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IMUNIDADE A

MICRORGANISMOS

Dra. Rosa Maria Tavares Haido


Profa. Associada- Disciplina de Imunologia
IMUNIDADE A MICRORGANISMOS

CARACTERÍSTICAS GERAIS DAS RESPOSTAS


IMUNES AOS MICRORGANISMOS

¾ A defesa contra os microrganismos é medida pelos


mecanismos efetores da imunidade inata e adaptativa
Inata ⇒ proporciona a defesa inicial
Adaptativa ⇒ resposta mais sustentável, mais forte

Patógenos H resistência a imunidade inata


H proteção depende da imunidade adaptativa
IMUNIDADE A MICRORGANISMOS

™ O sistema imune responde de modos distintos


e especializados aos diferentes tipos de
microrganismos para combater de modo eficaz
esses agentes infecciosos

microrganismos ⇒ diferentes padrões de invasão


⇒ eliminação requer sistemas
efetores diversos
IMUNIDADE A MICRORGANISMOS

™ A sobrevivência e a patogenicidade dos microrganiamos


em um hospedeiro são influenciadas pela capacidade

de evadir ou resistir aos mecanismos efetores da


imunidade

Resposta imune do hospedeiro


X
Resistência do Microrganismos

Prognóstico da Infecção
IMUNIDADE A MICRORGANISMOS

™ Em muitas infecções, a lesão tecidual e a doença


podem ser causadas pela resposta do hospedeiro
ao microrganismo e aos seus produtos do que pelo
microrganismo em si Ex: Hepatite viral B (HVB)

H Imunidade adaptativa acentua os mecanismos da imunidade


inata

H Induz células efetoras (eliminação do patógeno)


H Induz células de memória (proteção contra re-infecção)
BACTÉRIAS PARASITAS
INTRACELULARES

MECANISMOS
INATOS ATIVAÇÃO DE
CÉLULAS EFETORAS

MECANISMOS
ADAPTATIVOS CÉLULAS DE
MEMÓRIA

BACTÉRIAS
VÍRUS EXTRACELULARES FUNGOS
IMUNIDADE A MICRORGANISMOS
IMUNIDADE A MICRORGANISMOS
IMUNIDADE A BACTÉRIAS
EXTRACELULARES

BACTÉRIAS EXTRACELULARES

™ São capazes de replicar fora das células do hospedeiro


Ex: circulação, tecidos conjuntivos, lúmen das vias
respiratórias e gastrointestinais

-Invasão dos tecidos

Mecanismos

- Produção de toxinas
IMUNIDADE A BACTÉRIAS
EXTRACELULARES

INVASÃO DE TECIDOS DO HOSPEDEIRO


Proteínas extracelulares (enzimas) contribuem
para disseminação do patógeno

•Exemplos:
Hialuronidase: degradação de ácido hialurônico

Neuraminidase: degradação de ácido neuramínico

Colagenase: degradação da rede de colágeno


IMUNIDADE A BACTÉRIAS
EXTRACELULARES

Conseqüências das atividades enzimáticas

Danificam células e/ou tecidos

Facilitam penetração e disseminação


Escapam das barreiras de defesa do hospedeiro

Danos geram os sinais e sintomas da doença


IMUNIDADE A BACTÉRIAS
EXTRACELULARES
Danos são causados por

- inflamação (bactérias piogênicas, infecções supurativas)


- toxinas (exotoxinas, endotoxinas -LPS)
LPS (endotoxina) - potente ativador de macrófagos

citotóxicas

Exotoxinas estimulam produção de


citocinas
interferem com fçs celulares
IMUNIDADE A BACTÉRIAS
EXTRACELULARES

TOXINAS BACTERIANAS

• Produtos bacterianos que danificam fisicamente ou


alteram o metabolismo das células do hospedeiro

Dois tipos:

Endotoxinas

Exotoxinas
IMUNIDADE A BACTÉRIAS
EXTRACELULARES

Endotoxina
•Componente estrutural (lipopolissacarídeo) da
membrana externa de Gram -

-termo-estável, fracamente imunogênica

- lipídeo A: efeito tóxico


IMUNIDADE A BACTÉRIAS
EXTRACELULARES

• Efeito tóxico principalmente devido à resposta

- super-estimulação da produção de citocinas

- ativação da cascata de complemento

- ativação da via da coagulase

choque tóxico
IMUNIDADE A BACTÉRIAS
EXTRACELULARES

Exotoxinas

• Proteínas secretadas, tóxicas para células eucarióticas

• Solúveis, portanto podem ser disseminadas no


hospedeiro

• Imunogênicas (estimulam produção de anticorpos


neutralizantes)

•Vários tipos de classificação


IMUNIDADE A BACTÉRIAS
EXTRACELULARES

•Grupo I:
Superantígenos:
• não são processadas
pelos macrófagos
•ligam-se, simultaneamente,
a MHC II e receptores em
linfócitos T > resposta
imune exacerbada

ex. enterotoxina e toxina da


Síndrome do choque tóxico em
algumas amostras de
Staphylococcus aureus
IMUNIDADE A BACTÉRIAS
EXTRACELULARES

Grupo II:
•Lesam membrana citoplasmática de vários tipos
celulares (fagócitos, hemácias, etc...) >> morte celular
•Ação:
- maioria forma poro
ex. hemolisina de Escherichia coli
-algumas removem fosfatos de fosfolipídios
ex. alfa-toxina de Clostridium perfringens
IMUNIDADE A BACTÉRIAS
Grupo III:
•Toxinas com dois tipos de sub-unidade: A e B e outras que
interferem com funções celulares
-A: atividade tóxica (é inibida⇒ toxóide)

-B: ligação a receptores específicos ( 1 ou 5 unidades)

• Inibição de síntese protéica


- ex. toxina diftérica

• Inibição de função em sinapses nervosas


- ex. toxina tetânica, toxina botulínica

• Promoção de perda de fluidos e eletrólitos celulares


- ex. toxina da cólera
IMUNIDADE A BACTÉRIAS
EXTRACELULARES
RESPOSTA IMUNE INATA
Mecanismos:
• Ativação do Complemento – Via Alternativa
- Opsonização – receptor para C3b
- Lise – complexo de ataque a membrana (MAC)
- Inflamação (C3a, C4a, C5a)

• Receptores – manose, toll-like, etc...

• Inflamação – estimulada por produtos


bacterianos tais como LPS, peptídeoglicano que
induzem os macrófagos a secretar TNF, IL1 e
IL-6
IMUNIDADE A BACTÉRIAS
EXTRACELULARES

Ativação do sistema complemento - vias alternativa e das lectinas


C3b MAC C3a, C4a, C5a

Opsonização lise bacteriana inflamação


im as
z
OI, en
R
NO, e a guda
tn s d e fas TNF, IL-1, IL-6,
Fagocitose p
quimiocinas,
NO, ROI

Ligação via MR, CR1


Ativação de macrófagos

Ligação via TLR


IMUNIDADE A BACTÉRIAS

RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA

Resposta Humoral

• os componentes mais imunogênicos são:


polissacarídeos das paredes
cápsulas
proteínas
IMUNIDADE A BACTÉRIAS
EXTRACELULARES
MECANISMOS DA IMUNIDADE ADAPTATIVA
Ags polissacarídicos: T-independentes(bactérias
capsuladas)
Resposta humoral
Via clássica do C’ (IgM, IgG) - fagocitose, inflamação , lise
Neutralização (IgG, IgA)
opsonização (IgG, C3b) - fagocitose

Ags proteicos: T- dependente


Citocinas Resposta humoral
Ativação de Th INF-γ ↑ Fagocitose
TNF inflamação
Resposta a antígenos T-independentes do tipo 2: polissacarídeos

Cápsula
Fagocitose MØ/CD Ativação/diferenciação
TRL
IL-10
bactéria
T CD4+ Tr1

a
0

ento
com nizar vi
1
IL-
3

plem
o
Ops
YYY
IL-6 e IL-10
2
1 IgM

IgG2
Linfócitos B-1
(antígenos com epítopos repetidos)

As células B-1 irão conseguir auxílio das células TCD4 através da ajuda dos
macrófagos da mucosa e/ou esplêncios da zona marginal
Resposta a antígenos T-dependentes: proteínas

Fagocitose MØ/CD Ativação/diferenciação


TRL

bactéria
T CD4+ Th1

izar
on
Ops

YYY IFN-γ

IgM

IgG1 e 3

Linfócitos B-2
IMUNIDADE A BACTÉRIAS EXTRACELULARES
Efeitos adversos da resposta imune

Citocinas
Inflamação - lesão tecidual
choque séptico: colapso circulatório, coagulação
intravascular disseminada –
TNF e IL-1
*(super-Ag)

Anticorpos (sequelas de infecções estreptocócicas)


Febre reumática: Ac anti – ptn M de streptococcus - reação
cruzada com ptn do músculo cardíaco e miosina
Glomerulonefrite: Ac-streptococcus depositados nos glomérulos
nefrite
IMUNIDADE A BACTÉRIAS EXTRACELULARES

Mecanismos de Escape do Sistema Imune

cápsula - resistência à fagocitose


ácido siálico - inibição via alternativa do C’

variação antigênica - pilinas, LPS


IMUNIDADE A BACTÉRIAS INTRACELULARES

Entrada por fagocitose

Fagócito profissional (mediada pelo sistema


imunológico)

Fagócito não profissional (ex. célula epitelial)> em


geral, induzida e mediada por proteínas bacterianas
IMUNIDADE A BACTÉRIAS INTRACELULARES

Conseqüências da invasão celular


• Produção de citocinas

• Produção de prostaglandinas

• Morte (necrose/apoptose)
IMUNIDADE A BACTÉRIAS INTRACELULARES

Bactérias Intracelulares
Sobrevivem e multiplicam dentro de fagócitos
inacessíveis aos anticorpos

MECANISMOS DE IMUNIDADE INATA


Células NK - ativadas pela IL-12 produzida por
macrófagos
INF-γ

Ativação de macrófagos

Controle da infecção por pouco tempo


IMUNIDADE A BACTÉRIAS INTRACELULARES

MECANISMOS DE IMUNIDADE ADAPTATIVA


Resposta celular
escape para o
fagocitose
citoplasma
via endocítica via endógena

MHC II MHC I

T HELPER T CITOTÓXICO

CD40L, IFN-γ

ATIVAÇÃO DE MACRÓFAGOS
FAGOCITOSE LISE CELULAR
IMUNIDADE A BACTÉRIAS INTRACELULARES

Efeitos adversos da ativação da resposta imune

ativação persistente de macrófago


DTH

GRANULOMA
FIBROSE
IMUNIDADE A BACTÉRIAS INTRACELULARES

Mecanismos de Escape do sistema imune

- escape do fagossoma para o citoplasma Resistência à


fagocitose
- inibição da formação do fagolisossoma
tendência a infecções
- reversão dos efeitos dos ROI crônicas
IMUNIDADE A BACTÉRIAS INTRACELULARES
IMUNIDADE A BACTÉRIAS INTRACELULARES

TUBERCULOSE

Bloqueio da síntese de IL-12


Fase inicial da doença com
Impedimento da fusão do fagossoma replicação do
Indução de genes para latência microrganismo no interior
do macrófago
IMUNIDADE A BACTÉRIAS INTRACELULARES

HANSENÍASE

TUBERCULÓIDE
Resposta celular
Morte do microrganismo
Th1
Cura do hospedeiro

LEPROMATOSA
Resposta humoral
Th2
Comprometimento de óssos,
cartilagens e nervos
IMUNIDADE A BACTÉRIAS INTRACELULARES

NK IL-12 TGF-β Th3


Th1
IMUNIDADE A PARASITAS

Protozoários
 Infecções parasitárias
Helmintos

 Protozoários e Helmintos constituem uma


ameaça a saúde dos homens e animais,
principalmente em países em desenvolvimento

Ex: Malária – 1 milhão / ano


Helmintos - ≥ 1 bilhão / ano
Esquistossomose - ± 200 milhões no mundo
IMUNIDADE A PARASITAS

 Em países desenvolvidos - oportunistas


Ex: Toxoplasma gondii, Cryptosporidium parvum

 EUCARIOTOS ≠ BACTÉRIAS e FUNGOS


• ciclo de vida complexo
• diferentes estágios que se desenvolvem na

água ou solo, em Artrópodes e 1 ou mais hospedeiros mamíferos

• cada estágio expressa moléculas únicas


• muitos passam por estágios replicativos intra e extracelulares
⇒ diferentes formas de RI
IMUNIDADE A PARASITAS

PROTOZOÁRIOS ⇒ unicelulares
⇒ tamanho estágios intra e extracelular
⇒ reprodução assexuada
⇒ Malária - 1 picada = doença severa

HELMINTOS ⇒ são multicelulares


⇒ exclusivamente extracelulares
⇒ reprodução sexuada (1 ovo= 1 larva)
⇒ necessita várias exposições do hospedeiro
IMUNIDADE A PARASITAS

Infecções
Protozoários e Helmintos
Crônicas

Infecção x Doença clínica


Imunidade a Parasitas

Infecções por Protozoários


Imunidade a Parasitas

Infecções por Helmintos


IMUNIDADE A PARASITAS

TH1 / TH2 E SUAS CITOCINAS REGULAM A RI


AOS PARASITAS
RI celular ⇒ necessária ao controle das infecções
⇒ T citotóxicos e Macrófagos ativados
⇒ TCD4+ são importantes na produção de Acs
envolvidos na ativação do complemento e ADCC
 Imunopatologia: injúria do tecido devido a RI
 indução de TH1 leva a resolução da doença
 indução de TH2 leva a progressão da doença
IMUNIDADE A PARASITAS
IMUNIDADE A PARASITAS

PAPEL DAS CITOCINAS

HIl-12
• inicia a RI mediada por TH1 (parasitas
intravesiculares)
• produzida por macrófagos, DC e célula B em
resposta a infecção por protozoários NK
• estimula a produção de IFN- γ TH1

• IFN-γ ⇒ resolução da doença


ativação de Macrófagos
IMUNIDADE A PARASITAS

Exemplos:
• cmdg + Ac a-IL-12 ou a-IFN-γ ⇒ morre na
fase aguda da infecção por Toxoplasma gondii

• cmdg geneticamente susceptível a L.eishmania


major devido a resposta TH2 (tratamento com IL-12
recombinante promove a cura e resistência a re-
infecção
IMUNIDADE A PARASITAS

H IL-4

• inicia a RI mediada por TH2 (Helmintos)


• altos níveis de IgE e eosinófilo no sangue e tecidos
• hiperplasia de mastócittos
• induzidos por citocinas TH2
• produção inicial de IL-4 : ausência de IL-12, NK T1.1
• também produzida por: Tγδ, mastócittos, basófilos e
eosinófilos
Papel das
Citocinas

IL-12 ⇒ TH1

IL- 4 ⇒ TH2
IMUNIDADE A PARASITAS

IL-10

• produzida por TH2


• inibe TH1
• produzida por células T e várias outras células
inclusive Treg1(potente inibidor de TH1 e Th2)
• inibe a apresentação do Ag
• importante na prevenção de dano associado a
infecção crônica (imunopatologia)
• papel crítico no balanço doença/proteção
IMUNIDADE A PARASITAS

TGF-β

• produzido por monócitos ativados, Treg e outras


células inflamatórias
• também reduz certas respostas TH1
• tem atuação sinérgica com IL-10 inibindo a
função efetora dos macrófagos
IMUNIDADE A PARASITAS

Resposta adaptativa a
HELMINTOS

• infecção na ausência de IL-12


• não induz de IL-12 (extracelular)
• ausência de IL-12 favorece a
polarização TH2
• IL-4 induz produção de IgE
• Eosinofilia (receptor FcεR)
• Degranulação de mastócitos
IMUNIDADE A PARASITAS

Resposta Adaptativa a PROTOZOÁRIOS

Toxoplasmose

Inibe Infecção
IL-10 Ativação de crônica
Macrófago

RI
Ausência de Ativação de inflamatória
IL-10 macrófago
exacerbada
IMUNIDADE A PARASITAS

Produção de IL-10 correlaciona-


Filariose se com altos níveis de infecção e
baixa manifestação de sintomas
da doença

Crônica
Esquistossomose Granuloma ao redor
dos ovos
IMUNIDADE A PARASITAS
IMUNIDADE A PARASITAS

Malária

• Dano tissular associado a superprodução de


citocinas pró-inflamatórias – TNF-α
• severidade é inversamente proporcional a
produção de TGF-β (previne a imunopatologia)

IL-10 e TGF-β produzidas por células T Ag-


específica que não produzem citocinas TH1 ou
TH2 = Treg 1 ou TH3
IMUNIDADE A PARASITAS
IMUNIDADE A PARASITAS

Variação antigênica
de VSG de T. brucei =
escape de Acs
IMUNIDADE A PARASITAS

Variação antigênica de
PfEMP-1 em P.
falciparum = escape
de Acs
IMUNIDADE A FUNGOS

Micoses
• importante causa de morbidade e mortalidade em humanos
• podem ser: endêmicas – esporos inalados do meio ambiente
oportunistas – só em imunocomprometidos
• extra e intracelulares
• RI é uma combinação da RI humoral e celular
IMUNIDADE A FUNGOS

Resposta Imune Inata

Fagocitose

• envolvimento dos receptores TLR


(2 e 4)
• participação do Complemento (via
alternativa) ⇒ Opsonização
IMUNIDADE A FUNGOS

Resposta Imune Adaptativa

• RI celular e humoral estão envolvidas


• Célula T ⇒ produção de citocinas que ativam
mecanismos fagocíticos e citotóxicos dos
macrófagos e auxiliam as células B
• TH1 ⇒ IFN-γ ⇒ IgG1 e IgG3 (opsoninas)
• Células B.1 ⇒ reconhecimento de polissacarídeos
• AIDS ⇒ redução de CD4 associada a ocorrência
de infecções por fungos
IMUNIDADE A FUNGOS

Resposta Imune Adaptativa

• Célula NK ⇒ Destruição direta do fungo por


ADCC (IgG1 e IgG3)

• T citotóxico ⇒ produção de IFN-γ, granuloma


IMUNIDADE A FUNGOS

Resposta Imune Adaptativa

• Célula NK ⇒ Destruição direta do fungo por


ADCC (IgG1 e IgG3)

• T citotóxico ⇒ produção de IFN-γ, granuloma


IMUNIDADE A FUNGOS

Resposta Imune

Resposta TH1 ⇒ Proteção


Resposta Imune TH2 ⇒ Não protetora

RI Celular ⇒ Inflamação granulomatosa é mais


sensível e é uma causa importante de injúria do
tecido do hospedeiro

RI Humoral ⇒ importante no diagnóstico sorológico,


não tem eficácia comprovada
IMUNIDADE A FUNGOS

Exemplos:
Histoplasma capsulatum – vive no interior dos fagócitos,
eliminação pelos mesmos mecanismos contra bactérias
intracelulares
Cryptococcus neofprmans – colonizam pulmões e cérebro de
hospedeiro imunocomprometido; eliminado pela combinação de
respostas por TH1 e TH2
Candida albicans – colonização inicia em superfícies mucosas a
Imunidade celular previne a disseminação do fungo
IMUNIDADE A FUNGOS

EVASÃO
• Produção de cápsula
• Sobrevivência no interior de fagócitos através da
neutralização dos intermediários reativos de
oxigênio
(ROIs)
• Liberação de produtos e antígenos fúngicos no
sangue
• Desvio da RI: TH1 TH2
IMUNIDADE A FUNGOS
IMUNIDADE A VÍRUS

Microrganismos Penetração ativa na


intracelulares célula através de
obrigatórios receptores específicos

Citosólicos
IMUNIDADE A VÍRUS

Imunidade Inata

• Interferência viral - IFN tipo 1 (inibe a


disseminação dos virus
• Células NK – eliminação das células infectadas
IMUNIDADE A
VÍRUS

IFN tipo I
IMUNIDADE A
VÍRUS

Célula NK
IMUNIDADE A VÍRUS

Imunidade Adaptativa
Resposta Humoral
• importante no estágio inicial da infecção, antes do
vírus penetrar na célula (extracelular)
• também importante contra os vírus liberados por lise
celular (efeito citopático)

ACS NEUTRALIZANTES
• impedem a penetração do vírus ex: ac a- hemaglutinina dos
vírus Influenza e sarampo
• impedem a disseminação célula-célula ex: ac a-Ag de fusão
do vírus do sarampo
IMUNIDADE A VÍRUS

ACS FIXADORES DE COMPLEMENTO

• ativação da via clássica ⇒ lise (vírus envelopados)


citotoxicidade C-dependente
• Fagocitose ⇒ Acs opsonizantes
IgA (RI secundária contra vírus nas mucosas)
IMUNIDADE A VÍRUS

Imunidade Adaptativa
Resposta Celular

T citotóxico
IMUNIDADE A
VÍRUS

Colaboração
de TCD4
IMUNIDADE A VÍRUS
IMUNIDADE A VÍRUS

Efeitos Adversos da Resposta por T citotóxico

LCMV – vírus da coriomeningite leucocítica em cmdg

Inflamação das meninges

Tc vírus específico ⇒ destruição das células infectadas

lesão celular

Cmdg deficiente de T é portador crônico sem lesão patológica


IMUNIDADE A VÍRUS

No Homem:

• HVB ⇒ indivíduos imunodeficientes não desenvolvem a


doença = Portadores
⇒ indivíduo sadio = desenvolve a Doença
• HVB ⇒ fígado de paciente com hepatite aguda e crônica
tem muito TCD8 e Tc
• RI para a infecção viral pode causar doença:
• Infecções persistentes ⇒ formação de complexos imunes
Vasculite sistêmica
• Mimetismo Molecular ⇒ ptns virais de reação cruzada com
Ags próprios
IMUNIDADE A VÍRUS
IMUNIDADE
A VÍRUS

Mecanismos de
Evasão