THE JOURNAL OF

CLINICAL PSYCHIATRY
VOLUMEN 65 NOVIEMBRE 2004 NÚMERO 11

SEPARATA

Tratamiento con topiramato

de la agresividad en mujeres
con trastorno límite de personalidad:
Estudio doble ciego controlado
con placebo

P4182
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Tratamiento con topiramato de la agresividad
en mujeres con trastorno límite de personalidad:
Estudio doble ciego controlado con placebo
Marius K. Nickel, M.D.; Cerstin Nickel, M.D.; Ferdinand O. Mitterlehner;
Karin Tritt, Ph.D.; Claas Lahmann, M.D.; Peter K. Leiberich, M.D.;
Wolfhardt K. Rother, M.D. y Thomas H. Loew, M.D.
Objetivos: El objetivo de este estudio fue comparar la efica-
cia y seguridad de topiramato frente a placebo en el tratamiento
de la agresividad en mujeres que cumplen los criterios de tras-
torno límite de personalidad.
Método: Realizamos un estudio doble ciego y controlado con
placebo de topiramato en 29 mujeres (tasa de respuesta: 93,5%)
que cumplían los criterios de la SCID (Entrevista clínica estruc-
turada según el DSM-IV) para trastorno límite de personalidad.
Las mujeres se distribuyeron aleatorizadamente en una relación
2:1 para recibir topiramato (n = 21, análisis basado en n = 19) o
placebo (n = 10). El tratamiento duró 8 semanas (de noviembre
de 2003 a enero de 2004). Los principales criterios de valoración
fueron los cambios autorreferidos en las subescalas de hostilidad
del Cuestionario de expresión del estado o rasgo de hostilidad
(STAXI).
Resultados: Se observaron mejorías significativas en 4 subes-
calas del cuestionario STAXI (estado de hostilidad, rasgo de hos-
tilidad, expresión externa de la hostilidad, control de la hostili-
dad) en las mujeres tratadas con topiramato después de 8
semanas, frente al grupo placebo. La diferencia de la mejoría de
la puntuación entre los dos grupos en el estado de hostilidad, rasgo
de hostilidad y expresión externa de la hostilidad varió del 21 al
24% y la diferencia en el control de la hostilidad fue del –13%.
Como excepción, se encontró una diferencia de sólo el 8,5%
(p < 0,2) en la expresión interna de la subescala de hostilidad. Se
observó una pérdida de peso significativamente mayor en el grupo
tratado con topiramato que entre las mujeres tratadas con pla-
cebo (diferencia de la pérdida de peso entre los dos grupos:
2,3 kg [3,2%]; IC al 95% = 1,3 a 4,4%, p < 0,01). Todas las pa-
cientes toleraron bien topiramato.
Conclusiones: Parece que topiramato es un fármaco seguro
y eficaz en el tratamiento de la hostilidad en mujeres con tras-
torno límite de personalidad según se define por los criterios
de la SCID. Además, se puede esperar una pérdida de peso sig-
nificativa.
(J Clin Psychiatry 2004;65:1515-1519)
J Clin Psychiatry 65:11, November 2004
H ay varios trastornos psiquiátricos, como el trastorno lí-
mite de personalidad, que se asocian a hostilidad sub-
jetiva y comportamiento agresivo1. Aproximadamente el 2%
de la población adulta norteamericana cumple los criterios
de trastorno límite de personalidad2. Se trata de un trastorno
psiquiátrico grave que provoca una gran demanda de los re-
cursos de salud mental3. El establecimiento de una relación
médico/paciente de calidad y de confianza es más difícil en
caso de un paciente límite debido a los trastornos caracte-
rísticos de interacción4 e inestabilidad emocional que, a su
vez, se superponen a las características agresivas y paranoi-
des5,6. La probabilidad de agresividad aumenta con la so-
breestimulación ambiental, estrés o presencia de problemas
relacionados con la impulsividad. El tratamiento de la agre-
sividad se basa en las causas subyacentes y, en general, com-
bina medidas farmacológicas con otras ambientales o psico-
terapéuticas7,8.
La mayoría de los estudios controlados sobre los fárma-
cos utilizados en el tratamiento psicofarmacológico
estándar del trastorno límite de personalidad ha demos-
trado que estos fármacos tienen un amplio espectro de efec-
tos que alivia significativamente varios síntomas de este
trastorno6,9–12.
Aún no se ha establecido la eficacia de los fármacos anti-
convulsivantes en el tratamiento de la agresividad patológica
excepto, tal vez, valproato y carbamazepina11,13–18. También
se han descrito intervenciones eficaces con topiramato en pa-
cientes agresivos19,20. Topiramato es un anticonvulsivante que
bloquea los canales de iones asociados con los receptores
del glutamato del tipo ácido 1-amino-3-hidroxi-5-metil-4-iso-
xazol propiónico (AMPA)/kainato y los canales de sodio y que
modula positivamente los receptores del ácido γ-aminobutí-
rico (GABA)21. La mayoría de los datos publicados proceden
de informes de casos, estudios retrospectivos o revisio-
nes19,20,22. Nuestro objetivo fue evaluar la eficacia y seguridad
de la monoterapia con topiramato en un estudio controlado
con placebo sobre el tratamiento de la agresividad en muje-
res con trastorno límite de personalidad.
MÉTODO
El reclutamiento de mujeres entre 20 y 35 años de edad
que tenían problemas por su irritabilidad, desconfianza, im-
pulsividad y relaciones complicadas y difíciles se consiguió
principalmente a través de anuncios entre los médicos gene-
rales.
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Nickel y cols.
Setenta y cuatro mujeres aceptaron participar en este es-
tudio. Se realizó primero un despistaje telefónico para
evaluar si cumplían los criterios de trastorno límite de per-
sonalidad del DSM-IV. En el momento de este primer con-
tacto telefónico también se obtuvo una historia médica ge-
neral.
Las mujeres incluidas en el estudio fueron aquellas que per-
cibían subjetivamente que la carga excesiva derivada de las
situaciones vitales les provocaba sentimientos de hostilidad
en constante aumento. Las causas de exclusión fueron esqui-
zofrenia, depresión mayor o trastorno bipolar, uso de topira-
mato u otro medicamento psicotropo o psicoterapia. Las po-
sibles candidatas también se excluían si estaban embarazadas
(o si pensaban estarlo o no utilizaban anticonceptivos), si te-
nían enfermedades somáticas, suicibilidad o abuso de alcohol
o fármacos.
A continuación, se invitaba a las mujeres a participar en
entrevistas personales, en las que se explicaba con detalle los
posibles efectos secundarios y se obtenía el consentimiento
informado. A continuación, se completaba con cada mujer la
Entrevista clínica estructurada para trastornos del Eje I del
DSM-IV (SCID-I, Structured Clinical Interview for DSM-
IV)23 y para trastornos de personalidad (SCID-II)24. Las mu-
jeres se incluían en el estudio si cumplían los criterios de tras-
torno límite de personalidad. Asimismo, se completó una
exploración física y un estudio analítico.
El estudio se realizó usando la versión alemana del Cues-
tionario de expresión del estado o rasgo de hostilidad
(STAXI)25 como principal criterio de valoración. Se trata de
un procedimiento que permite medir la hostilidad y la expre-
sión de la hostilidad (valor Cronbach alfa para mujeres= 0,75;
correlación retest en las mujeres 8 semanas más tarde=
0,70–0,76) compatible con los 44 componentes que forman 5
subescalas:
1. Estado de hostilidad (E-H): estado subjetivo de hostili-
dad en el momento de la medición
2. Rasgo de hostilidad (R-H): disposición para reaccionar
con hostilidad (media de la puntuación en sujetos nor-
males = 18,1; DE = 5,34)
3. Expresión interna de la hostilidad (EI-H): tendencia a
reprimir la hostilidad (media de la puntuación en suje-
tos normales = 16,0; DE = 4,04)
4. Expresión externa de la hostilidad (EE-H): tendencia a
manifestar hostilidad directa (media de la puntuación
en sujetos normales = 13,0; DE = 4,02)
5. Control de la hostilidad (C-H): tendencia a mantener la
hostilidad bajo control (media de la puntuación en suje-
tos normales = 22,4; DE = 5,29)
Las puntuaciones de E-H y R-H varían entre 10 y 40 y las
de las otras subescalas varían entre 8 y 32,25.
Treinta y una mujeres se consideraron aptas para partici-
par en el estudio a partir de los criterios mencionados. Según
el análisis de potencia se necesitaban 21 pacientes para el es-
tudio de topiramato26. El personal de administración clínica
realizó la aleatorización de forma confidencial y distribuyó los
casos de tal manera que el doble de casos en estudio recibiera
tratamiento con el fármaco activo (n = 21) con respecto a pla-
cebo (n = 10). Optamos por una aleatorización 2:1 en lugar de
1:1 para tratar el máximo posible de casos con el fármaco ac-
tivo.
1516
Las mujeres recibieron cada día la medicación en ciego que,
al principio, consistía en 50 mg de topiramato o un placebo
equiparable. La dosis de topiramato se ajustó hasta 250 mg/día
en la sexta semana y después se mantuvo constante. Los com-
primidos se suministraron en cajas numeradas y tanto las mu-
jeres como los médicos se mantuvieron en ciego con respecto
a la asignación a topiramato o placebo.
La duración del estudio fue de 8 semanas, entre noviem-
bre de 2003 y enero de 2004. Se visitó y estudió a las mujeres
mediante el cuestionario STAXI cada semana. También se
evaluó semanalmente la presencia de efectos secundarios
usando un cuestionario no estructurado (que se puede solici-
tar a los autores). Durante la evolución del estudio no se ana-
lizaron los resultados intermedios. Después de la octava se-
mana se estudiaron ambos grupos por última vez y se realizó
la última exploración física. Se retiró del estudio a dos muje-
res que no acudieron en 2 o 3 ocasiones a las evaluaciones se-
manales y sus datos no se analizaron. Finalmente, se evalua-
ron los datos de 29 mujeres (tasa de respuesta: 93,5%). Las
mujeres completaban el cuestionario STAXI de forma inde-
pendiente y anónima, y nuestro personal comprobaba que los
datos eran completos. El objetivo de este estudio se reveló
por primera vez tras adquirir todos los datos finales de todas
las mujeres. Los datos se introdujeron dos veces de forma in-
dependiente en el ordenador y se comprobó automáticamente
la existencia de desviaciones. Se identificó como erróneo el
1% de las entradas y se rectificó. El estudio finalizó según lo
previsto.
Análisis de los datos
Usamos el programa estadístico SPSS, Versión 11 (SPSS
Inc., Chicago, Ill.). Como los datos se habían distribuido ar-
bitrariamente, se aplicó la prueba de la U de Mann-Whitney
para comparar las variables continuas. Se utilizaron las des-
viaciones estándar, la diferencia con sus intervalos de con-
fianza al 95% (IC al 95%) y la probabilidad (p) para los re-
sultados del tratamiento26.
Origen de la financiación y aspectos éticos
El estudio se diseñó y realizó de acuerdo a la Declaración
de Helsinki y las leyes éticas relacionadas con la profesión mé-
dica, y su diseño fue aprobado por la “Ethikkomision” de los
centros (el equivalente alemán del Comité de Derechos Hu-
manos). El estudio fue desarrollado con independencia de
cualquier influencia institucional y no recibió ninguna finan-
ciación externa.
RESULTADOS
En la tabla 1 se resumen los datos personales y sociales
de las mujeres en el momento de su aleatorización y en la
tabla 2 se muestran los resultados iniciales del cuestionario
STAXI. Como puede verse, no se encontraron diferencias
esenciales entre topiramato y placebo. Al comienzo del es-
tudio las puntuaciones del cuestionario STAXI estaban au-
mentadas en una cuantía variable en ambos grupos, indi-
cando la presencia de síntomas relacionados con la
hostilidad.
En la tabla 3 se resumen las puntuaciones de mejoría de
topiramato frente a placebo a lo largo de todo el estudio. El
grupo tratado con topiramato experimentó una velocidad de
mejoría significativamente mayor que el grupo placebo en to-
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Tratamiento con topiramato de la agresividad en mujeres con trastorno límite de personalidad
Tabla 1. Datos personales y sociales de las mujeres con tras-
torno límite de personalidad tratadas por su agresividad
Topiramato
Variable (n = 19)
Edad, media, años 25,5
Peso, media, kg 71,3
Viven con su pareja, n (%) 7 (36,8)
Profesión, n (%)
Trabajador 6 (31,6)
Profesional 8 (42,1)
Ama de casa 5 (26,3)
Antecedentes terapéuticos, n (%)
Psicoterapia 11 (57,9)
Farmacoterapia 13 (68,4)
Hospitalización por causas psiquiátricas 2 (10,5)
das las subescalas del cuestionario STAXI, excepto en la sub-
escala EI-H.
En las figuras 1 a 5 se muestra el cambio en el tiempo de
las subescalas STAXI en los grupos topiramato y placebo. El
uso de topiramato se asoció a una mejoría inicialmente gra-
dual (entre la primera y, aproximadamente, la cuarta semana
de tratamiento) pero más tarde (aproximadamente a partir de
la quinta semana) apareció una mejoría relativamente rápida
de las siguientes categorías: sensación autorreferida de hosti-
lidad (E-H y R-H, figs. 1-2), procesamiento de la hostilidad
de tipo 1 (EE-H, fig. 4) y control de la hostilidad (C-H, fig. 5).
Sólo se mantuvo en cifras moderadas el cambio de la escala
EI-H (otro tipo de procesamiento de la hostilidad) (fig. 3).
Además, después de 8 semanas de tratamiento se apreció
una pérdida de peso significativamente mayor en el grupo to-
piramato comparado con el grupo placebo. La media del peso
inicial del grupo topiramato fue de 71,3 kg (DE = 11,6 kg) y la
media del peso final fue de 68,7 kg (DE = 9,9 kg). La media del
peso inicial en el grupo placebo fue de 73,4 kg (DE = 10,5 kg)
y la media del peso final fue de 73,1 kg (DE = 9,7 kg). La me-
dia de la diferencia de la pérdida de peso entre ambos grupos
fue de 2,3 kg (3,2%; p < 0,01, IC al 95% = 1,3 a 4,4%).
Obsérvese que no se encontraron síntomas psicóticos ni
otros efectos secundarios graves y ninguna mujer, de ambos
grupos de tratamiento, participó en actos de autolesión o sui-
cidios durante el estudio. Se describieron casos aislados de
cansancio, mareos, cefalea y parestesias.
DISCUSIÓN
Ambos grupos eran comparables según sus datos perso-
nales y sociales. El tratamiento con topiramato produjo una
velocidad de mejoría significativamente mayor que placebo
en 4 subescalas del cuestionario STAXI. Específicamente, to-
piramato fue más eficaz que placebo en el tratamiento del
componente de agresividad de la psicopatología límite.
Las mujeres que tenían puntuaciones altas de E-H experi-
mentaban sentimientos de hostilidad relativamente intensos
y las que tenían puntuaciones altas de R-H manifestaban hos-
tilidad con relativa frecuencia. Para evaluar si podían supri-
mir su hostilidad o si la dirigían hacia el interior se utilizan las
subescalas EI-H, EE-H y C-H. Como las subescalas EI-H y
EE-H son independientes entre sí, las mujeres pueden tener
puntuaciones altas en ambas subescalas25. Las personas que
tienen puntuaciones altas en la subescala C-H gastan mucha
J Clin Psychiatry 65:11, November 2004
Tabla 2. Media de puntuaciones del cuestionario STAXI en
la evaluación inicial de las mujeres con trastorno límite de per-
sonalidad tratadas por su agresividad
Placebo
(n = 10) Topiramato Placebo
(n = 19) (n = 10)
26,6
73,4 Subescala Media DE Media DE
4 (40,0)
Estado de hostilidad 31,4 2,5 31,3 2,2
3 (30,0) Rasgo de hostilidad 30,9 2,4 29,0 1,6
4 (40,0) Expresión interna de la hostilidad 23,7 1,3 24,3 1,6
3 (30,0) Expresión externa de la hostilidad 24,2 1,5 23,8 1,8
Control de la hostilidad 19,1 1,4 18,7 0,9
6 (60,0)
7 (70,0) Abreviatura: STAXI = Cuestionario de expresión del estado o rasgo de hostilidad.
1 (10,0)
energía en dirigir y controlar sus emociones en situaciones que
provocan hostilidad25.
En nuestras pacientes la administración de topiramato pa-
reció influir en la intensidad de su estado subjetivo de hosti-
lidad (E-H) (tabla 3, fig. 1) y también en su disposición a re-
accionar con hostilidad (R-H) (tabla 3, fig. 2). Además, la
tendencia a manifestar hostilidad directa hacia el exterior
(EE-H) disminuyó significativamente (tabla 3, fig. 4, ver tam-
bién la referencia 27). Este descenso es importante porque se
reforzó la tendencia socialmente deseable de controlar la hos-
tilidad (C-H) (tabla 3, fig. 5).
Los efectos secundarios más frecuentes de topiramato son
mareos, cansancio, somnolencia, deterioro cognitivo, pares-
tesias, disminución del apetito y pérdida de peso22. Estos sín-
tomas son leves o moderados y, a menudo, se presentan
cuando se inicia la administración de topiramato o cuando se
aumenta la dosis22.
Nuestras pacientes toleraron bien o muy bien el trata-
miento con topiramato. Sin profundizar mucho, se comuni-
caron síntomas objetivables sólo en casos aislados. Es posible
que las dosis iniciales mayores o las dosis crecientes de topi-
ramato hayan podido provocar efectos secundarios más am-
plios y llamativos20. Se observó disminución del apetito y pér-
dida de peso, que habitualmente se considera beneficioso. En
la literatura se ha atribuido a la administración de topiramato
tanto la pérdida de peso como la estabilización del hu-
mor19,20,22, aunque el cambio de peso durante este estudio fue
menor que el encontrado en otras publicaciones19,22.
Los resultados de este estudio son compatibles con los en-
contrados en estudios anteriores, en los que se observó que
los medicamentos anticonvulsivantes son eficaces en el trata-
miento de la agresividad patológica13–18. Teter y cols.19 y Ja-
nowsky y cols.20 describieron un descenso significativo de los
síntomas de agresividad con el tratamiento con topiramato.
El comportamiento de las pacientes mejoró de forma espec-
tacular a lo largo de las 6 semanas de tratamiento con topira-
mato ya que con una dosis de, al menos, 200 mg/día, no se pro-
dujeron estallidos agresivos19. Este resultado es compatible
con nuestras experiencias, aunque los resultados de nuestro
estudio tienen implicaciones más amplias que las determina-
das por Teter y Janowsky, ya que estudiamos topiramato
frente a placebo. En conjunto, los resultados de nuestro estu-
dio indican que topiramato puede ser eficaz en la reducción
de la agresividad en los pacientes límites, lo que coincide con
las conclusiones de otros estudios19,20,22,28,29.
1517
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Nickel y cols.

Tabla 3. Media de puntuaciones del cuestionario STAXI en mujeres con trastorno límite de personalidad después de
8 semanas de tratamiento por su agresividad (evaluación final)
Topiramato Placebo Cambio con respecto
(n = 19) (n = 10) al valor basal

Subescala Media DE Media DE Topiramato Placebo Diferencia, %a IC al 95% Valor de pb

Estado de hostilidad 22,5 1,8 29,0 1,6 8,9 2,3 21,0 9,0% a 33,0% 0,01
Rasgo de hostilidad 22,0 2,0 27,6 1,8 8,9 1,4 24,0 0,9% a 8,3% 0,05
Expresión interna de la hostilidad 20,7 4,9 23,3 2,3 3,0 1,0 8,5 –8,0% a 25,0% 0,2
Expresión externa de la hostilidad 17,6 1,8 22,6 1,6 6,6 1,2 23,0 3,0% a 43,0% 0,01
Control de la hostilidad 20,6 1,0 17,7 0,9 –1,5 1,0 –13,0 –24,0% a –2,0% 0,01
a
Diferencia porcentual entre los dos grupos en la reducción de la puntuación con respecto a la evaluación inicial.
b
Prueba de la U de Mann-Whitney.
Abreviatura: STAXI = Cuestionario de expresión del estado o rasgo de hostilidad.

Figura 1. Cuestionario de expresión del estado o rasgo de hos- Figura 3. Cuestionario de expresión del estado o rasgo de hos-
tilidad: Media de las puntuaciones de la subescala Estado de tilidad: Media de las puntuaciones de la subescala Expresión
hostilidad en mujeres con trastorno límite de personalidad interna de la hostilidad en mujeres con trastorno límite de
tratadas por su agresividad. personalidad tratadas por su agresividad.

35,0 Topiramato 26,0 Topiramato

Placebo Placebo

24,0
30,0
Puntuación

Puntuación

22,0

25,0
20,0

20,0 18,0
1 2 3 4 5 6 7 8 1 2 3 4 5 6 7 8
Semana de evaluación Semana de evaluación

Figura 2. Cuestionario de expresión del estado o rasgo de hos- Figura 4. Cuestionario de expresión del estado o rasgo de hos-
tilidad: Media de las puntuaciones de la subescala Rasgo de tilidad: Media de las puntuaciones de la subescala Expresión
hostilidad en mujeres con trastorno límite de personalidad externa de la hostilidad en mujeres con trastorno límite de
tratadas por su agresividad. personalidad tratadas por su agresividad.

35,0 Topiramato 25,0 Topiramato

Placebo Placebo

23,0
Puntuación

30,0
Puntuación

21,0

25,0
19,0

20,0 17,0
1 2 3 4 5 6 7 8 1 2 3 4 5 6 7 8
Semana de evaluación Semana de evaluación

Limitaciones metodológicas y direcciones de la investigación
futura
Este estudio tiene varias limitaciones metodológicas. En
primer lugar, el tamaño de la muestra era relativamente pe-
queño, a pesar de un análisis de potencia válido. En segundo
lugar, la muestra contenía únicamente mujeres con tras-
torno límite de personalidad. Se desconoce si estos resulta-
dos se pueden reproducir también en los varones que cum-
plan los criterios de trastorno límite de personalidad. En
tercer lugar, la muestra estaba compuesta por pacientes am-
bulatorias con enfermedad relativamente leve que no su-
frían ningún episodio concurrente de depresión mayor, sin
abuso de sustancias y sin medicamentos concomitantes. En
cuarto lugar, la duración de este estudio fue sólo de 2 me-

1518 J Clin Psychiatry 65:11, November 2004

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Tratamiento con topiramato de la agresividad en mujeres con trastorno límite de personalidad

Figura 5. Cuestionario de expresión del estado o rasgo de hos-

tilidad: Media de las puntuaciones de la subescala Control de
la hostilidad en mujeres con trastorno límite de personalidad
tratadas por su agresividad.

21,0 Topiramato
Placebo
Puntuación

19,0

17,0
1 2 3 4 5 6 7 8
Semana de evaluación

ses, lo que redujo la tasa de abandonos (consultar tam-

bién la referencia 30), en particular en el grupo placebo. En
un estudio de 6 meses con olanzapina, Zanarini y Franken-
burg6 obtuvieron una tasa de abandonos claramente supe-
riores.
Se necesita continuar investigando para comprobar si se
pueden reproducir estos resultados y cuál es la duración a
largo plazo de sus beneficios. También se necesitan estudios
que se refieren al trastorno límite de personalidad en pa-
cientes varones y al trastorno límite de personalidad con una
morbilidad más intensa o con trastornos psiquiátricos aso-
ciados.

Conclusiones
Parece que topiramato es un fármaco seguro y eficaz en el
tratamiento de la hostilidad y del comportamiento agresivo
en mujeres con trastorno límite de personalidad. Como efecto
secundario, se puede esperar pérdida de peso.

Nombres de fármacos: carbamazepina (Carbatrol, Tegretol y otros),

olanzapina (Zyprexa), topiramato (Topamax).

BIBLIOGRAFÍA

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Edición en español:
Título original en inglés: © 2004 J&C Ediciones Médicas, S.L.
Topiramate Treatment of Aggression in Female Bordeline C/ Aribau, 146, pral. 2.a - 08036 - Barcelona
Personality Disorder Patients: A Double-Blind, Teléfono 93 415 90 44 • Fax 93 415 64 96
Placebo-Controlled Study e-mail: info@jc-edicionesmedicas.com
www.jc-edicionesmedicas.com
Autores:
Marius K. Nickel, M.D.; Cerstin Nickel, M.D.;
Ferdinand O. Mitterlehner; Karin Tritt, Ph.D.;
Claas Lahmann, M.D.; Peter K. Leiberich, M.D.;
Wolfhardt K. Rother, M.D. y Thomas H. Loew, M.D.
Composición, compaginación y filmación:
The Journal of Clinical Psychiatry
Grafic-5, S.L..
Vol. 65:1515-1519, number 11, November 2004
C/ Santiago Rusiñol, 23 - 08031 Barcelona
© Physicians Postgraduate Press
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