CAPÍTULO 18

Las células madre

y sus aplicaciones terapéuticas
Beatriz Pelacho, María Gutiérrez y Felipe Prósper

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE
● Conocer los conceptos básicos sobre las células madre: tipos, características y origen.
● Aprender los mecanismos de acción de las células madre in vitro e in vivo.
● Conocer las posibles aplicaciones de la terapia celular en combinación con la terapia

génica y/o la bioingeniería.

● Hacerse cargo del potencial real de las células madre y de las perspectivas futuras
397.e1
en medicina regenerativa.

CÉLULAS MADRE: DEFINICIÓN
Y CLASIFICACIÓN
Definición
Las células madre o troncales son aquellas
capaces de diferenciarse, en respuesta a señales
específicas, hacia diversos tipos de células especia-
lizadas o somáticas funcionales. Generalmente,
las células madre dan lugar a uno o varios tipos
celulares intermedios antes de alcanzar el estado
totalmente diferenciado propio del tejido. Estos
estadios intermedios de diferenciación se cono-
cen con el nombre de células precursoras o pro-
genitoras. Otra característica fundamental que
comparten todas las células madre es la capacidad
de generar copias idénticas de sí mismas durante
largos períodos de tiempo, es decir, la facultad de
autorrenovarse a largo plazo.
Clasificación
Las células madre se han clasificado fundamen-
talmente con base en dos criterios: el tejido de
procedencia del cual son aisladas, por un lado, y
su potencial de diferenciación o capacidad para pro-
ducir distintos tipos de células o tejidos, por otro.
Respecto al tejido del que son aisladas, pode-
mos distinguir entre células madre embriona-
rias (ES), que forman la masa celular interna
de embriones en estadio de blastocisto, apro-
ximadamente 5 días tras la fertilización; células
madre germinales, aisladas de fetos a partir de
la cresta germinal, que es la región que da lugar
a las gónadas; y células madre somáticas o de
adulto, derivadas de distintos tejidos del organis-
mo adulto o posnatal.
En cuanto a su potencial de diferenciación,
se pueden distinguir células madre totipotentes,
pluripotentes o multipotentes, aunque estos dos
últimos términos se usan a menudo de modo
confuso en la bibliografía (fig. e18-1). Las célu-
las totipotentes son aquellas capaces de dar
lugar a todos los tipos celulares del organismo
adulto (derivados de tejido embrionario), así
como a todos los tipos celulares derivados del
tejido extraembrionario (placenta). Las células
pluripotentes pueden dar lugar a células pro-
pias de las tres capas embrionarias (ectodermo,
mesodermo y endodermo), pero no son capaces
de formar tejido placentario. Y las células madre
multipotentes son aquellas capaces de producir

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 Biología celular biomédica

397.e2

FIGURA E18-1  Jerarquía de las células madre. El cigoto totipotente se divide para formar la masa celular interna (ICM)
y el tejido extraembrionario (EE) del blastocisto. Una vez aisladas, las células de la ICM pueden mantenerse in vitro como
células embrionarias pluripotentes. Durante el desarrollo del embrión, las células embrionarias van derivando hacia células
específicas de tejidos concretos, perdiendo parte de su potencial: son las células madre multipotentes.

tipos celulares propios de la misma capa embrio-
naria de la que proceden o, a lo sumo, de dos de
las capas, generalmente en concordancia con su
localización en los tejidos adultos.
Hasta la fecha, las únicas células madre toti-
potentes conocidas son el cigoto (obtenido por
fecundación o por las técnicas de transferencia
nuclear empleadas en la clonación) y los blas-
tómeros resultantes de las primeras divisiones
de dicho cigoto en desarrollo. En cuanto a casos
descritos de pluripotencialidad, las primeras evi-
dencias experimentales se han obtenido a partir de
las ES, mientras que las células madre adultas, que
presentan una capacidad de diferenciación más
limitada, han sido consideradas tradicionalmente
como multipotentes. Sin embargo, existen cada
vez más trabajos que sugieren que la plasticidad de
algunos tipos de células madre adultas podría ser
mayor de lo observado con anterioridad. Además,
de forma importante, se ha descrito recientemente
la derivación, a partir de células somáticas, de célu-
las pluripotentes con características similares a las
ES, tanto a nivel de expresión de marcadores plu-
ripotentes como de capacidad de diferenciación
in vitro e in vivo. Estas células se han denominado
iPS (induced pluripotent stem cells).
En los últimos años se ha demostrado la pre-
sencia de células madre en numerosos órganos

Las células madre y sus aplicaciones terapéuticas
y tejidos (médula ósea, sangre periférica y de
cordón umbilical, cerebro, médula espinal, pul-
pa dentaria, vasos sanguíneos, músculo esque-
lético, epitelio del tubo digestivo, epidermis,
córnea, retina, hígado, páncreas, tejido adiposo,
folículo piloso, glándula mamaria, ovario, prós-
tata, testículo, etc.). También se ha descrito, en
contra de lo tradicionalmente establecido, la
presencia de progenitores tanto en el corazón
como en el cerebro. Entre las principales fun-
ciones de estas células destaca, dentro de las
limitaciones y diferencias existentes entre unos
tejidos y otros, el reemplazo de las células del teji­
do que mueren como consecuencia de la propia
homeostasis de dicho tejido o de una lesión
o enfermedad.
Por otro lado, se conoce poco acerca de la
procedencia de las células madre en los tejidos
adultos. Algunos autores han propuesto que estas
podrían tener su origen en células que lograron
mantenerse indiferenciadas durante el desarro-
llo fetal, ajenas a los procesos de diferenciación
propios de su tejido. De este modo, en la mayoría
de los tejidos permanecería una proporción de
células indiferenciadas que se mantendría a lo lar-
go de la vida del tejido gracias a su capacidad de
autorrenovación. Los mecanismos y señales que
permitirían este hecho todavía no se conocen con
exactitud. Sería importante, por lo tanto, avanzar
en la investigación básica en este terreno, dado
que, en la medida en que se comprenda mejor el
comportamiento y significado biológico de estas
células, será posible inferir nuevas estrategias y
aplicaciones a partir de ellas.
PLASTICIDAD DE LAS CÉLULAS
MADRE
Si bien la existencia de células madre en los
diversos tejidos del adulto es un hecho que ya no
admite controversia, su versatilidad o capacidad
de transdiferenciación sí que constituye un fenó-
meno ampliamente discutido y sujeto a debate,
ya que existen evidencias de que ciertas células del
adulto tendrían una capacidad de diferenciación
superior a la esperada, pudiendo incluso dar lugar
a distintos tipos celulares.
Se conoce por transdiferenciación la capa-
cidad de una célula madre derivada de un deter-
minado órgano para generar, no solo células
maduras de dicho tejido, sino también de otros
tejidos. Es importante destacar que para que
una célula madre pueda considerarse pluripo-
tente ha de presentar las siguientes propiedades:
a) capacidad de diferenciarse a nivel clonal, es
CAPÍTULO 18
decir, que a partir de una única célula puedan
derivarse células especializadas propias de teji-
dos de cualquiera de las tres capas embrionarias;
b) funcionalidad demostrada in vitro, y c) capa-
cidad de asentarse persistentemente en el tejido
diana in vivo, contribuyendo mediante su diferen-
ciación a los distintos tipos celulares. No todos los
trabajos publicados muestran evidencias consis-
tentes para cada uno de estos tres puntos, por lo
que la existencia de una auténtica versatilidad de
las células madre es todavía una cuestión contro-
vertida, como se ha mencionado anteriormente.
Existen cuatro posibles mecanismos que
podrían explicar la verdadera naturaleza de los
fenómenos de diferenciación observados y que
no son mutuamente excluyentes, pues es pro-
bable que cada uno de ellos opere en distintos
tejidos o casos de plasticidad referidos. Estos
mecanismos serían:
● La heterogeneidad de la población de células
madre utilizada, con coexistencia de célu-
las progenitoras con capacidad de diferen-
ciarse a poblaciones celulares diferentes. En
los casos de trabajos científicos en los que no
se demuestran los resultados a nivel clonal, 397.e3
esta sería una objeción razonable.
● Fenómenos de fusión celular. Se ha demostra-
do que algunas de las observaciones de pluri­
potencialidad de las células madre de adulto
se deben a fenómenos de fusión celular entre
las células madre trasplantadas y las células
del huésped. Si bien los fenómenos de fusión
ocurren con una frecuencia muy baja y no
podrían explicar por sí mismos la recupera-
ción funcional total de un órgano dañado, sí
cabe preguntarse hasta qué punto estas células
poseen la capacidad de diferenciarse hacia los
distintos tipos celulares mostrados.
● Fenómenos epigenéticos de reprogramación.
De igual forma que durante el proceso de
clonación el núcleo de la célula somática
sufre un proceso de reprogramación, podría
suceder que las células madre adultas, en
determinadas circunstancias, pudieran des-
diferenciarse para posteriormente diferenciar-
se hacia células de distinta estirpe.
● Por último, una cuarta hipótesis consiste
en que existan efectivamente células madre
indiferenciadas multi- o pluripotentes en los
distintos órganos o tejidos del organismo
adulto, tal vez remanentes desde el desarro-
llo embrionario. Estas células, en presencia
de las señales adecuadas, serían capaces de
transdiferenciarse hacia otros tipos celulares.
 Biología celular biomédica
FUENTES TISULARES
DE CÉLULAS MADRE
Como ya se ha descrito, son muchos los tipos de
células madre existentes de acuerdo con su origen
tisular y su capacidad de diferenciación, y van
desde las células más indiferenciadas (como las
ES) hasta otras muchas derivadas de los diversos
tejidos adultos. De entre ellos, algunos tales como
la médula ósea, el cordón umbilical o el tejido
adiposo, han sido particularmente estudiados,
y se ha analizado su potencial terapéutico en
diversas enfermedades. La presencia de múlti-
ples progenitores en estos tejidos, así como su
relativa disponibilidad y accesibilidad sin riesgo
para el paciente, han sido algunos de los motivos
de su amplio estudio. Por otro lado, también
son muchos los estudios realizados con las ES
debido a su gran potencial diferenciador y a la
posibilidad de estudiar los mecanismos impli-
cados en el desarrollo embrionario. Como ya se
ha comentado, se ha demostrado recientemente
(y en contra de lo que tradicionalmente se creía)
la posibilidad de generar células pluripotentes
a partir de células somáticas diferenciadas. Para
397.e4
una mayor comprensión, se describen a continua-
ción las propiedades de algunos de estos tipos
celulares.
Células madre pluripotentes
Entre ellas cabe destacar las ES, que se caracteri-
zan, como ya se ha comentado, por su capacidad
de autorrenovación, inmortalidad y pluripoten-
cia. Estas se derivan de la masa interna del blas-
tocisto y poseen la capacidad de que una única
célula pueda diferenciarse, bajo el estímulo ade-
cuado, hacia todos los tipos celulares derivados
de cualquiera de las tres capas embrionarias.
Este gran potencial se traduce, sin embargo, en
una gran capacidad tumorigénica que, junto
con su inmunogenicidad y, por otro lado, las
cuestiones de tipo ético, determina importantes
limitaciones para su uso en la clínica. Algunas
de las aproximaciones que se están estudiando
para la obtención de ES pluripotentes inmuno-
lógicamente compatibles son la transferencia
nuclear, la creación de líneas hematopoyéticas
o la inducción de la expresión de moléculas
HLA específicas del paciente. Para evitar el riesgo
tumoral se realiza un trasplante de células previa-
mente diferenciadas in vitro, aunque esto requiera
de métodos de selección muy restrictivos que
aseguren el aislamiento de poblaciones puras.
También ha quedado demostrada la posibi-
lidad de obtener células pluripotentes a través
de la reprogramación nuclear. Mediante este
procedimiento se consigue inducir cambios de
expresión génica en una célula, provocando su
derivación hacia otra distinta. Para ello, se han
abordado distintas estrategias, entre las cuales la
más empleada ha sido la transferencia nuclear.
Esta consiste básicamente en la transferencia del
núcleo de una célula somática a un ovocito, de
modo que las células pluripotentes resultantes
contienen la información genética de la célula
donante, excepto el ADN mitocondrial, que
procede del ovocito. Otro método consiste en
la fusión de células somáticas con ES, las cuales
pueden producir células con cierta capacidad
pluripotente.
Por último, cabe destacar el reciente descubri-
miento de las células iPS. Descubiertas en el año
2006 por el grupo japonés del Dr. Yamanaka,
han supuesto una revolución en el campo de la
biología, contradiciendo el dogma establecido de
que una célula madura diferenciada no es capaz
de desdiferenciarse hacia estadios más primitivos.
Las iPS fueron originalmente obtenidas a
partir de fibroblastos murinos y humanos, y pos-
teriormente fueron también generadas a partir de
otras especies tales como el cerdo y la rata. Asi-
mismo, también se han obtenido posteriormente
a partir de otros tipos celulares tales como los
queratinocitos, células neurales, hematopoyéti-
cas, cardiomiocitos, etc., de forma reproducible
en distintos laboratorios. Además, también se
han obtenido células iPS a partir de pacientes
con distintas enfermedades, lo que representa
una importante herramienta para la mejor com-
prensión del origen de estas enfermedades, al
tiempo que posibilita probar distintos fármacos
para combatirlas.
Las iPS se generaron en un principio mediante
la sobreexpresión (mediada por transfección retro-
vírica) de cuatro factores de transcripción (Oct4,
Sox2 y una de estas dos combinaciones: c-Myc
y Klf4, o bien Nanog y Lin28) implicados en
el mantenimiento de la pluripotencialidad y
proliferación de las ES. Como consecuencia se
produce la adquisición de una morfología típi-
ca de las ES, así como la expresión de genes y
marcadores de superficie celulares, propiedades
de crecimiento, actividad telomerasa y marcas
epigenéticas típicas de ES. Además, las iPS son
capaces de derivar hacia tipos celulares pertene-
cientes a cualquiera de las tres capas germinales
y contribuir a la formación de quimeras al ser
inyectadas en el blastocisto. Posteriormente se
ha demostrado que, aunque con menor eficacia,
también es posible la obtención de iPS mediante
 CAPÍTULO 18
Las células madre y sus aplicaciones terapéuticas

la transfección de un menor número de factores, cuanto a su origen, fenotipo y capacidad de di­

incluso tan solo un factor, dependiendo del tipo
celular de partida.
Células madre adultas
Como se comentó previamente, se ha descrito la
presencia de diversas poblaciones progenitoras
en los distintos tejidos adultos, los cuales, aun
contando con cierta capacidad de diferenciación,
la tienen en general más limitada que la de las ES.
Una de las fuentes tisulares más estudiadas ha
sido la médula ósea. Es clásicamente conocida la
existencia de las células madre hematopoyéticas
(HSC, del inglés hematopoietic stem cells) en la
médula. También se ha demostrado más recien-
temente la presencia de otras muchas poblaciones
celulares con cierta capacidad pluripotente, tales
como las estromales, los progenitores endotelia-
les e incluso poblaciones «raras».
En cuanto a los progenitores endoteliales,
se ha demostrado tanto in vitro como in vivo su
implicación en la revascularización de los tejidos.
Sin embargo, existe todavía cierta confusión en
ferenciación, quizá en parte debida a pequeñas
diferencias en los métodos de purificación y cul-
tivo en los distintos laboratorios. Recientemente,
se han clasificado atendiendo a su capacidad de
adherencia y cinética de crecimiento, distinguién-
dose así las EPC (endothelial progenitor cells) tem-
pranas (de origen monocítico) y las tardías, deno-
minadas BOEC (blood outgrowth endothelial cells).
Así, mientras que las EPC monocitarias podrían
ejercer un importante papel trófico, las BOEC
parecen tener capacidad real para formar nuevos
vasos. Además, se ha visto que la combinación
de ambas ejerce un efecto aditivo en la revas-
cularización de las extremidades con isquemia.
Por otro lado, las células mesenquimales
(MSC, del inglés mesenchymal stem cells) se obtie-
nen tras el cultivo in vitro de la fracción mononu-
clear de la médula ósea (fig. e18-2), aunque se ha
demostrado su presencia en casi todos los órga-
nos. Durante este cultivo tiene lugar una homo-
geneización de la población total, en la que se da
una rápida pérdida de otras poblaciones celulares,

397.e5

FIGURA E18-2  Potencial de diferenciación de células madre mesenquimales (MSC). Las MSC obtenidas después del
cultivo in vitro de células mononucleadas derivadas de la médula ósea son capaces de diferenciarse in vitro, con los
estímulos adecuados, hacia los linajes adipogénico, condrogénico y osteogénico, como muestran las imágenes tras las
tinciones de aceite rojo, azul toluidina y rojo alizarina, respectivamente. (Adaptada de: Mazo M et al. Treatment of reperfused
ischemia with adipose-derived stem cells in a preclinical Swine model of myocardial infarction. Cell Transplantation
2012;21[12]:2723-33.)
 Biología celular biomédica

tales como las hematopoyéticas y endoteliales. POTENCIAL Y LIMITACIONES

Se ha demostrado, además, la capacidad de las
MSC de diferenciarse hacia linajes celulares tales
DE LAS CÉLULAS MADRE
Uno de los mayores problemas ante los que se
como osteoblastos, condroblastos y adipocitos.
enfrenta la medicina actual es el de la pérdida o
Es importante destacar que las MSC ejercen un
fallo funcional de un órgano o tejido. Las estrate-
potente efecto paracrino y presentan propiedades
gias terapéuticas disponibles hasta la fecha (tales
inmunomoduladoras, lo cual, a pesar de su limi-
como el trasplante del órgano, la reconstrucción
tada capacidad de diferenciación, las convierte en
quirúrgica o el implante de sustitutos sintéticos
importantes candidatas para el trasplante.
que suplan la función del órgano en cuestión)
Por otro lado, se ha descrito también la pre-
han demostrado ser insuficientes para una solu-
sencia de poblaciones «raras», presentes en la
ción óptima del problema, teniendo en cuenta
médula en muy baja proporción, y que en algu-
además las posibles complicaciones quirúrgicas,
nos casos han sido seleccionadas mediante su
la escasez de órganos disponibles para el trasplan-
cultivo in vitro. Estas células parecen presentar
te o los problemas de rechazo inmunitario asocia-
mayor capacidad de diferenciación que las otras
dos a los injertos. Por todo ello, la aplicación de
poblaciones mencionadas. Entre ellas encon-
las células madre con capacidad regeneradora (es
tramos las denominadas MAPC, VSEL, MIAMI,
decir, capacidad de sustitución del tejido dañado
o células de origen clonal positivas para los
por tejido sano mediante su propia diferencia-
marcadores SSEA1 y/u Oct4. Se requieren, sin
ción hacia los tipos celulares requeridos) se ha
embargo, estudios moleculares más detallados
presentado como una prometedora terapia para
para caracterizarlas y para determinar si las dis-
el tratamiento de distintas patologías. Son nume-
tintas poblaciones descritas representan la misma
rosísimos los estudios experimentales e incluso
población en distintos estadios.
clínicos que se han realizado hasta el momen-
Otra fuente celular con la que se han reali-
to para analizar el potencial terapéutico de las
zado múltiples estudios es el cordón umbilical,
397.e6
células madre en múltiples enfermedades, tales
donde se ha mostrado también la presencia de
como el infarto de miocardio, el ictus, la diabe-
progenitores, principalmente de tipo hematopo-
tes, el Alzheimer, el Parkinson, el daño medular,
yético, endotelial y estromal. El cordón umbilical
etc. Sin embargo, la conclusión general a la que
se ha utilizado desde hace más de 20 años, prin-
se ha llegado es que la contribución directa de
cipalmente como fuente de HSC para trasplantes
las células madre ha resultado ser mucho más
en enfermedades cancerosas. Al igual que ocurre
limitada de lo esperado, aunque su trasplante ha
con las MSC, las células del cordón umbilical
ejercido, en mayor o menor medida, un efecto
pueden ser utilizadas en trasplantes alogénicos y,
positivo a través de otros mecanismos de acción
dada su ilimitada disponibilidad, se han contem-
que comentaremos seguidamente.
plado como posible fuente celular en múltiples
enfermedades, como el infarto de miocardio, la
Resultados de los estudios
diabetes, la artritis, quemaduras graves, etc.
Por último, de entre los diversos tipos de experimentales realizados
tejidos a partir de los cuales pueden aislarse con células madre
células madre y progenitores, cabe destacar el En la mayoría de los estudios realizados hasta el
tejido adiposo. Sorprendentemente, este tejido momento, las células han sido trasplantadas del
ha resultado ser una rica fuente de diversas pobla- siguiente modo: a) como fracción fresca (aisladas a
ciones de progenitores celulares, que constituyen partir del tejido y directamente inyectadas como po­
lo que se ha denominado la fracción estromal bla­ción total); b) tras previa selección, como sub-
vascular (SVF, del inglés stromal vascular fraction). poblaciones concretas (p. ej., células derivadas
Se ha demostrado que, cuando esta población de la médula ósea, del cordón umbilical o del
es cultivada en metilcelulosa, da origen a células tejido adiposo), y c) tras haber sido expandidas
de tipo hematopoyético, adipocítico, vascular e (células mesenquimales, mioblastos esqueléticos,
incluso cardíaco. Además, mediante su cultivo in determinadas poblaciones endoteliales como las
vitro, es posible la obtención de células de tipo BOEC, etc.) e incluso previamente diferenciadas
mesenquimal muy similares a las obtenidas de in vitro. En la mayoría de los casos, especialmen-
la médula ósea, tanto a nivel fenotípico como te en los ensayos clínicos, se han realizado tras-
de capacidad de diferenciación. Estas últimas se han plantes autólogos (con células procedentes del
denominado ADSC (adipose derived-mesenchymal propio paciente) para evitar así problemas de
stem cells). inmunogenicidad. También se está estudiando

Las células madre y sus aplicaciones terapéuticas
la posibilidad de realizar trasplantes alogénicos
(con células procedentes de otro individuo), de
cara a facilitar su disponibilidad para el implante.
Esta sería una opción, por ejemplo, en el caso de
las células mesenquimales, las cuales han demos-
trado poseer propiedades inmunomoduladoras.
Existen numerosos ejemplos de aplicación
de las células madre de adulto a la regeneración de
tejidos lesionados. Uno de los más significativos lo
constituyen tal vez las células madre derivadas de
la médula ósea. Estas células han demostrado ser
capaces de inducir diversos efectos beneficiosos
en los órganos dañados, como por ejemplo la
revascularización de tejidos isquémicos mediante
el trasplante de progenitores endoteliales o la
formación de cartílago y/o hueso a partir de célu-
las mesenquimales. Sin embargo, como ya se ha
comentado, se ha comprobado que, cuando las
células son trasplantadas en los tejidos, su contri-
bución directa hacia los distintos tipos celulares
es en general muy baja e incluso nula. Son diver-
sos los motivos que pueden explicar este hecho:
uno, el bajo grado de injerto y supervivencia
celular. En la mayoría de los estudios realizados
hasta ahora, las células se han inyectado por vía
intravenosa con la idea de que fueran atraídas
hacia aquellos órganos que se encontraban daña-
dos, o bien han sido trasplantadas directamente
en el órgano. En el caso de la inyección intrave-
nosa, muchas de las células quedan retenidas
en el hígado o el pulmón sin llegar al órgano de
destino. Incluso cuando se inyectan directamente
en el órgano diana, también pueden escaparse
a través de la vasculatura o desaparecer como
consecuencia de una rápida necrosis/apoptosis
CAPÍTULO 18
celular. Esto último se produce principalmente
como consecuencia de la falta de anclaje y de
oxigenación de las células. Otro aspecto impor-
tante es el de la inducción de su diferenciación:
aunque las células sean inyectadas en el órgano
en cuestión, no siempre se da el microambiente
adecuado para dirigir su diferenciación. Se ha
comprobado, por ejemplo, con ES (aquellas con
mayor capacidad de diferenciación), que el por-
centaje de cardiomiocitos derivados de estas tras
ser trasplantadas de forma indiferenciada en el
corazón o en el músculo esquelético es similar.
En vista de estas limitaciones, se han abordado
distintas estrategias, tales como su trasplante en
combinación con distintas matrices (que hagan
de soporte y que, además, permitan una distribu-
ción más homogénea de las mismas en el tejido)
o su parcial o total diferenciación in vitro previa
al implante.
Debe destacarse que, a pesar de la relativa
falta de éxito en cuanto a la integración y dife-
renciación celular, se ha observado, en general,
una mejora funcional tras el trasplante celular
en muchos de los modelos animales empleados,
tales como la isquemia periférica o cardíaca, el
daño medular o la diabetes. Se debe recalcar que 397.e7
uno de los principales mecanismos implicados
en dicha mejora (e incluso regeneración) de los
tejidos dañados se debe a los efectos tróficos ejer-
cidos por las células trasplantadas (fig. e18-3).
Así, las células secretan una serie de citoquinas y
factores implicados en la inducción de diversos
procesos, tales como la supervivencia celular, el
reclutamiento y/o activación de progenitores pre-
sentes en el propio organismo y el remodelado
FIGURA E18-3 
Mecanismos implicados
en el potencial
terapéutico de las
células madre.
El trasplante de células
madre puede inducir
una regeneración
del tejido lesionado
mediante su propia
diferenciación o la
secreción de citoquinas
implicadas en diversos
mecanismos, como
la supervivencia, la
proliferación o el
reclutamiento celular.
 Biología celular biomédica
de la matriz extracelular. En resumen, las células
trasplantadas provocan o potencian la activación
de los mecanismos endógenos implicados en la
regeneración del tejido/órgano.
En vista de estos resultados, una estrategia
terapéutica muy atractiva consistiría en poder
inducir la activación de las células madre endó-
genas en los tejidos, de modo que estas sean
capaces de reconstruir el propio tejido in situ.
En esta línea, se está estudiando la utilización de
factores de crecimiento y morfogénicos en combi-
nación con soportes adecuados para estimular la
división y diferenciación de precursores locales, o
incluso para reclutar células progenitoras de otros
tejidos distantes hacia la zona lesionada. Para
lograr esto, es necesario seguir investigando en los
mecanismos que controlan la activación, repro-
gramación o transdiferenciación de las células
madre somáticas y definir qué señales intrínsecas
y extrínsecas son requeridas. Se conseguirá así
recapitular el proceso de génesis y desarrollo de
cada tejido, de forma que se puedan reproducir
dichas condiciones para promover una regenera-
ción tisular endógena.
397.e8 Aplicación de la terapia celular
en combinación con otras estrategias
Para incrementar el grado de supervivencia y dife-
renciación celular y, en definitiva, la efectividad
del tratamiento de las distintas patologías con
células madre, se han realizado distintos aborda-
jes en los que se ha combinado la terapia celular
con otras estrategias, tales como la terapia génica
o la bioingeniería, que se comentarán con más
detalle a continuación.
TERAPIA GÉNICA
En general, el objetivo de la terapia génica es
la de inducir, mediante infección vírica de las
células del propio paciente, la producción de
proteínas defectivas o de un agente terapéutico
determinado. Para ello, se han ensayado princi-
palmente dos estrategias: a) inyectar directamen-
te el virus en el órgano diana, y b) infectar ex vivo
células del paciente para su posterior inyección.
La primera estrategia, aunque más sencilla,
presenta las limitaciones de que es mucho más
imprecisa y está restringida tan solo a aquellos
tipos celulares que el virus utilizado pueda
infectar. Así, por ejemplo, determinados virus
solo infectan las células que se están dividiendo,
por lo que la terapia no sería útil en el caso de
órganos tales como el corazón o el cerebro, en
los que la tasa de división de cardiomiocitos
y neuronas es muy baja. Mediante la segunda
aproximación, la ventaja es que puede realizarse
un control y selección de las células que han
sido modificadas genéticamente de forma pre-
via al trasplante en el paciente. Así, de los casi
500 ensayos clínicos que se han realizado has-
ta la fecha, más del 40% se han llevado a cabo
mediante este procedimiento. Estos ensayos se
han aplicado principalmente a enfermedades
como el cáncer, SIDA y enfermedades defectivas
en un solo gen (anemia de Fanconi, enfermeda-
des de Fabry y de Gaucher, inmunodeficiencia
combinada severa [SCID], etc.). Otra ventaja
importante de la utilización de células inyectadas
ex vivo es que, gracias a su capacidad de división,
reducen o evitan la necesidad de administrar
dosis repetidas. Se han utilizado, por ejemplo,
fibroblastos, linfocitos o células madre. Dentro
de este último grupo, las HSC han sido las más
utilizadas, gracias a que pueden ser fácilmente
obtenidas y reimplantadas, y a que derivan hacia
todos los linajes hematopoyéticos que, a su vez,
pueden migrar a numerosos órganos, ampliando
así su alcance terapéutico. Además, debido a su
capacidad de autorrenovación (aunque de forma
controlada, de modo que no se da formación de
tumores), el agente terapéutico ejercerá su efecto
a largo plazo, lo que incrementará enormemente
su efectividad.
Con todo, esta terapia ha presentado pro-
blemas graves, como la dificultad para controlar
las dosis de proteína producida y, sobre todo,
la inducción de formación de tumores (como
consecuencia de inserciones de los transgenes en
sitios del genoma que pueden provocar la activa-
ción de oncogenes) en el caso de la utilización de
algunos tipos de virus. Desafortunadamente, esto
último se observó en un ensayo clínico realizado
para el tratamiento de SCID, en el que se provo-
có leucemia en 5 de los 19 pacientes tratados.
Actualmente se está trabajando con virus no inte-
grativos para evitar este riesgo.
Otros ejemplos a nivel experimental son los
estudios realizados en un modelo de infarto de
miocardio en los que se implantaron MSC en
las que se indujo, mediante infección vírica,
la sobreexpresión de la proteína Akt, que está
implicada en supervivencia celular. Esto provocó
un incremento de la supervivencia de las células
trasplantadas y, por lo tanto, su efecto positivo
en el remodelado del corazón. También se han
aplicado MSC para el tratamiento de tumores,
gracias a su capacidad de migración hacia estos.
Se inyectaron MSC modificadas que sobreexpre-
saban el factor de necrosis tumoral (TNF, tumor
necrosis factor), implicado en la inducción de

Las células madre y sus aplicaciones terapéuticas
muerte celular, lo que consiguió reducir signifi-
cativamente el tamaño del tumor en un modelo
murino de glioma.
BIOINGENIERÍA
La bioingeniería (ingeniería de tejidos) consis-
te en la reconstrucción de tejidos funcionales
mediante el empleo de células, materiales y
factores bioactivos combinados en distintos
modos, de forma que sean capaces de reparar
o incluso mejorar la estructura y función de un
tejido dado. La posibilidad de aplicar los nuevos
conocimientos acerca de las células madre en
el campo de la bioingeniería ha supuesto una
auténtica revolución médica, al menos desde un
punto de vista conceptual.
El fundamento de esta estrategia consiste en
el crecimiento de células sobre un soporte, bien
sea natural o sintético, de modo que favorezca
su posterior implante. Los soportes pueden ser
materiales de diversa naturaleza que han de cum-
plir una serie de características: ser biocompati-
bles, no inmunogénicos y, según la patología,
biodegradables una vez conseguido el injerto.
Además, de forma ideal, deberían ser «instructi-
vos», es decir, capaces de proporcionar las señales
adecuadas para el correcto crecimiento y diferen-
ciación de las células, recapitulando el papel que
cumplen los nichos naturales en la homeostasis
de las células madre in vivo.
Los soportes naturales más ampliamente
utilizados son: hidroxiapatita, carbonato cálcico,
alginato y proteínas de matriz extracelular (MEC)
purificadas, tales como colágeno, fibronectina y
laminina (o péptidos derivados a partir de ellas).
También es posible utilizar MEC obtenida a partir
de piel, submucosa del intestino delgado, vejiga
urinaria u otros. En estos casos se puede tratar de
soportes autólogos, alogénicos o incluso xeno-
génicos, según procedan del propio paciente, de
otra persona o sean de origen animal. La ventaja
de la utilización de dichas MEC radica en que,
además de las proteínas estructurales que dictan
la organización tridimensional del tejido, con-
tienen también un amplio repertorio de factores
de crecimiento locales que quedan secuestrados
en dicha matriz. Se han probado distintos trata-
mientos químicos sobre las proteínas de la MEC
con la finalidad de mejorar sus propiedades bio-
mecánicas e inmunogénicas para su trasplante.
Sin embargo, dichos tratamientos han derivado
en resultados menos ventajosos que los espera-
dos, debido precisamente a la inactivación de
sus propiedades inductivas y su conductividad,
así como a una reducción en su capacidad de
CAPÍTULO 18
reabsorción y reemplazo. En contraste, cuando se
utilizan sin previa modificación, las proteínas de
la MEC promueven generalmente la infiltración y
proliferación de células y su diferenciación tanto
in vitro como in vivo, lo que resulta especialmen-
te atractivo para su aplicación en trasplantes.
Algunos ejemplos en los que la construcción de
tejidos ex vivo se ha trasladado ya con éxito al
ámbito clínico serían el empleo de injertos de
piel y de córnea, que se comentarán más adelante.
En general, los materiales naturales favorecen
en mayor grado la adherencia de las células. Sin
embargo, otras características como la tasa de
degradación, las propiedades mecánicas de la
matriz, o su estructura y porosidad pueden ser
mejor controladas en el caso de los materiales
sintéticos. Se han diseñado diversos soportes
sintéticos que mimetizan las propiedades bio-
lógicas de la matriz extracelular y que además
persiguen lograr cualidades materiales más
apropiadas para cada tipo de tejido en particu-
lar. Algunos ejemplos de materiales sintéticos
biodegradables utilizados en ingeniería de tejidos
son los polímeros de ácido láctico y/o glicólico,
los polímeros de propileno de fumarato y los
poliarilatos, que pueden ser manipulados para 397.e9
formar un amplio rango de estructuras con grados
de rigidez variable. Otra modificación interesan-
te de dichas matrices sintéticas es la incorpora-
ción en su formulación de factores de crecimiento
o morfogénicos, o incluso de ADN plasmídico,
que puede ser transducido a las células en cre-
cimiento dentro de la matriz para la síntesis de
dichos factores, de forma que se podrían conse-
guir matrices sintéticas tan instructivas como la
propia MEC natural.
Además de la disponibilidad de soportes
apropiados, la reconstrucción de tejidos ex vivo
depende en gran medida del diseño de bio-
rreactores apropiados que simulen la dinámica
natural del tejido en crecimiento, y que propor-
cionen un flujo constante de nutrientes a través
del mismo. Un ejemplo que puede ilustrar esto
es la producción de vasos sanguíneos a partir de
diversos biomateriales y poblaciones celulares.
En un principio, los implantes sintéticos creados
para su utilización como bypass en casos de afec-
tación vascular coronaria o periférica presentaban
el inconveniente de que carecían de las propie-
dades de viscosidad y elasticidad de las arterias
autólogas. Además, la endotelización del injerto
(su colonización y recubrimiento por nuevos
progenitores endoteliales del propio paciente)
no se conseguía salvo en pequeñas áreas. Por todo
ello, estos implantes resultaron ineficaces a largo
 Biología celular biomédica
plazo, siendo frecuentes los fallos por trombosis
en la región del implante sintético, privado de
células. Para tratar de resolver este problema,
se probó a recubrir el lumen de los injertos con
células endoteliales antes de su implante. Las pri-
meras tentativas dieron lugar a estructuras histo-
lógicamente comparables a los vasos sanguíneos
naturales. Sin embargo, una vez trasplantados,
no resultaron eficaces debido a su incapacidad
para resistir los cambios de presión propios del
flujo sanguíneo. Una modificación de estos sis-
temas que ha conseguido mejoras sustanciales
ha consistido en someter el tejido en desarrollo a
condiciones de flujo pulsátil; es decir, el medio es
perfundido a intervalos que imitan la frecuencia
de pulso de la arteria embrionaria, simulando
los estímulos mecánicos a que se ven sometidas
las células endoteliales en los vasos sanguíneos
en formación. Asimismo, se están incorporando
en el diseño de los nuevos biorreactores otros
tipos de estímulos, tales como señales eléctricas
o señales reguladas espacialmente.
Por último, recientes publicaciones muestran
la capacidad de descelularizar órganos completos
mediante su perfusión con un detergente (SDS),
397.e10 de modo que las células adheridas son elimina-
das por completo (sin permanecer tan siquiera
trazas de ADN) pero la MEC queda preservada
por completo. Esto ya se ha conseguido con múl-
tiples órganos de origen animal y humano, tales
como el corazón, el hígado, el riñón, el pulmón,
la piel, etc. Se ha demostrado que es posible
recelularizar estos órganos, creando así nuevos
órganos con cierta capacidad funcional. En el
caso del corazón, por ejemplo, se ha demostrado
que al recelularizarlo con cardiomiocitos y células
vasculares, sometiéndolo además a impulsos eléc-
tricos en un biorreactor, es posible obtener nue-
vos corazones con capacidad contráctil. Uno de
los puntos clave en la generación de estos nuevos
órganos será disponer de las fuentes celulares
adecuadas para recelularizar los tejidos.
El desarrollo de la ingeniería de tejidos
como una práctica médica viable dependerá de
los avances que se produzcan en las diferentes
disciplinas implicadas y del grado de compren-
sión que se obtenga de los procesos biológicos
implicados en la lesión y regeneración tisular.
Por lo tanto, es necesario ampliar nuestros
conocimientos, aún muy básicos, en torno a la
biología de las células madre: su purificación y
manipulación in vitro, su respuesta específica a
distintos factores y señales que regulen la diferen-
ciación celular, su capacidad de supervivencia en
los distintos tipos de matrices y su respuesta al
nuevo microambiente en el que han de injertarse
y ser funcionales. Además, es necesario realizar
estudios de evaluación de los distintos sistemas
de administración de las células con el fin de
optimizar la supervivencia de las mismas y mejo-
rar su accesibilidad al tejido diana. También se
precisa de biorreactores más eficaces que repro-
duzcan más fielmente las condiciones in vivo y
que permitan el crecimiento de células a gran
escala en un corto espacio de tiempo.
En conclusión, se puede decir que las limi-
taciones, tanto en el ámbito de la biología
(biocompatibilidad de materiales, respues-
ta inmunitaria inducida frente a antígenos de
las células implantadas, etc.), como en el de la
genética (desarrollo de vectores no integrativos
seguros y capacidad de control en la produc-
ción proteica) y en el de la ingeniería (mayor
control de las propiedades de los polímeros a
largo plazo, tamaño de poro de las membranas,
reducción del peso molecular, etc.), constituyen
los retos que habrán de ser superados antes de
hacer posible una aplicación clínica más amplia
de estas tecnologías.
APLICACIÓN CLÍNICA
DE LAS CÉLULAS MADRE:
PRESENTE Y FUTURO
Como ya se ha venido comentando, idealmente,
las células madre podrían contribuir a la rege-
neración de tejidos dañados in vivo, gracias a su
potencial para generar progenitores específicos
de cada tejido. Pero también, de forma aún más
importante, contribuirían por su efecto paracri-
no, capaz de atraer y activar progenitores presen-
tes en el propio organismo. Las enfermedades de
Parkinson, Alzheimer, musculares degenerativas,
fallo cardíaco, fallo hepático crónico o diabe-
tes podrían ser tratadas en el futuro mediante
la terapia celular. Del mismo modo, las células
madre podrían servir como eficaces adyuvantes
para inmunoterapia en algunos tipos de cáncer.
Otras enfermedades de tipo ocular o de la piel
están siendo ya tratadas de forma rutinaria con
relativo éxito (fig. e18-4).
Se describen a continuación los estudios que
se han realizado a nivel clínico con los distintos
tipos celulares, y se comentan cuáles son, hoy por
hoy, sus aplicaciones reales, así como las expec-
tativas existentes. Hasta el momento, las células
aplicadas a los pacientes han sido siempre de ori-
gen tisular adulto, las cuales, aunque de potencial
más limitado, constituyen una fuente mucho más
segura que las ES humanas.

Las células madre y sus aplicaciones terapéuticas
FIGURA E18-4  Posibles dianas para la aplicación de la terapia celular.
Lesiones de la piel
En el caso de la reparación de lesiones de la piel
(cicatrización de heridas, regeneración de la epi-
dermis en quemaduras, úlceras de enfermos dia-
béticos, etc.) existe una amplia experiencia desde
los trabajos pioneros en los que se comenzaron a
utilizar queratinocitos crecidos ex vivo para la gene-
ración de injertos de piel. Aunque el material de
partida para establecer cultivos primarios de célu-
las epidérmicas suele ser la piel, existen también
evidencias recientes acerca de la existencia de una
población de células madre en el folículo piloso
con capacidad de generar epidermis interfolicular.
El hecho de que estas células se puedan obtener
fácilmente de un modo no invasivo y de que
presenten gran capacidad proliferativa, hace de
ellas una fuente óptima para este tipo de terapias.
Actualmente existen productos en el mercado que
abarcan desde soportes de fibrina hasta fibroblas-
tos de la dermis incluidos en un gel de colágeno,
los cuales favorecen el crecimiento de las células
epidérmicas. Aun siendo alogénicos, estos pro-
ductos resultan útiles en el caso de afecciones
severas, pues proporcionan una cubierta adecua-
da hasta que se genere nueva piel por parte del
paciente. También se han realizado trasplantes
CAPÍTULO 18
397.e11
autólogos mediante la creación de «parches» de
piel producidos a partir de biopsias de zonas
sanas del propio paciente. A partir de estas, se
aíslan tanto queratinocitos como fibroblastos
que son expandidos in vitro, y que se incluyen en
una matriz de fibrina obtenida también a partir
de muestras de la sangre del paciente.
Por otro lado, también se está utilizando, para
el tratamiento de las úlceras de pie en enfermos
diabéticos, un prototipo sustitutivo de piel com-
puesto por células de la dermis humana, incor-
poradas en una matriz natural de colágeno tipo I.
Enfermedades y lesiones oculares
Existen células madre derivadas del epitelio cor-
neal (CESC) y del limbo del ojo (RSC) capaces
de incorporarse y reconstituir las superficies ocu-
lares lesionadas; el trasplante de limbo corneal
ya es una práctica extendida en oftalmología.
En casos de lesión unilateral (cuando un único
ojo se ve afectado), es posible, además, la terapia
autóloga, empleando células del ojo sano del pro-
pio paciente. En situaciones en las que la córnea
está afectada, tales como en el síndrome Stevens-
Johnson, el penfigoide ocular o las quemaduras
severas, el trasplante de CESC combinadas con
 Biología celular biomédica
membrana amniótica constituye un tratamiento
eficaz para la regeneración de la superficie ocular.
La presencia de la membrana amniótica propor-
ciona a estos injertos propiedades antiangio­
génicas y antiinflamatorias, beneficiosas para la
correcta recuperación de la agudeza visual del
paciente. También se ha logrado la regeneración
de superficies corneales mediante el empleo de
MSC expandidas sobre membrana amniótica,
en un modelo animal en rata. Son necesarios,
no obstante, estudios adicionales acerca de las
propiedades de las CESC y RSC expandidas ex
vivo, y acerca de las funciones precisas de la
membrana amniótica, que permitan establecer
los mecanismos moleculares responsables del
efecto terapéutico observado. Además, dichos
estudios contribuirán a mejorar las condiciones
para la supervivencia de los injertos a largo pla-
zo y a desarrollar terapias más eficaces para las
enfermedades oculares.
En el caso de otras enfermedades como la dia-
betes, las cardiovasculares o las neurodegenerati-
vas, se ha realizado un gran esfuerzo para determi-
nar el posible potencial terapéutico de las células
madre. En algunos casos, en vista de los resultados
397.e12 positivos obtenidos en los modelos animales, se
ha pasado a la realización de ensayos clínicos en
pacientes. En tales ensayos se realiza siempre una
primera fase en la que se determina la ausencia de
toxicidad y efectos secundarios importantes, y otras
posteriores en las que se analiza su efectividad real.
Enfermedades cardiovasculares
Tras el trasplante de HSC en pacientes con
enfermedades hematológicas y oncológicas,
las enfermedades cardíacas (concretamente, el
infarto de miocardio) figuran como la segun-
da indicación más extendida de utilización de
la terapia celular. A pesar de la existencia de
células progenitoras endógenas en el corazón,
su capacidad para mantener la homeostasis y
regenerar el tejido afectado tras hipertrofia o fallo
cardíaco es generalmente insuficiente. En último
término, el déficit que se provoca conduce a una
insuficiencia cardíaca. Actualmente, la utilización
de fármacos tiene carácter paliativo, siendo el
trasplante de corazón la única opción curativa
en casos terminales, por lo que la capacidad de
reemplazar o regenerar el miocardio dañado ten-
dría un obvio valor terapéutico. Son diversos
los tipos celulares que se han ensayado, que van
desde las células embrionarias, fetales o iPS hasta
células derivadas de tejidos adultos, tales como
la médula ósea (mononucleadas, diversas frac-
ciones con potencial vascular, MSC), el cordón
umbilical, el músculo esquelético y cardíaco o
la grasa.
En el caso de las ES y de las iPS, se ha demos-
trado su diferenciación hacia cardiomiocitos,
los cuales, al ser trasplantados en el corazón
infartado, son capaces de injertar e inducir una
mejora de la función. No se ha demostrado, en
cambio, una diferenciación robusta hacia cardio-
miocitos a partir de los distintos tipos celulares
de origen adulto, salvo en el caso de la fracción
estromal vascular derivada del tejido adiposo
pardo y los propios progenitores cardíacos exis-
tentes en el corazón. A pesar de esto, también se
ha determinado, en la mayoría de los estudios
realizados con células madre adultas, una mejora
funcional tras el trasplante celular, consecuen-
cia de la inducción de la revascularización del
tejido y el remodelado del corazón. Así, aunque
en algunos casos se ha logrado cierta con-
tribución mediante la propia diferenciación,
generalmente hacia células de tipo vascular, está
comúnmente aceptado que el efecto beneficioso
ejercido es de carácter paracrino.
Por otro lado, son bastante numerosos los
ensayos clínicos que se han realizado hasta el
momento con distintas poblaciones derivadas
de la médula ósea o mioblastos esqueléticos.
También se han comenzado recientemente ensa-
yos con células derivadas del tejido adiposo.
La elección de esta población se ha efectuado
tomando como base, además de su posible bene-
ficio, la baja morbilidad asociada a la extracción
del tejido adiposo del paciente, la sencillez de
la extracción, la facilidad en la purificación y/o
cultivo de las células y la posibilidad de una
aplicación autóloga, que evita así la aplicación
de fármacos inmunodepresores. Además, gracias
a su limitada capacidad de división celular, su
utilización supone un riesgo prácticamente nulo
de aparición de tumores.
La terapia celular en pacientes con infar-
to agudo de miocardio tratados con células
madre induce un moderado pero significa-
tivo beneficio que se traduce en una mejora
de la función cardíaca y un menor tamaño
de infarto. También se ha determinado, en
el caso de pacientes con enfermedad crónica,
cierta mejora funcional tras el trasplante. Por
otro lado, respecto a los ensayos realizados
con mioblastos esqueléticos, aunque se ha
observado en casos puntuales la inducción
de arritmias como consecuencia del trasplan-
te de mioblastos, en general se ha determinado
también cierto beneficio a largo plazo en los
pacientes tratados.

Las células madre y sus aplicaciones terapéuticas
Diabetes mellitus tipo 1
La diabetes mellitus tipo 1 ocurre normalmente
como consecuencia de la destrucción autoinmu-
nitaria de las células b presentes en los islotes
pancreáticos. Estas células son las encargadas de
la producción de insulina en respuesta al estímulo
de la glucosa, por lo que, cuando se da una desa-
parición de las mismas, se produce hiperglucemia.
Desafortunadamente, la inyección de insulina,
incluso cuando se realiza de forma rigurosamente
controlada, no es suficiente para prevenir com-
plicaciones a largo plazo; por ello, se han realizado
implantes de páncreas o islotes maduros como
terapia alternativa. Inicialmente, se consiguió cierto
éxito ya que, tras 1 año del implante, se había res-
tablecido una adecuada regulación de la glucosa
en el 58% de los pacientes; sin embargo, este por-
centaje quedaba reducido a un 10% tras 5 años.
La transitoriedad en la efectividad de este método,
junto con las complicaciones inherentes al proce-
dimiento quirúrgico y a la necesidad de inmunode-
presión, ha llevado a la búsqueda de otras fuentes
celulares alternativas. Entre ellas cabe destacar el
uso de las células madre presentes en el epitelio del
ducto pancreático y las células ovales hepáticas, que
pueden ser diferenciadas in vitro hacia células b. Al
ser trasplantadas en ratones diabéticos, estas células
provocan una remisión de la hiperglucemia en
dichos animales. También se han obtenido células
b a partir de ES e iPS. Por otro lado, se ha analizado
el potencial inmunomodulador de las MSC en este
contexto, ya que su implante en el momento del
diagnóstico, cuando todavía no se ha dado una
destrucción total de las células b, parece ayudar a
la supervivencia de las células residuales.
Enfermedades del sistema nervioso
central y de la médula espinal
Los estudios con células madre han abierto
la posibilidad de desarrollar nuevas terapias
para diversas afecciones del sistema nervioso, para
las que hoy solo existen tratamientos paliativos,
incluidas las enfermedades de Parkinson, Alzhei-
mer, Huntington y lesiones de la médula espinal.
La estimulación de la propia neurogénesis in vivo
mediante el aporte de factores de crecimiento
específicos o el implante de células madre exóge-
nas constituyen nuevas estrategias prometedoras
para el tratamiento de estas lesiones; sin embar-
go, hasta ahora, la fuente ideal de células madre
neurales y el tiempo y la ruta de administración
no han sido bien establecidas.
Así, por ejemplo, el Parkinson constituye una
enfermedad hoy por hoy incurable, progresiva
CAPÍTULO 18
y neurodegenerativa, que afecta a las neuronas
dopaminérgicas. Hasta ahora, el tratamiento
más común ha sido la levodopa, aunque con
el tiempo se produce taquifilaxia (disminución
de respuesta como consecuencia del desarrollo
de tolerancia al fármaco) tras un tratamiento
prolongado. Al contrario que en el caso de los
pacientes diabéticos, en los que el trasplante de
islotes pancreáticos induce una mejora funcional,
en las enfermedades neurológicas el implante
de neuronas dopaminérgicas maduras no es
eficaz, puesto que las células no sobreviven tras
ser implantadas. En ensayos en los que se inyec-
taron neuronas de origen embrionario o fetal,
se observó una escasa mejoría en los pacientes,
encontrándose además efectos secundarios tales
como la disquinesia (movimientos involunta-
rios). Estos hechos, junto con la limitación de
tejido donante, han hecho que se estén buscando
fuentes alternativas, como por ejemplo las células
madre mesenquimales, células madre neuronales
derivadas del bulbo olfatorio o neuronas obteni-
das tras diferenciación a partir de ES o iPS.
Otras enfermedades, como el infarto cerebral
y el daño en la médula espinal, requieren para su
regeneración de la combinación de diversos tipos 397.e13
celulares (neuronas, glía y células vasculares). Se
ha analizado en modelos de infarto cerebral el
potencial regenerativo de distintos tipos celulares,
y se ha encontrado que el implante de células
madre humanas derivadas de cordón umbilical
revierte eficazmente el déficit de comportamiento
asociados al infarto cerebral en un modelo de
isquemia en rata.
Por último, en el caso del daño medular, este
puede conllevar a un fallo motor y/o sensorial, lo
cual hace que su tratamiento sea particularmente
complejo. Se han realizado pequeños ensayos
con pacientes con para-/tetraplejia en los que se
han inyectado células madre neuronales deriva-
das del bulbo olfatorio. En este caso, aunque el
ensayo resultó relativamente factible y seguro,
la mejora observada fue muy escasa. En otros
estudios se trasplantaron HSC en dos grupos de
pacientes que habían sufrido la lesión tras un
plazo corto o largo, respectivamente y, como era
esperable, se detectó mayor mejora en aquellos
pacientes tratados tras un corto período desde
que se sufrió la lesión.
En vista de los resultados obtenidos y de la
complejidad de las patologías, tal vez se consi-
dere el sistema nervioso como el ámbito donde,
previsiblemente, más tiempo tarden en llegar
a la clínica posibles terapias a partir del uso de
células madre.
 Biología celular biomédica
CONCLUSIONES
Los recientes avances realizados en el ámbito de
la biología de las células madre han permitido
comprender en mayor profundidad los meca-
nismos moleculares implicados en los procesos
de autorrenovación y diferenciación de dichas
células. Así, mediante el empleo de las citoquinas
y sustratos apropiados, es posible dirigir, tanto
in vitro como in vivo, la diferenciación de las
células madre hacia tipos celulares especializa-
dos, ofreciendo la posibilidad de trasplantarlas
como sustituto celular en diversas enfermedades
degenerativas.
Esto ha generado un interés creciente en los
últimos años, no solo dentro de la comunidad
científica, sino también en la opinión pública.
Sin embargo, debe considerarse que, a pesar del
potencial que presentan estas células, son muchos
los aspectos biológicos y tecnológicos que hay
que comprender y desarrollar antes de que sea
posible su aplicación clínica en muchas de las
patologías existentes. Es necesario determinar
las propiedades funcionales de las células y desa-
rrollar nuevos métodos de purificación y tras-
plante de las mismas, a fin de poder avanzar hacia
397.e14
el cumplimiento de los criterios de seguridad
y eficacia exigidos para cualquier tipo de inter-
vención terapéutica. Igualmente, es importante
realizar nuevos estudios para la identificación de
marcadores específicos de las células madre y sus
progenitores, así como de los factores microam-
bientales implicados en su autorrenovación,
maduración y migración desde los nichos en
que residen hacia otros tejidos. Comprender los
fenómenos celulares implicados en el manteni-
miento de la homeostasis de un tejido contribuirá
también a determinar la secuencia de procesos
susceptibles de una alteración y, por lo tanto, res-
ponsables de la aparición de diversas patologías.
Por otro lado, es importante considerar que
el potencial de las células madre puede incre-
mentarse enormemente mediante su combina-
ción con otras técnicas como la terapia génica
y/o la bioingeniería. La utilización de células
transfectadas con genes que no son funcionales
en determinadas enfermedades o con genes que
secreten proteínas capaces de influir positiva-
mente en la regeneración tisular, junto con la
creación de matrices que den mayor soporte a
las células trasplantadas, son posibilidades que
ya se están estudiando. Podemos concluir, por
lo tanto, que la terapia celular constituye una
importante herramienta terapéutica que, a pesar
de sus limitaciones actuales, sigue constituyendo
una opción esperanzadora para el tratamiento de
diversas enfermedades.
Lecturas recomendadas
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