El estrés como factor predominante para el desarrollo

y mantenimiento de la esquizofrenia.

Perez Delgado Mitzi Alejandra

Facultad de Psicología UNAM

Resumen:

La esquizofrenia es una enfermedad resultado de una compleja interacción entre factores

genéticos y ambientales, como el estrés y la predisposición genética a una reactividad

anormal de los efectos del mismo. Estudios recientes han demostrado que la exposición a

eventos altamente estresantes durante los periodos críticos de desarrollo neurológico como la

adolescencia y la niñez pueden influir en el desarrollo de enfermedades psiquiátricas, como la

esquizofrenia. Dada la importancia de estos hallazgos sobre el rol del estrés en la

fisiopatología de la esquizofrenia, el siguiente trabajo pretende mostrar una recopilacion de

los trabajos más recientes en el tema así como sus resultados más importantes. Revisaremos

los efectos del estrés durante distintas etapas del desarrollo, al tiempo que profundizamos en

los sustratos neurobiológicos de la enfermedad alterados por la exposición a eventos

traumáticos.

Palabras clave: esquizofrenia, estres, eje HPA, sistema dopaminérgico, cortisol.

La esquizofrenia ha sido un foco de atención dentro del campo de las enfermedades

psiquiátricas llamando el interés de cientos de investigadores alrededor del mundo, por sus
efectos devastadores que perjudican al 1% de nuestra población mundial, debido a su alta

incidencia, hallar las causas específicas de este trastorno ha sido uno de los mayores retos

para los expertos involucrados en el tema de la salud mental quienes afirman, la esquizofrenia

es una enfermedad resultado de una compleja interacción entre factores genéticos y

ambientales los cuales inciden en el desarrollo temprano del cerebro y en la adaptación

biológica a diversas experiencias de vida. (Kahn et al., 2018). Dicha interacción puede o no

resultar en un conjunto de complejos síntomas que atormentan al paciente (delirios,

alucinaciones, discurso y conducta desorganizados, aplanamiento afectivo, endemonia y

disfunción cognitiva) con su aparición durante la adolescencia tardía y la adultez temprana

impidiendo su correcto desempeño dentro de una sociedad. (Okkels, Trabjerg, Arendt &

Pedersen, 2016)

A pesar de la evidencia existente en donde se a demostrado la vulnerabilidad a padecer

esquizofrenia y otros trastornos psicóticos causados a partir de factores genéticos y

anormalidades en el desarrollo del cerebro fetal (Holtzman et al., 2013), estudios recientes

han asociado cada vez más la aparición de estos síntomas del trastorno con la adolescencia,

un período extensivo de reorganización neuroanatómica, funcional y química del cerebro

acompañada por cambios de maduración sustanciales en el comportamiento y la cognición.

(Gomes, Rincón-Cortés and Grace, 2016) razón por la cual esta etapa representan un periodo

de gran sensibilidad a la interacción entre factores genéticos y ambientales que podrían

alterar el curso de los procesos que se desarrollan en esta etapa.

Uno de los factores ambientales más relacionado con la alteración de estos procesos de

maduración durante la adolescencia, es el estrés, una respuesta fisiológica y conductual a los

estímulos nocivos o abrumadores del ambiente acompañada de la liberación de hormonas

como el cortisol, la adrenalina y la norepinefrina, sustancias causantes de un impacto

importante en el funcionamiento cerebral (Ted Ed Lessons Worth Sharing., 2016). Esta fuerte

asociación entre estrés y esquizofrenia se debe a la aparición de los primeros síntomas de la

enfermedad durante la adolescencia tardía, una etapa de grandes cambios (fisiológicos,

cognitivos y ambientales) en la vida de los seres humanos que alteran la monotonía en la vida

diaria del adolescente y lo conducen a situaciones estresantes, como las demandas en su

rendimiento escolar, cambios en la dinámica familiar, relaciones amorosas o toma de

decisiones difíciles como la elección de una carrera, si bien los eventos estresantes aumentan

durante esta etapa es importante mencionar que la capacidad que tienen los seres humanos a

percibir el estres tambien se ve incrementada (Rith-Najarian, McLaughlin, Sheridan & Nock,

2014).

Sin embargo responder a situaciones estresantes de forma adaptativa no siempre es

posible, tal y como ocurre en los adolescentes con un alto riesgo a padecer esquizofrenia,

quienes experimentan una reactividad anormal al estrés (Gomes & Grace, 2016), este

incremento anormal en la susceptibilidad a eventos estresantes puede deberse a una alteración

en el correcto funcionamiento de la corteza prefrontal medial (mPFC), por alguna lesión

neurológica o por predisposición genética, en especifico a una disfunción en la subdivisión

pre límbica (pl) de esta estructura, encargada de dar una respuesta integrada al estrés en

conjunto con otras estructuras cerebrales como la amígdala y el hipocampo al inhibir las

respuestas de estas últimas ante situaciones de estrés.

Dicha disfunción aporta evidencia sobre la adolescencia, como un periodo vulnerable en

donde los factores ambientales como el estrés son capaces de contribuir en el posterior

desarrollo de la esquizofrenia, ya que las alteraciones en la actividad de estas estructuras

encargadas de dar una respuesta integrada durante la exposición a eventos estresantes afectan

la actividad de las neuronas dopaminérgicas (DA) en el área tegmental ventral (VTA).

(Gomes & Grace, 2016). La desregulación de este sistema (dopaminérgico) es uno de los

sustratos neurobiológicos mas relacionado con trastornos psicóticos como la esquizofrenia,

no es casualidad que todas las drogas antipsicóticas utilizadas hoy en dia, actúan bloqueando

receptores D2 a dosis clínicamente efectivas, además las drogas que promueven la liberación

o incremento de transmision DA, como la anfetamina y la 3,4-dihidroxifenilalanina (l-

DOPA), exacerban la psicosis en pacientes con esquizofrenia e inducen síntomas similares en

sujetos sanos si se administran repetidamente o en dosis altas. (Grace, 2016)

Un estudio reciente realizado en 2016 en la universidad de Pittsburgh, Pensilvania

presento evidencia acerca de una disfunción en el área plPFC vuelve al individuo más

vulnerable ante las consecuencias del estrés, alterando la actividad del sistema

dopaminérgico, los investigadores sometieron a ratas adolescentes (31-40 dias postnatales) a

distintos paradigmas de estrés (Footshock, submitted to restraint stress & Footshock +

submitted to restraint stress), de los cuales solo la combinación de dos paradigmas

(Footshock + submitted to restraint stress) desencadenó una hiperrespuesta en el sistema DA

y una hiperactividad en las neuronas del área tegmental ventral (ATV), esto sugiere que los

cambios en la actividad del sistema dopaminérgico dependen de una intensa exposición a

eventos estresantes (Gomes & Grace, 2016), sin embargo cuando se lesionó el área plPFC en

las ratas, solo uno de estos paradigmas fue suficiente para causar hiperrespuesta del sistema

dopaminérgico, lo cual nos lleva a concluir que una alteración en el funcionamiento de esta

estructura predispone a los sujetos a una mayor susceptibilidad ante los efectos del estrés, lo

cual podría desencadenar la aparición de ciertos síntomas psicóticos.

 Contrario a esto en otro experimento realizado en la misma universidad, durante el 2017 y

bajo la dirección de los mismos investigadores demostró que esta predisposición neurológica

o alguna otra no es estrictamente necesaria para que situaciones estresantes durante la

adolescencia generen la aparición de síntomas psicóticos más tarde, en dicho estudio hallaron

que ratas normales expuestas a múltiples factores estresantes durante la adolescencia

temprana (31-40 días postnatales) muestran, cuando adultos, déficits análogos a los

observados en modelos animales y pacientes con esquizofrenia (Gomes & Grace, 2017).

Aunque los hallazgos de estos experimentos pueden ser contradictorios, son una muestra de

cómo factores biológicos y ambientales se conjugan para dar lugar a una etiología

multifactorial de la enfermedad.

Un ejemplo de la conjugación de estos dos factores es el reportado por Zimmerman (2013)

y su grupo de investigación, quienes realizaron un experimento con ratas crías de madres a

quienes se les administró DNA-methylating agent methylazoxymethanol acetate (MAM) en

el dia 17 gestacional, sustancia que induce anomalías conductuales y anatómicas consistentes

con las observadas en pacientes con esquizofrenia (Zimmerman, Bellaire, Ewing & Grace,

2013), por lo que podría predecirse que estas crías presentan una mayor susceptibilidad a los

efectos del estrés durante la adolescencia. Para comprobar su hipótesis los investigadores

evaluaron la respuesta a eventos estresantes (footshock) de estos roedores mediante la

actividad de eje hipotalámico hipofisario adrenal (HPA), sistema encargado de mediar los

efectos del estrés a través de la liberación de esteroides, incluido el cortisol (Corcoran et al.,

2003), y la aparición de vocalizaciones ultrasónicas de distres, comparando a las crías MAM

con un grupo control, demostraron que las ratas MAM mantienen sus vocalizaciones

ultrasónicas durante un tiempo mucho más prolongado y con una mayor frecuencia ante

situaciones estresantes que las ratas control, además de presentar una respuesta alterada del
eje HPA. Lo cual según los autores indica que las ratas MAM son incapaces de integrar

respuestas apropiadas al estrés o de generar una adaptacion al estres cronico durante la

adolescencia (Zimmerman, Bellaire, Ewing & Grace, 2013).

Dados los hallazgos en estas investigaciones podemos ver como la predisposición a una

hiperreactividad al estrés, o la exposición a factores estresantes sustanciales, durante la

adolescencia puede iniciar una cascada de eventos que resultan en un perfil similar a la

esquizofrenia en adultos. De modo que si el estrés adolescente es un factor contribuyente en

la transición a la psicosis, controlar el estrés durante este período vulnerable puede eludir

estos cambios patológicos y prevenir la aparición de la psicosis más tarde en la vida (Gomes,

Rincón-Cortés & Grace, 2016).

Aunque hasta ahora solo hemos hablado del estrés durante la adolescencia como un

factor de riesgo importante para la aparición y el desarrollo de los primeros síntomas de la

esquizofrenia, existen muchas otras investigaciones donde se afirma que la exposición a

eventos estresantes durante etapas tempranas del desarrollo también juega un factor

importante en el posterior desarrollo de la enfermedad, los primeros estadios del desarrollo al

igual que la adolescencia son una etapa de intenso desarrollo neuronal, donde sucede un

proceso dinámico de conformación y poda sináptica, que vuelve a este período altamente

vulnerable a las perturbaciones perjudiciales del ambiente (Girardi, Zanta & Suchecki, 2014).

En una revisión realizada por la universidad de columbia se estimó que el 33% de la

población expuesta a una experiencia traumática durante la infancia genera un alto riesgo a

padecer esquizofrenia u otros trastornos psicóticos (Eugene et al.,2014). Estas estadísticas

concuerdan con la hipótesis del neurodesarrollo de la esquizofrenia, donde se afirma las

alteraciones neuroquímicas inducidas por eventos adversos de la vida temprana podrían

afectar permanentemente la función cerebral, produciendo anormalidades que en última

instancia serían la causa de la aparición del trastorno (Girardi, Zanta & Suchecki, 2014).

Ejemplo de estas alteraciones neuroquímicas causadas por la exposición a eventos

traumaticos tempranos es la desregulación de eje HPA y la atrofia del hipocampo (Ruby,

Rothman, Corcoran, Goetz & Malaspina, 2015) a consecuencia del exceso de hormonas

corticoides liberadas por la desregulación del HPA, alteraciones comunes en pacientes con

esquizofrenia.

En un analisis de 28 pacientes con esquizofrenia provenientes del departamento de

psiquiatría de la Universidad de New York, se evaluaron los eventos traumaticos (TE)

afrontados durante la infancia, la percepción del estrés, los niveles de cortisol en la saliva, el

volumen del hipocampo, el rendimiento cognitivo y síntomas positivos, para saber si los

niveles más altos de TE y el estrés percibido podrían predecir la actividad desregulada del

cortisol, la disminución de los volúmenes del hipocampo, el deterioro del rendimiento

cognitivo y síntomas más positivos (Ruby, Rothman, Corcoran, Goetz & Malaspina, 2015),

así como lo esperaban comprobaron que los eventos traumaticos tempranos están asociados a

dichos aspectos de la enfermedad, apoyando de esta forma la idea de la disfunción del eje

HPA como parte de la fisiopatología de la enfermedad. Esto es consistente con la

hiperactivación de la dopamina relacionada especialmente con los síntomas positivos de la

enfermedad, debido a que la liberación de glucocorticoides modula y aumenta el

funcionamiento de la dopamina, es probable que el aumento de la actividad del eje HPA,

como resultado de un trauma temprano pueda elevar niveles de dopamina, o actuar sobre

circuitos de dopamina ya inadaptados, para inducir síntomas (Gomes, Rincón-Cortés &

Grace, 2016).
 Uno de los eventos traumáticos que tambien se a asociado la la disfunción del eje HPA,en

roedores, es la privación materna debido a que durante las primeras 2 semanas de vida, el eje

infantil de las ratas muestra hiperreactividad a estímulos nocivos externos, período que se

denomina período de estrés hiporeactivo (SHRP) y la atención materna se ha identificado

como un factor fundamental para su mantenimiento. Por ello la ausencia prolongada de la

madre desinhibe la actividad adrenocortical basal y se reactiva ante factores estresantes leves,

produciendo un alto nivel plasmático de corticosterona durante una etapa en que es

naturalmente bajo, lo cual podría contribuir a la desregulacion del HPA y por lo tanto una

mayor susceptibilidad ante situaciones estresantes. (Girardi, Zanta & Suchecki, 2014).

Por si esto fuera poco además de estas alteraciones neurológicas, como consecuencia a la

exposición temprana de eventos traumaticos es la pérdida de volumen de materia gris, una

característica que también se ha descrito en pacientes con esquizofrenia. En un estudio

realizado en Italia con 96 diagnosticados con esquizofrenia se midió el impacto de las

experiencias tempranas adversas en el volumen de la materia gris, encontrando una

correlación positiva entre una alta exposición de experiencias tempranas adversas y el

volumen perdido en la materia gris (Poletti et al., 2016). Estos hallazgos son consistentes con

los reportes de volumen hipocampal anormal en niños con trastornos de estrés postraumático.

Por si esto fuera poco un otro estudio realizado en londres, demostró que cuando las mujeres

embarazadas reportaron haber experimentado un trauma durante la infancia esto incrementa

la posibilidad de experimentar un síndrome psicótico durante la fase postnatal temprana

(Hazelgrove & Biaggi, 2017).

En resumen, hay una gran cantidad de evidencia para apoyar la hipótesis de que el trauma

temprano puede jugar un papel en la patogénesis de la esquizofrenia, debido a que la

experiencia de un trauma temprano puede servir para aumentar la sensibilidad al estrés y la

actividad del eje HPA durante la adolescencia, además los síntomas positivos parecen estar

más asociados con el trauma infantil que cualquiera de los otros síntomas de la enfermedad.

Incluso algunos estudios han encontrado mayores tasas de síntomas positivos en las víctimas

de trauma temprano en comparación a quienes no fueron víctimas de un trauma (Gomes,

Rincón-Cortés & Grace, 2016).

Ahora que ya hablamos de los efectos del estrés durante la infancia y la adolescencia para

el desarrollo de la esquizofrenia, es momento de hablar de la respuesta biológica del estrés

durante la fase prodrómica de la enfermedad, período de inestabilidad neurodinámica que se

manifiesta como el desarrollo lento y gradual de diversos signos y síntomas de la enfermedad

antes del primer brote psicótico (Rofes, Bueno,Valero & Labad, 2003). En la cual el estrés

puede jugar un papel en el desencadenamiento de los primeros síntomas.

Los sujetos prodrómicos o clínicos de alto riesgo, quienes manifiestan síntomas clínicos

no específicos, como la paranoia y la disfunción social pero considerablemente avanzados de

la enfermedad se han convertido en un foco de interés para la investigación, debido a que sus

tasas de conversión a psicosis son muy altas, aproximadamente entre un 35% y un 38%

(Diwadkar, Bustamante, Rai & Uddin, 2014) de estos sujetos desencadenan la enfermedad.

Algunos estudios sugieren que jóvenes con un alto riesgo a presentar un primer brote

psicótico y posteriormente desarrollan un trastorno psicótico muestran niveles de cortisol,

hormona secretada en el organismo después de un evento estresante, significativamente más

altos en el inicio del año previo al primer brote (Walker et al., 2013), esto parece indicar

cómo el estrés está asociado con la aceleración de la aparición de los primeros síntomas de

este trastorno.
 En un estudio longitudinal realizado con sujetos norteamericanos se hipotetizó que un

grupo con riesgo a presentar un primer brote psicótico mostrará niveles de cortisol

significativamente más altos en comparación a los sujetos control sanos y que los niveles de

cortisol se correlacionaron positivamente con las clasificaciones de gravedad de los síntomas

y con la progresión de los síntomas prodrómicos positivos. (Walker et al., 2013), como se

informó anteriormente, hubo un aumento relacionado con la edad en el cortisol a través de la

adolescencia / edad adulta joven para ambos grupos de diagnóstico y como se predijo, el

grupo de con alto riesgo mostró niveles de cortisol significativamente más altos que los

sujetos de control y los niveles de cortisol se correlacionaron con las calificaciones de la

gravedad de los síntomas al inicio del estudio. Otro estudio con adolescentes diagnosticados

con un alto riesgo a padecer esquizofrenia, mostró que estos pacientes informaron más

eventos de vida estresantes totales que los controles, (Holtzman et al., 2013).

Además estas evidencias sobre el impacto del estrés durante las distintas etapas del

desarrollo de la enfermedad existe otra fuerte evidencia sobre el rol del estrés en la aparición

de la esquizofrenia es la alta comorbilidad entre trastorno de estrés postraumático (TEPT) y

esquizofrenia, por lo que algunos investigadores se dieron a la tarea de analizar el efecto

temporal del trastorno de estrés traumático sobre el riesgo posterior de psicosis, investigaron

4283 con diagnóstico de trastorno de estrés traumático: 64% mujeres y 36% hombres,

despues de un largo seguimiento 3852 de estos pacientes fueron diagnosticados con

esquizofrenia. (Okkels, Trabjerg, Arendt & Pedersen, 2016) Según estos autores el periodo de

mayor riesgo para la aparición de el primer brote psicótico es el primer año después del

evento traumático, con el tiempo el riesgo disminuye pero sigue siendo significativo incluso

después de 5 años. (Okkels, Trabjerg, Arendt & Pedersen, 2016).

 Encima de la comorbilidad entre estos dos trastornos, existe una superposición síntomas

entre ambos, dicha superposición en los síntomas puede ser particularmente grande en el

período inmediatamente después de la experiencia traumática, lo que aumenta el riesgo de

diagnosticos erroneos (Okkels, Trabjerg, Arendt & Pedersen, 2016), esto nos lleva a pensar

que el tratamiento, diagnóstico y prevención adecuados de los trastornos por estrés

postraumático constituyen un paso importante en la prevención del primer brote psicótico.

Conclusiones:

Después de décadas de investigación referente a la etiología de la esquizofrenia y a una

revisión exhaustiva de los últimos hallazgos sobre la enfermedad, es posible concluir el

porqué de este devastador trastorno psiquiátrico es el resultado de una complicada interacción

entre múltiples factores genéticos y ambientales. Dentro de los cuales el estrés juega un rol
importante, generando alteraciones neurológicas en periodos críticos de maduración cerebral,

donde los sujetos son más vulnerables a los efectos del estrés.

El desarrollo fetal, la niñez y la adolescencia, son los periodos de madurez neuronal donde

más se han analizado los efectos del estrés, encontrando que los principales estragos de un

evento traumático recaen sobre estructuras neurales como la corteza medial prefrontal, el

hipocampo, el sistema dopaminérgico (ATV) y el eje hipotalámico-hipofisiario-adrenal.

Siendo este eje HPA el más relacionado como un vínculo entre la exposición a eventos

estresantes y la aparición de la enfermedad, debido a que regula la respuesta de todo el

organismo al estrés y su alteración desemboca en la afectación de la actividad de neuronas

dopaminérgicas sustrato neurobiológico más relacionado con trastornos psicóticos como la

esquizofrenia. Por otra parte el cortisol hormona del estrés cuya liberación esta regulada por

el HPA, se ha encontrado en mayores niveles en pacientes con un alto riesgo de desarrollar

psicosis en comparación con sujetos sanos, también se ha demostrado cómo algunos

medicamentos antipsicóticos reducen los niveles de cortisol en pacientes diagnosticados con

esquizofrenia, por esta razón una vez más resalta la relación entre el estrés y este desorden

psiquiátrico.

No obstante a pesar de la revisión presentada aqui sobre los efectos del estrés en el

desarrollo de la esquizofrenia, la relación entre la exposición a eventos estresantes y la

aparición de los primeros síntomas no es del todo clara, aunque existen estudios transversales

que no han proporcionado evidencia consistente sobre cómo los pacientes diagnosticados con

esquizofrenia u otros trastornos psicóticos experimentan más de estos eventos estresantes en

comparación a los sujetos sanos, si existen estudios longitudinales donde es revelado un

aumento significativo en el número de eventos estresantes precedentes a una recaída

psicótica. Lo cual nos lleva a suponer que la simple exposición a eventos traumáticos no es

suficiente para desencadenar los mecanismos de la enfermedad y es más bien nuestra

capacidad de tolerarlos y reaccionar ante ellos quienes juegan un rol importante en el

desencadenamiento del trastorno.

Finalmente, aunque existe una amplia literatura en torno al tema del estrés y la

esquizofrenia, la mayoría de los hallazgos expuestos en esta revisión, exponen la descripción

entre los síntomas positivos de la enfermedad y el estrés, dejando a hueco en el entendimiento

de la vinculación, entre situaciones adversas y el resto de la sintomatología de la enfermedad

, además una gran cantidad de lo qui presentado corresponden a estudios realizados con

animales de laboratorio, en especial ratas, lo que hace exige llamado de atención a los

especialistas para que trasladen sus hipótesis a la sintomatología completa de la enfermedad y

generalicen sus hallazgos a la población humana.

Referencias

Carr, C., Martins, C., Stingel, A., Lemgruber, V., & Juruena, M. (2013). The Role of

Early Life Stress in Adult Psychiatric Disorders. The Journal Of Nervous And

Mental Disease, 201(12), 1007-1020.

http://dx.doi.org/10.1097/nmd.0000000000000049

Corcoran, C., Walker, E., Huot, R., Mittal, V., Tessner, K., Kestler, L., & Malaspina, D.

(2003). The Stress Cascade and Schizophrenia: Etiology and Onset. Schizophrenia

Bulletin, 29(4), 671-692. http://dx.doi.org/10.1093/oxfordjournals.schbul.a007038

Diwadkar, V., Bustamante, A., Rai, H., & Uddin, M. (2014). Epigenetics, Stress, and

Their Potential Impact on Brain Network Function: A Focus on the Schizophrenia

Diatheses. Frontiers In Psychiatry, 5, 1-4.

http://dx.doi.org/10.3389/fpsyt.2014.00071

Girardi, C., Zanta, N., & Suchecki, D. (2014). Neonatal stress-induced affective changes

in adolescent Wistar rats: early signs of schizophrenia-like behavior. Frontiers In

Behavioral Neuroscience, 8, 1-6. http://dx.doi.org/10.3389/fnbeh.2014.00319

Gomes, F., & Grace, A. (2016). Prefrontal Cortex Dysfunction Increases Susceptibility

to Schizophrenia-Like Changes Induced by Adolescent Stress Exposure.

Schizophrenia Bulletin, 1-9. http://dx.doi.org/10.1093/schbul/sbw156

Gomes, F., & Grace, A. (2017). Adolescent Stress as a Driving Factor for Schizophrenia

Development—A Basic Science Perspective. Schizophrenia Bulletin, 43(3), 486-

489. http://dx.doi.org/10.1093/schbul/sbx033

Gomes, F., Rincón-Cortés, M., & Grace, A. (2016). Adolescence as a period of

vulnerability and intervention in schizophrenia: Insights from the MAM model.

Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 70, 260-270.

http://dx.doi.org/10.1016/j.neubiorev.2016.05.030

Grace, A. (2016). Dysregulation of the dopamine system in the pathophysiology of

schizophrenia and depression. Nature Reviews Neuroscience, 17(8), 524-532.

http://dx.doi.org/10.1038/nrn.2016.57

Hazelgrove, K., & Biaggi, A. (2017). 182. Childhood Maltreatment, Postnatal

Symptoms, and Neonatal Behavior in Postpartum Psychosis. Schizophrenia

Bulletin, 43(1), S97-S97. http://dx.doi.org/10.1093/schbul/sbx021.260

Holtzman, C., Trotman, H., Goulding, S., Ryan, A., MacDonald, A., & Shapiro, D. et al.

(2013). Stress and neurodevelopmental processes in the emergence of psychosis.

Neuroscience, 249, 172-191. http://dx.doi.org/10.1016/j.neuroscience.2012.12.017

McKinley, H., & Ventura, J. (2017). 184. Understanding the Nature of Negative

Symptoms by Examining Their Relationship to Stressful Life Events in Recent-

Onset Schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 43(1), S97-S98.

http://dx.doi.org/10.1093/schbul/sbx021.262

Okkels, N., Trabjerg, B., Arendt, M., & Pedersen, C. (2016). Traumatic Stress Disorders

and Risk of Subsequent Schizophrenia Spectrum Disorder or Bipolar Disorder: A

Nationwide Cohort Study. Schizophrenia Bulletin, 43(1), 180-186.

http://dx.doi.org/10.1093/schbul/sbw082

Poletti, S., Vai, B., Smeraldi, E., Cavallaro, R., Colombo, C., & Benedetti, F. (2016).

Adverse childhood experiences influence the detrimental effect of bipolar disorder

and schizophrenia on cortico-limbic grey matter volumes. Journal Of Affective

Disorders, 189, 290-297. http://dx.doi.org/10.1016/j.jad.2015.09.049

Rofes, L., Bueno, A., Valero, J., & Labad, A. (2003). Estudio retrospectivo de los .

. síntomas prodrómicos en la esquizofrenia. Acta española de psiquiatría,

31(1), 35-39. https://goo.gl/FvXAVW

Ruby, E., Rothman, K., Corcoran, C., Goetz, R., & Malaspina, D. (2015). Influence of

early trauma on features of schizophrenia. Early Intervention In Psychiatry, 11(4),

322-333. http://dx.doi.org/10.1111/eip.12239

Walker, E., Trotman, H., Pearce, B., Addington, J., Cadenhead, K., & Cornblatt, B. et al.

(2013). Cortisol Levels and Risk for Psychosis: Initial Findings from the North
 American Prodrome Longitudinal Study. Biological Psychiatry, 74(6), 410-417.

http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2013.02.016

Zimmerman, E., Bellaire, M., Ewing, S., & Grace, A. (2013). Abnormal Stress

Responsivity in a Rodent Developmental Disruption Model of Schizophrenia.

Neuropsychopharmacology, 38(11), 2131-2139.

http://dx.doi.org/10.1038/npp.2013.110