosterona (DHT).

ESTRÓGENOS SUPRARRENALES
Se sintetizan en la capa reticular. Los estrógenos se originan a partir de los andrógenos,
el principal es la estrona (E1), también se sintetizan otras mínimas cantidades de
estradiol (E2) a partir de la testosterona y el estriol (E3) a partir de E1 y E2.
El control de su secreción adrenal se efectúa a través de la ACTH, cuya administración
exógena aumenta su producción, mientras que el cortisol lo frena. Existe cierto grado
de interconversión entre la estrona y el estradiol, transformándose ambos en estriol, que
es muy poco activo.

Acciones
Sus acciones biológicas son estrogénicas débiles tanto a nivel de genitales externos e
internos como en las mamas. También colaboran en la distribución de la grasa corporal,
la turgencia de la piel, el crecimiento puberal y el anabolismo óseo.

34
PROGESTÁGENOS SUPRARRENALES
La progesterona se produce en todas las capas, pero la 17 OH-progesterona sólo se
sintetiza en las capas fasciculada y reticular, como principal precursor de
glucocorticoides y andrógenos. Otros prostágenos son la pregnenolona y la 17α-
hidroxipregnenolona.
El control de su secreción adrenal está bajo el control de la ACTH, experimentando
variaciones fisiológicas y patológicas paralelas a las de la ACTH. Su función en la esfera
sexual femenina depende de la función ovárica en coordinación fisiológica con los
estrógenos. Se les atribuye cierto efecto termogénico, responsable de la subida de
temperatura en la segunda fase del ciclo ovárico. El mecanismo íntimo de acción es
semejante al de otros esteroides.

Acciones
La función principal de los progestágenos adrenales es servir de precursores de los
demás esteroides, de forma que su patología tiene mucha importancia en los defectos
enzimáticos suprarrenales. Poseen cierto efecto natriurético antagonista de
mineralocorticoides y favorecedores del catabolismo proteico.

HORMONAS PLACENTARIAS
PLACENTA Y PROGESTERONA
Después de seis a siete semanas de gestación se produce poca progesterona en el
ovario La exéresis quirúrgica del cuerpo amarillo o incluso la ooforectomía bilateral
durante la séptima a décima semanas no provocan un decremento de la excreción del
pregnandiol urinario, el principal metabolito de la progesterona en orina. Sin embargo,
antes de ese momento la exéresis del cuerpo amarillo ocasiona un aborto, a menos que
se administre un progestágeno exógeno. Después de casi ocho semanas la placenta se
encarga de la secreción de progesterona, que continúa en aumento de tal manera que
hay un incremento gradual de las cifras séricas maternas durante la gestación. Para el
término del embarazo, la cifra es de 10 a 5 000 veces la que se encuentra en mujeres
no embarazadas, según sea la etapa del ciclo ovárico.

Tasas de producción de progesterona

La tasa de producción diaria de progesterona en embarazos únicos normales avanzados
es de casi 250 mg. En embarazos múltiples, la tasa de producción diaria puede ser
mayor de 600 mg. La progesterona se sintetiza a partir de colesterol en una reacción
enzimática de dos pasos. Primero, el colesterol se convierte en pregnenolona dentro de
la mitocondria, en una reacción catalizada por la enzima de corte de la cadena lateral
del colesterol citocromo P450. La pregnenolona abandona la mitocondria y se convierte
en progesterona en el retículo endoplásmico por acción de la deshidrogenasa de 3b-
hidroxiesteroides.
35
La progesterona se libera inmediatamente a través de un proceso de difusión. Aunque
la placenta produce una cantidad enorme de progesterona, existe una capacidad
limitada de biosíntesis de colesterol en el trofoblasto. El acetato con marca
radioisotópica se incorpora al colesterol por el tejido placentario a un ritmo lento. La
enzima limitante de la velocidad de la reacción en la biosíntesis del colesterol es la 3-
hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG CoA) reductasa. Por ello, la placenta debe
depender del colesterol exógeno para la formación de progesterona. El colesterol
plasmático materno era el principal precursor, hasta por 90%, de la biosíntesis de
progesterona. El trofoblasto utiliza de forma preferente el colesterol de LDL para la
biosíntesis de progesterona. Por consiguiente, la progesterona placentaria se forma a
través de la captación y el uso de un precursor circulante materno. Este mecanismo es
diferente de la producción placentaria de estrógenos, que depende en particular de los
precursores suprarrenales fetales

Síntesis de progesterona y relaciones fetales

Aunque existe una relación entre el bienestar fetal y la producción placentaria de
estrógenos, esto no ocurre respecto de la progesterona placentaria. La muerte fetal, la
ligadura del cordón umbilical con el feto y la placenta in situ y la anencefalia son
trastornos vinculados con concentraciones plasmáticas maternas muy bajas y excreción
urinaria baja de los estrógenos. En tales circunstancias, no hay un decremento
concomitante de la progesterona hasta algún momento indeterminado después de la
muerte fetal. En consecuencia, la función endocrina placentaria, incluidas la formación
de algunas proteínas de hormonas como hCG y la biosíntesis de progesterona, puede
persistir durante periodos prolongados (semanas) después de la muerte fetal.

Metabolismo
La tasa de depuración metabólica de la progesterona en personas embarazadas es
similar a la que se encuentra en varones y mujeres no gestantes. Ésta es una
consideración importante para valorar la participación de la progesterona en el inicio del
parto. Durante el embarazo ocurre un incremento desproporcionado de la concentración
plasmática de 5a-dihidroprogesterona como resultado de la síntesis en el
sincitiotrofoblasto a partir de la progesterona producida por la placenta y el precursor
derivado del feto. Por lo tanto, la relación de concentración de este metabolito y la
progesterona respecto de la progesterona se incrementa en el embarazo. Los
mecanismos del proceso no están definidos por completo, pero pueden ser importantes
para la resistencia a los agentes presores que normalmente ocurre en mujeres
embarazadas. La progesterona también se convierte en el potente mineralocorticoide
desoxicorticosterona en mujeres embarazadas y el feto. La concentración de

36
desoxicorticosterona aumenta de forma notoria en los compartimientos materno y fetal.
La formación extrasuprarrenal de desoxicorticosterona a partir de progesterona
circulante contribuye a su mayor producción durante la gestación.

PLACENTA Y ESTRÓGENOS
La placenta produce cantidades enormes de estrógenos mediante precursores
sanguíneos esteroideos de las glándulas suprarrenales materna y fetal. Cerca del
término, el embarazo normal humano corresponde a un estado hiperestrogénico. La
cantidad de estrógenos producida al día por el sincitiotrofoblasto durante las últimas
semanas de gestación es equivalente a la sintetizada en un día por los ovarios en no
menos de 1 000 mujeres que ovulan. El estado hiperestrogénico del embarazo humano
es uno de magnitud creciente y continúa conforme avanza la gestación y termina de
modo abrupto después del parto.
Durante las primeras dos a cuatro semanas del embarazo, las concentraciones
crecientes de hCG mantienen la producción de estradiol en el cuerpo amarillo materno.
La producción de progesterona y estrógenos en los ovarios maternos disminuye en
grado significativo para la séptima semana de la gestación. En ese momento ocurre una
transición luteoplacentaria. En la séptima semana, más de la mitad de los estrógenos
que ingresan en la circulación materna se produce en la placenta. Estos estudios
respaldan la transición de un medio esteroide dependiente del cuerpo amarillo materno
a uno dependiente de la placenta en desarrollo.

Biosíntesis
Las vías de la síntesis de estrógenos en la placenta difieren de las del ovario en mujeres
no embarazadas. La producción de estrógenos en el ovario tiene lugar durante la fase
folicular y la lútea por la interacción de las células de la teca y la granulosa. De manera
específica, se sintetiza androstenediona en la teca ovárica y después se transfiere a las
células de la granulosa adyacentes para la síntesis de estradiol. La producción de
estradiol dentro del cuerpo amarillo de mujeres sin embarazo, así como en etapas
tempranas de la gestación, aún necesita la interacción entre las células de la teca y
granulosa luteinizadas.
En el trofoblasto humano, el colesterol y la progesterona no pueden servir como
precursores de la biosíntesis de estrógenos. Una enzima crucial necesaria para la
síntesis de esteroides sexuales, esteroide 17a-hidroxilasa/17,20-ligasa (CYP17), no se
expresa en la placenta humana. En consecuencia, la conversión de esteroides C21 en
C19, esta última precursora inmediata y obligatoria de los estrógenos, no es posible.
Aunque los esteroides C19, dehidroepiandrosterona (DHEA) y su sulfato (DHEA-S) se
denominan a menudo andrógenos suprarrenales, tales esteroides pueden servir

37
también como precursores estrogénicos. hay una capacidad excepcionalmente alta de
la placenta de convertir los esteroides apropiados en estrona y estradiol. La conversión
de DHEA-S en estradiol requiere la excreción placentaria de cuatro enzimas clave que
se localizan sobre todo en él. En primer término, la placenta expresa cifras elevadas de
esteroides sulfatasa, enzima que convierte la DHEAS conjugada en DHEA. Esta última
sufre entonces la acción de la 3b-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (3bHSD)
para producir androstenediona. La aromatasa citocromo P450 (CYP19) convierte
entonces la androstenediona en estrona y después se transforma en estradiol por acción
de la deshidrogenasa de 17b-hidroxiesteroide tipo 1 (17bHSD1).

Precursores de estrógenos
Las cifras de estrógenos urinarios en mujeres embarazadas con un feto anencéfalo eran
de sólo alrededor de 10% de las encontradas en el embarazo normal. Las glándulas
suprarrenales de los fetos con anencefalia experimentan atrofia por ausencia de la
función hipotalámica-hipofisaria, lo que impide la estimulación de ACTH. Por lo tanto,
pareció razonable presuponer que las glándulas suprarrenales fetales podrían proveer
las sustancias usadas para la formación de estrógenos placentarios. En subsiguientes
estudios se identificó que la DHEA-S era un precursor importante de los estrógenos
durante el embarazo.
Las grandes cantidades de DHEA-S en plasma y su vida media mucho más prolongada
la convierten en el principal precursor de la síntesis placentaria de estradiol. Hay un
aumento de 10 a 20 tantos en la tasa de depuración metabólica de la DHEA-S en
mujeres a término en comparación con varones y aquellas no embarazadas. Este rápido
uso produce un decremento progresivo de la concentración de DHEA-S plasmática
conforme avanza la gestación. Sin embargo, las glándulas suprarrenales maternas no
producen cantidades suficientes de DHEA-S para contribuir con más de una fracción de
la biosíntesis total de estrógenos placentarios. En términos cuantitativos, las glándulas
suprarrenales fetales son la fuente más importante de los precursores de estrógenos
placentarios en el embarazo humano. Los productos estrogénicos liberados de la
placenta dependen del sustrato disponible. Por consiguiente, la producción de
estrógenos durante el embarazo refleja las interacciones únicas entre las glándulas
suprarrenales fetales, el hígado fetal, la placenta y las glándulas suprarrenales
maternas.

Secreción direccional de esteroides a partir del sincitiotrofoblasto

Más de 90% del estradiol y el estriol sintetizados en el sincitiotrofoblasto ingresa al
plasma materno. Ochenta y cinco por ciento o más de la progesterona placentaria
ingresa al plasma materno, con poca progesterona materna que cruza a la placenta y el

38
feto. El principal motivo para el movimiento direccional de los esteroides recién formados
en la circulación materna es la naturaleza de la placentación hemocorioendotelial. En
este sistema, los esteroides secretados por el sincitiotrofoblasto pueden ingresar
directamente a la sangre materna. Los esteroides que dejan el sincitio no ingresan de
forma directa a la sangre fetal. Deben primero atravesar el citotrofoblasto y después
ingresar al tejido conjuntivo del núcleo de las vellosidades y a continuación los capilares
fetales. De cualquiera de estos espacios, los esteroides pueden regresar al
sincitiotrofoblasto. El resultado neto de esta disposición hemocorial es que hay un
ingreso sustancialmente mayor de esteroides a la circulación materna en comparación
con la circulación fetal.

Estriol
Los productos estrogénicos liberados de la placenta dependen de la disponibilidad del
sustrato. El estradiol es el principal producto de secreción placentaria estrogénica a
término. Además, se encuentran concentraciones significativas de estriol y estetrol en
la circulación materna y aumentan sobre todo en etapas avanzadas de la gestación.
Estas formas hidroxiladas de estrógenos se producen en la placenta a partir de sustratos
formados por los esfuerzos combinados de la glándula suprarrenal y el hígado fetales.
Hay importantes interacciones fetomaternas a través del hígado fetal. Las cifras
elevadas de 16a-hidroxilasa hepática fetal actúan sobre los esteroides derivados de la
suprarrenal. los esteroides 16a-hidroxilasa, en particular la 16a-
hidroxidehidroepiandrosterona (16-OHDHEA), se convierten a estriol por acción del
tejido placentario. Por consiguiente, el aumento desproporcionado de formación de
estriol durante el embarazo depende de la síntesis placentaria, en especial a partir de la
16-OHDHEA-S plasmática. Cerca del término, el feto es la fuente de 90% del estriol
placentario y el precursor estetrol en el embarazo humano normal. En consecuencia, la
placenta secreta varios estrógenos, incluidos estradiol, estrona, estriol y estetrol. Debido
a su naturaleza hemocorial,
Casi todos los estrógenos de la placenta se liberan a la circulación materna. El estriol y
el estetrol maternos se producen casi de manera exclusiva por precursores esteroideos
fetales. Por lo tanto, la concentración de estos esteroides se usó en el pasado como
índice del bienestar fetal. Sin embargo, la baja sensibilidad y especificidad de tales
pruebas ha dado lugar a que se descarguen.

Consideraciones enzimáticas
Existe una deficiencia notable en la expresión de la enzima microsomal 3a-
hidroxiesteroide deshidrogenasa, D5-4-isomerasa (3bHSD) en las células de la zona
fetal de la suprarrenal. Esto limita la conversión de pregnenolona en progesterona y de

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17a-hidroxipregnenolona en 17a-hidroxiprogesterona, un paso obligatorio en la
biosíntesis de cortisol. No obstante, hay una actividad muy intensa del esteroide
sulfotransferasa en las glándulas suprarrenales fetales. Como consecuencia, los
productos principales secretores de las glándulas suprarrenales son sulfato de
pregnenolona y DHEA-S. En términos comparativos, el cortisol, que posiblemente surge
en particular de la neocorteza y la zona transicional de las glándulas suprarrenales y no
de la zona fetal, es un producto de secreción menor hasta etapas avanzadas del
embarazo.

TRASTORNOS FETALES Y PRODUCCIÓN DE ESTRÓGENOS

Varios trastornos fetales alteran la disponibilidad de sustrato para la síntesis de
esteroides por la placenta.

Muerte fetal
Se sabe desde hace muchos decenios que a la muerte fetal le sigue una disminución
sorprendente de las cifras de estrógenos urinarios. También se sabe que ocurre un
decremento abrupto y sorprendente de la producción de estrógenos placentarios
después de la ligadura del cordón umbilical con el feto y la placenta in situ. Estos
hallazgos llevaron al menos a dos interpretaciones. La primera sostiene que el
mantenimiento de la circulación placentaria fetal es indispensable para la integridad
funcional de la placenta. Esto era improbable debido a que la producción placentaria de
progesterona se mantenía después de la oclusión del cordón umbilical. Una segunda
explicación señala que después de la ligadura del cordón umbilical, una fuente rica de
precursores de estrógenos placentarios, pero no de progesterona, la biosíntesis se
eliminaba al sobrevenir la muerte fetal.

Anencefalia fetal
En ausencia de la zona fetal de la corteza suprarrenal, como en la anencefalia, la tasa
de formación de estrógenos placentarios, en especial de estriol, se ve limitada
intensamente por la menor disponibilidad de precursores de esteroides C19. Por lo
tanto, casi todos los estrógenos producidos en mujeres embarazadas con un feto
anencéfalo surgen por el uso placentario de la DHEA-S materna plasmática. Más aún,
en tales embarazos la producción de estrógenos puede aumentarse con la
administración materna de ACTH y estimula la tasa de secreción de DHEA-S por la
glándula suprarrenal materna. Puesto que la ACTH no cruza la placenta, no hay
estimulación suprarrenal fetal. Por último, la producción de estrógeno placentario
disminuye en personas embarazadas con un feto anencéfalo cuando se administra un
glucocorticoide potente a la madre. Esto suprime la secreción de ACTH y por tanto
reduce la tasa de secreción de DHEA-S de la corteza suprarrenal materna.

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Hipoplasia suprarrenal fetal
Ocurre hipoplasia cortical suprarrenal congénita en tal vez uno de cada 12 500
nacimientos. Parece haber dos formas principales. En la forma del adulto en miniatura,
resultante de la anencefalia o una función hipofisaria anormal, se observa una zona
cortical suprarrenal muy pequeña. La forma citomegálica se llama así por la formación
nodular de células eosinofílicas en la zona fetal.
La producción de estrógenos en embarazos con cualquiera de las formas es limitada y
sugiere la ausencia de precursores C19. La forma citomegálica es producto de
mutaciones de rotura en el gen conocido como gen 1(DAX1) de la región crítica de
hipoplasia suprarrenal congénita de sexo invertido sensible a la dosis en el cromosoma
X.

Deficiencia de la sulfatasa placentaria fetal

Por lo general, la disponibilidad de prohormonas esteroideas C19 en el plasma fetal y
materno regula la formación de estrógenos por la placenta. De modo específico, no
existe una reacción enzimática limitante de la velocidad de la reacción en la vía
placentaria de esteroides C19 a la biosíntesis de estrógenos. Una excepción a esta
generalización es la deficiencia de sulfatasa placentaria, que se vincula con
concentraciones muy bajas de estrógenos en embarazos por lo demás normales. La
deficiencia de sulfatasa impide la hidrólisis de sulfatos esteroideos C19, el primer paso
enzimático en el uso placentario de estas prehormonas circulantes para la biosíntesis
de estrógenos. Esta deficiencia es un trastorno ligado al cromosoma X y todos los fetos
afectados son masculinos. Se calcula que su frecuencia es de 1 en 2 000 a 5 000
nacimientos y se vincula con un inicio tardío del trabajo de parto. También se relaciona
con la aparición de ictiosis en los varones afectados en etapas más avanzadas de la
vida.

Deficiencia de la aromatasa fetal y placentaria

Existen unos cuantos ejemplos bien documentados de deficiencia de aromatasa. La
DHEA-S suprarrenal fetal, que se produce en grandes cantidades, se convierte en la
placenta en androstenediona, pero en casos de deficiencia de aromatasa placentaria la
androstenediona no puede convertirse en estradiol. Más bien, se liberan metabolitos
androgénicos de la DHEA producidos en la placenta que incluyen androstenediona y
algo de testosterona hacia la circulación materna o fetal, o ambas, lo que ocasiona
virilización de la madre y el feto femenino. Aunque los embarazos con deficiencia de
aromatasa y un feto masculino pueden cursar sin complicaciones, estos varones con
deficiencia de estrógenos tienen retraso del cierre de las epífisis durante la pubertad.

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Como consecuencia, los varones afectados crecen aún durante la edad adulta, por lo
que alcanzan tallas muy elevadas y sufren mineralización ósea deficiente.

Trisomía 21
La detección sérica materna en el segundo trimestre de cifras anormales de hCG,
fetoproteína a y otras sustancias se ha vuelto universal. Como resultado, se descubrió
que las concentraciones séricas de estriol no conjugado eran bajas en mujeres con fetos
afectados por el síndrome de Down. El posible motivo de ello es una formación
inadecuada de esteroides C19 en las glándulas suprarrenales de esos fetos trisómicos.
Esta presuposición se apoya en las cifras disminuidas de DHEA-S en el líquido
amniótico y el suero materno en embarazos en los que el feto presenta el síndrome de
Down.

Deficiencia de la biosíntesis de colesterol de ldl fetal

Se ha descrito un embarazo exitoso en una mujer con deficiencia de b-lipoproteína. La
ausencia de LDL en el suero materno restringió la síntesis de progesterona en el cuerpo
amarillo y la placenta. Además, las concentraciones de estriol eran menores de lo
normal. En apariencia, la producción disminuida de estrógenos fue efecto de la
disminución de la formación de LDL fetal, lo que limitó la producción de precursores de
estrógenos por la suprarrenal fetal.

Eritroblastosis fetal
En algunos casos de isoinmunización fetal grave al antígeno D, las cifras de estrógenos
en el plasma materno están elevadas por arriba de lo normal. Es posible que esto se
deba a una mayor masa placentaria por hipertrofia, lo que se observa con otras causas
de hiperplacentosis con una anemia hemolítica fetal, que ocurre en tales embarazos.

TRASTORNOS MATERNOS Y PRODUCCIÓN DE ESTRÓGENOS

Tratamiento con glucocorticoides
La administración de glucocorticoides en dosis moderadas a elevadas a mujeres
embarazadas induce una disminución espectacular de la formación placentaria de
estrógenos. Los glucocorticoides inhiben la secreción de ACTH por las glándulas
hipofisarias materna y fetal, lo que tiene como resultado una menor secreción
suprarrenal materna y fetal del precursor de estrógenos placentarios, DHEA-S.

Disfunción suprarrenal materna

En personas embarazadas con enfermedad de Addison, las cifras de estrógenos
urinarios maternos decrecen. El decremento afecta sobre todo a estrona y estradiol
debido a que la contribución suprarrenal fetal a la síntesis de estriol, en particular en la
última parte del embarazo, es cuantitativamente mucho más importante.

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Tumores maternos productores de andrógenos ováricos
La extraordinaria eficacia de la placenta en la aromatización de esteroides C19 puede
ejemplificarse por dos consideraciones. En primer término, virtualmente toda la
androstenediona que ingresaba al espacio intervelloso era captada por el
sincitiotrofoblasto y convertida en estradiol y nada de este esteroide C19 ingresaba al
feto. En segundo término, es raro que un feto femenino se virilice cuando hay un tumor
ovárico secretor de andrógenos materno. Este hallazgo también indica que la placenta
convierte eficazmente los esteroides C19 aromatizables, incluida la testosterona, en
estrógenos, lo que impide su paso transplacentario. En realidad, es posible que los fetos
femeninos virilizados y los de mujeres con un tumor productor de andrógenos
correspondan a casos en los que se produce un esteroide C19 andrógeno no
aromatizable por el tumor, por ejemplo, la 5a-dihidrotestosterona. Otra explicación
posible es que la testosterona se produce en fase muy temprana en el embarazo en
cantidades que rebasan la capacidad de la aromatasa placentaria

Enfermedad trofoblástica gestacional

En el caso de la mola hidatiforme completa o el coriocarcinoma, no hay fuente fetal de
esteroides C19 precursores para la biosíntesis de esteroides por el trofoblasto. En
consecuencia, la síntesis placentaria de estrógenos se limita al uso de los esteroides
C19 presentes en el plasma materno y, por lo tanto, el estradiol es el que se produce en
particular. Se observa una gran variación en las tasas de síntesis de estradiol y
progesterona en los embarazos molares.

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