UE6 – cours 6

Production du médicament
 6.4 Production du Médicament

Production industrielle et changement d’échelle

Assurance qualité
Bonnes Pratiques
Etude de procédés et matériels adaptés à la production
Hygiène et sécurité
Conditionnement -Maintenance
 EXCIPIENTS CONSTITUTIFS
DE L’ENVELOPPE DES GELULES

1. ENVELOPPE DES GELULES OU CAPSULES DURES

• GELATINE

• EAU

• OPACIFIANT

• COLORANT

• ( CONSERVATEUR)
Méthode de préparation des enveloppes des gélules
 GELULES
COMPOSITION
• PRINCIPE(S) ACTIF(S)

• DILUANT LACTOSE

• (ABSORBANT SILICE )

• COLORANT

• LUBRIFIANT TALC
D’ÉCOULEMENT
 GELULES
MODE DE PREPARATION
2. PREPARATION DE LA FORME
2.1. PREPARATION DE LA POUDRE
• PESEES
• PULVERISATION ET MELANGE
• TAMISAGE
• (DESSICCATION)

2.2. REMPLISSAGE ET FERMETURE

• A L’OFFICINE
• APPAREIL : GELULIER
• TECHNIQUE
 Méthode de préparation des gélules

Substance
auxiliaire

Substance
auxiliaire
Volume/masse
Méthode de préparation des gélules
 COMPRIMES
MODES DE PREPARATION

1. METHODES

1.1. COMPRESSION DIRECTE

1.2. GRANULATION

• VOIE HUMIDE

• VOIE SECHE

DOUBLE COMPRESSION
COMPACTAGE
 COMPRIMES
MODES DE PREPARATION
2. OPERATIONS

• MELANGE:

MELANGEUR TAMBOUR
 COMPRIMES
MODES DE PREPARATION
2. OPERATIONS
• GRANULATION

VOIE HUMIDE : MELANGEUR

MALAXEUR
Méthode de préparation des comprimés
Granulation Humide
 COMPRIMES
MODES DE PREPARATION
2. OPERATIONS
• GRANULATION

VOIE SECHE :

MACHINE A COMPRIMER
COMPACTEUR
 COMPRIMES
MODES DE PREPARATION

2. OPERATIONS

• COMPRESSION

* MACHINE ALTERNATIVE

* MACHINE ROTATIVE
Schéma de principe d’une machine à comprimer alternative
Machine à comprimer alternative
Machine à comprimer alternative
Poinçons d’une machine à comprimer
 DISSOLUTION SIMPLE
1. INTRODUCTION

2. ASPECTS THEORIQUES

2.1. EQUATION DE NOYES ET WHITNEY

2.2. FACTEURS INFLUENCANT
LA DISSOLUTION

3. MATERIEL

3.1. OFFICINE
 DISSOLUTION SIMPLE
3.2. INDUSTRIE
- APPAREILS A HELICE
- APPAREILS A PALES
- APPAREILS A TURBINE
4. CONTRÔLE
4.1. EXAMEN VISUEL
4.2. VISIONNEUSES
4.3. MICROSCOPIE
4.4. COMPTEURS DE PARTICULES
5. APPLICATIONS ET INTERETS
 DISSOLUTION SIMPLE
3. MATERIEL

3.1. OFFICINE

3.2. INDUSTRIE
- APPAREILS A HELICE
- APPAREILS A PALES
- APPAREILS A TURBINE
Agitateur Mobile
Agitateur magnétique
 DISSOLUTION EXTRACTIVE
INTRODUCTION
OPERATION PHARMACEUTIQUE :
* QUI S’APPLIQUE AUX MATIERES PREMIERES
D’ORIGINE VEGETALE OU ANIMALE

* QUI A POUR OBJET DE SEPARER LES

CONSTITUANTS ACTIFS EN LES ENTRAINANT
PAR UN SOLVANT APPROPRIE DANS LEQUEL ILS
SONT SOLUBLES

DISSOLUTION SELECTIVE DE CERTAINS

CONSTITUANTS :
- SOLUTION EXTRACTIVE
- RESIDU INSOLUBLE OU MARC
 DISSOLUTION EXTRACTIVE
METHODES
• MACERATION : MACERE
TEMPERATURE AMBIANTE
EAU, ETHANOL, (ETHER)

• INFUSION : INFUSE
EAU BOUILLANTE

• DIGESTION : DIGESTE
TEMPERATURE > TEMPERATURE AMBIANTE
< TEMPERATURE EBULLITION
EAU, ETHANOL, HUILES
• DECOCTION : DECOCTE
TEMPERATURE EBULLITION
EAU, ETHANOL

• LIXIVIATION = PERCOLATION
TEMPERATURE AMBIANTE
EAU, ETHANOL, (ETHER)
TEINTURES, EXTRAITS
 DISSOLUTION EXTRACTIVE
OPERATIONS CONSECUTIVES

• EXPRESSION

• DECANTATION

• CENTRIFUGATION

• FILTRATION

• CONCENTRATION
* EVAPORATION A L’AIR LIBRE
* EVAPORATION A L’ETUVE
* EVAPORATION SOUS VIDE
 LYOPHILISATION
ETAPES
1. CONGELATION

2. SUBLIMATION : DESSICCATION PRIMAIRE

2.1. SUBLIMATION DE LA GLACE

2.2. TRANSFERT ET ELIMINATION
DE LA VAPEUR D’EAU

3. DESSICCATION SECONDAIRE
Schéma d’un lyophilisateur
 LYOPHILISATION
- MATERIEL -
1. CONGELATION
• Produits solides
• Produits liquides

2. LYOPHILISATION
• Appareils de laboratoire
• Appareils industriels
La stérilisation par la vapeur
saturée sous pression est la
méthode recommandée.

Conditions de référence 121 °C

minimum pendant 15 min.
Si la stérilisation terminale n’est pas
possible, il convient de recourir à la
filtration sur filtre antibactérien ou au
traitement aseptique ; chaque fois que
possible, un traitement complémentaire
approprié (par exemple chauffage) est
appliqué au produit dans son récipient
final.
Membrane antibactérienne, de porosité nominale
inférieure ou égale à 0,22 µm,
Précautions pour éviter à la fois les pertes de soluté par
adsorption sur le filtre et le relargage de contaminants
par le filtre.
Tenir compte de la contamination microbienne avant
filtration, de la capacité du filtre, de la taille des lots et de
la durée de filtration.

L’intégrité des filtres stérilisants assemblés est vérifiée

avant et après usage, au moyen d’essais adaptés au type
de filtre et à l’étape où est effectuée la vérification (par
exemple point de bulle, résistance à la pression, ou taux
de diffusion).
STERILISATION PAR LA CHALEUR
ASPECTS THEORIQUES
2. ASPECTS QUANTITATIFS

2.2. INFLUENCE DE LA TEMPERATURE

VALEURS DE REFERENCE DE LA PHARMACOPEE
FRANCAISE

• VAPEUR : 121°C 15 MINUTES

• AIR CHAUD
180°C 30 MINUTES
170°C 1 HEURE
160°C 2 HEURES
La stérilisation par la vapeur
saturée sous pression est la
méthode recommandée.

Conditions de référence 121 °C

minimum pendant 15 min.
Schéma d’un autoclave
Autoclave
 Chargement d’un autoclave et
début de cycle

Des indications
permettent de
suivre le cycle
en cours : cycle
prions = 134°C
pendant 18 mn

L’autoclave
indique où il en
est du cycle, la
température et la
pression.
Manomètres
Les témoins de passage

Il en existe de plusieurs sortes (chimiques, électroniques ou

biologiques), ils sont ajoutés aux charges et ont comme
objectif de garantir les bons paramètres de stérilisation.

Le ruban indicateur utilisé pour

fixer les emballages ou les sachets
comportent des zones de virage.
Avant stérilisation
Après stérilisation

Les intégrateurs, indicateurs

chimiques, sont ajoutés à divers
endroits des charges. Ils sont
conservés afin de certifier une
traçabilité sans faille.
La vapeur est injectée directement dans l’enceinte
de l’autoclave, entre les paniers.

- Une turbine de ventilation crée une circulation

forcée de la vapeur, permettant ainsi une parfaite
homogénéité de température en tous points de
l’autoclave.

- La régulation de température (injection de

vapeur) et de pression (injection ou évacuation
d’air comprimé) sont gérées automatiquement et
indépendamment, en fonction des paramètres «
barème » programmés
 FILTRATION STERILISANTE
1. INTRODUCTION
• PRINCIPE ACTIF THERMOSENSIBLE
• STABLE EN SOLUTION
2. CONDUITE DE L’OPERATION
• CRIBLAGE – ADSORPTION
• CAPACITE DE RETENTION 0,22 µm
• MEDIA FILTRANT STERILE
3. CONDITIONS OPERATOIRES
• FILTRATION SOLUTION VRAC
• REPARTITION ASEPTIQUE
• MATERIEL DE FABRICATION ET
ARTICLES DE CONDITIONNEMENT STERILES
4. CONTROLES
• CAPACITE DE RETENTION Ps. DIMINUTA
• INTEGRITE FILTRE
5. INTERETS – APPLICATIONS
Membrane antibactérienne, de porosité nominale
inférieure ou égale à 0,22 µm,
Précautions pour éviter à la fois les pertes de soluté par
adsorption sur le filtre et le relargage de contaminants
par le filtre.
Tenir compte de la contamination microbienne avant
filtration, de la capacité du filtre, de la taille des lots et de
la durée de filtration.

L’intégrité des filtres stérilisants assemblés est vérifiée

avant et après usage, au moyen d’essais adaptés au type
de filtre et à l’étape où est effectuée la vérification (par
exemple point de bulle, résistance à la pression, ou taux
de diffusion).
Schéma d’une filtration stérilisante
 TRAVAIL ASEPTIQUE

HOTTES A FLUX D’AIR LAMINAIRE

ISOLATEURS
Hotte à flux laminaire
La «Qualité» peut se définir comme la
capacité à atteindre les objectifs
opérationnels visés. La norme ISO
8402-94 définit la qualité comme suit :
Ensemble des caractéristiques d'une
entité qui lui confèrent l'aptitude à
satisfaire des besoins exprimés et
implicites.
Bonnes pratiques de préparation

03/12/2007
 Assurance de la qualité

Ensemble des mesures prises pour

s'assurer que les préparations sont de la
qualité requise pour l'usage auquel elles
sont destinées. Elle est obtenue par la
mise en oeuvre d'un ensemble approprié
de dispositions préétablies et
systématiques, destinées à donner
confiance en l'obtention de la qualité
requise.