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Rev Cubana Med 2001;40(1):36-44

TEMAS ACTUALIZADOS

Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras"

DE LA AUTOINMUNIDAD A LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES

Dra. Elena Kokuina 1

RESUMEN

Se hizo una revisión de la literatura existente acerca de las enfermedades autoinmunes


que constituyen uno de los problemas de salud más frecuentes y menos entendidos en
la actualidad. Se corroboró que las investigaciones de la última década, particular-
mente las realizadas en ratones transgénicos, ofrecen nuevos conceptos sobre el
desarrollo y la diferenciación de las células inmunes que median las enfermedades
autoinmunes. De hecho, está claro que un considerable porcentaje de las células T y
B de un individuo sano son autorreactivas. Sin embargo, la existencia de las células
autoinmunes en el organismo no es suficiente para desencadenar enfermedad. Las
enfermedades autoinmunes son el punto clínico final de una cascada secuencial de
sucesos inmunológicos iniciada y perpetuada por factores ambientales que ocurren
en un individuo genéticamente susceptible. La definición exacta de los factores
etiológicos y los sucesos patogénicos que dan lugar a las enfermedades autoinmunes
permitirá diseñar estrategias terapéuticas más específicas y eficaces.

DeCS: ENFERMEDADES AUTOINMUNES/etiología; ENFERMEDADES


AUTOINMUNES/terapia; AUTOANTICUERPOS; PREDISPOSICION GENETICA
A LA ENFERMEDAD; RIESGOS AMBIENTALES; MODELOS ANIMALES DE
ENFERMEDAD; RATONES TRANSGENICOS.

Aunque la inmunidad tiene indudable- alérgicas y un grupo muy heterogéneo de


mente un valor positivo para la superviven- condiciones clínicas en las cuales el siste-
cia del individuo y de la especie, no existe ma inmune ataca los constituyentes propios
una correspondencia biunívoca entre inmu- del individuo, por lo que se les denomina
nidad y defensa: hay mecanismos defensi- enfermedades autoinmunes (EA). La lesión
vos naturales o constitutivos que son ante- autoinmune puede ser puntual, como pasa
riores o independientes de los que llama- cuando los autoanticuerpos específicos y las
mos inmunidad adquirida o adaptativa, así células autoinmunes destruyen un solo tipo
como también hay respuestas inmunes que celular como son las células beta del
no protegen, sino que actúan páncreas por lo cual causan diabetes
patogénicamente y causan enfermedades mellitus insulinodependiente (DMID), pue-

1
Especialista de II Grado en Inmunología. Instructora.

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de estar dirigida frente a un sistema de ór- gran número de células potencialmente
ganos, como es el sistema nervioso central autorreactivas, las cuales pueden ser útiles
en la esclerosis múltiple, o puede atacar para combatir los microorganismos. De
múltiples sistemas, como ocurre en el lupus hecho, muchas células autoinmunes son re-
eritematoso sistémico (LES). tenidas, pero no causan problemas pues
El estudio de las EA acapara el inte- ignoran los antígenos propios en virtud de
rés de la comunidad científica por 2 razo- que estos son reconocidos con baja afini-
nes importantes: en primer lugar, las EA dad, son poco abundantes y porque lo im-
por su frecuencia y gravedad son una nota- piden las barreras hísticas o de presenta-
ble causa de padecimientos y disminución ción antigénica.2,3
de la vida del hombre. En segundo, el en- Actualmente, se concibe el reconoci-
tendimiento de los trastornos que condu- miento de estructuras propias como un fe-
cen a la autoinmunidad patológica, podrá nómeno fisiológico que debe ser distingui-
ayudar a descifrar los mecanismos de con- do de las EA. No sólo no es dañino, sino
trol de la respuesta inmune, los que man- que puede resultar imprescindible para el
tienen el fino equilibrio biológico entre estado de salud, por lo cual se le llama
salud y enfermedad. autoinmunidad fisiológica o positiva. Son
los ejemplos del reconocimiento de las
moléculas propias de histocompatibilidad,
AUTOINMUNIDAD FISIOLÓGICA los anticuerpos antiidiotipos, que aparecen
después de las inmunizaciones y regulan
La tolerancia frente a los componen- positiva y negativamente las respuestas
tes propios es lo que nos protege de las humorales, así como la presencia de nive-
EA. Cuando las células T y B maduran en les bajos de autoanticuerpos frente a dife-
los órganos generativos como el timo y la rentes antígenos nucleares y del
médula ósea, respectivamente, las células citoesqueleto. Aun cuando los valores um-
que adquieren receptores para moléculas brales de los ensayos se reajustan para ex-
propias son eliminadas físicamente por el cluir las reactividades leves, los anticuerpos
mecanismo de selección negativa. Existen antinucleares y el factor reumatoideo (FR)
además controles secundarios en la perife- se observan en un pequeño, pero aprecia-
ria, llamados mecanismos de tolerancia ble número de individuos sanos y son más
periférica, para suprimir las células que frecuentes en personas de edad y pacien-
han escapado la selección primaria.1 En tes hospitalizados. Estos autoanticuerpos
años recientes se ha conocido que la tole- pueden actuar como moléculas de limpie-
rancia a los componentes propios no es za de células senescentes y debris, y parti-
absoluta. Dada la gran diversidad proteica cipar en la formación de inmunocom-
de los agentes patógenos, un sistema in- plejos.4,5 Esto ha sido demostrado para el
mune que ha sido desprovisto de todo su FR, anticuerpo contra la molécula de IgG.
potencial autorreactivo, probablemente El FR es fundamentalmente IgM, y sus
tampoco podría enfrentar ningún invasor. niveles se elevan rápido después de la in-
La eliminación de las células autorreactivas munización con antígenos extraños, así
en los órganos linfoides centrales y como también se observa en pacientes con
periféricos no puede ser exhaustiva y afec- infecciones crónicas. Es muy probable que
ta sobre todo a las células de alta y mode- el FR facilite la eliminación de
rada autorreactividad, dejando escapar un inmunocomplejos; su afinidad para la IgG

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monométrica es mucho más baja que para del sistema inmune incrementan su poten-
los multímeros de IgG que forman los com- cial de asentamiento (homing), lo que les
plejos inmunes. La unión del FR a los confiere mayor capacidad de migrar al ór-
inmunocomplejos promueve su remoción de gano blanco.10 También, como se ha obser-
la circulación vía sistema fagocítico vado en los modelos experimentales de la
mononuclear.6 Las células B que expresan DMID, si se producen alteraciones en la
el FR en su superficie son muy eficientes expresión de moléculas que dirigen la ad-
en la presentación de determinados hesión celular al endotelio de los vasos san-
antígenos, por lo que este autoanticuerpo guíneos, como son las adhesinas MAdCAM
pudiera desempeñar una función importan- y PNAd, las células autorreac-tivas se tor-
te en la iniciación de la respuesta inmune.7 nan más adherentes a la pared de los vasos
Hay otros autoanticuerpos como los que del páncreas, lo cual coincide con el inicio
reconocen a las citocinas, cuya función aún de la insulitis.11
no es totalmente conocida, aunque sus con- Una vez que se instala la insulitis, esta
centraciones plasmáticas son importantes. puede ser controlada por un tiempo, a pe-
Incluso se advierte que estos anticuerpos sar de que las células T con potencial agre-
pudieran neutralizar las citocinas corres- sivo están en contacto directo con sus
pondientes en pacientes que están someti- antígenos específicos. La separación entre
dos a tratamientos intensivos de preparados insulitis y diabetes ha sido observada en
de gammaglobulina humana.8 También se muchos sistemas experimentales, por ej.,
producen anticuerpos naturales frente al en el ratón no obeso diabético (NOD), una
colesterol, los cuales unen selectivamente insulitis prolongada no siempre culmina en
las moléculas de colesterol de baja y me- enfermedad.12
diana densidad, las más dañinas. El recu- La adquisición de nuevas capacidades
brimiento por los anticuerpos y la consi- patogénicas efectoras puede depender del
guiente opsonización por las proteínas del reajuste en las proporciones de células
complemento permite la unión de las molé- Th1/Th2, pues existen datos convincentes
culas de colesterol a los eritrocitos, los de que el reconocimiento de los auto-
cuales a su vez las transfieren al hígado, antígenos por las células Th1 conduce a la
donde son finalmente catabolizadas.9 La destrucción del órgano, mientras que las
autoinmunidad puede ser no solo no nociva, Th2 autorreactivas son menos dañinas y aun
sino beneficiosa, como los ejemplos ante- protectoras en algunas EA. Un fuerte
riores y la presencia de células argumento en favor de esto es que la trans-
autorreactivas es un hecho banal en los in- ferencia de células CD4+ con perfil de
dividuos sanos. Cuando estas respuestas citocinas Th1 ha provocado la diabetes,
cambian en calidad y en cantidad aparecen mientras que cé lulas que sintetizan
las EA. citocinas Th2 aun siendo invasivas, no
pueden inducir la enfermedad. 13
Es posible que participen funciones
PROCESOS PATOGÉNICOS QUE CONDU- efectoras adicionales como la producción
CEN A ENFERMEDADES AUTOINMUNES de citocinas proinflamatorias o alguna
citocina aun desconocida que acelere los
Las células autoinmunes comienzan a procesos inflamatorios locales. Al respec-
reclutarse en el órgano de choque porque a to, se sabe que la expresión transgénica en
causa de las estimulaciones inespecíficas el páncreas de IL-2 provoca destrucción

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inespecífica de los islotes pancreáticos; el CD8+ autorreactivas, que son las que pro-
IFN-gamma produce activación de las cé- vocan la destrucción de las células insula-
lulas T específicas de las células beta, res del páncreas en números inferiores a un
insulitis y diabetes; la IL-6 conlleva a valor umbral, la diabetes no se produce.18
insulitis; y la IL-10 acelera la diabetes.14-16 Esta observación es una guía importante para
prevenir y tratar las EA, los cuales no ten-
La progresión hacia la EA puede de-
drían que estar dirigidos a la erradicación
pender de la pérdida de sensibilidad a las total de las células autorreactivas, sino que
señales negativas por parte de las células pudiera ser suficiente reducir su número por
autoinmunes. Estas señales inhibitorias son debajo de las cifras umbrales. Las capaci-
transmitidas a través de las moléculas dades patogénicas de las células T
CTLA-4, los receptores de alta afinidad autorreactivas también dependen de sus fun-
para la IL-2, requeridos para el equilibrio ciones efectoras, pues en ausencia de mo-
entre proliferación y muerte de las células léculas efectoras como la perforina o el
T activadas, o los receptores inhibitorios interferón gamma, la diabetes no se desa-
para las moléculas MHC, que se expresan rrolla.19,20
también sobre las células T y pueden re- La cinética de la EA depende además
presentar un mecanismo de la tolerancia del estado de las células blanco. Si se em-
periférica frente a los autoantígenos.10,17 plean tecnologías transgénicas para co-
En los modelos transgénicos de rato- expresar junto con la proteína viral mo-
nes que expresan una proteína viral exclu- léculas coestimulatorias como las B7-1
sivamente sobre el páncreas, y por tanto sobre las células de los islotes pancreáticos,
esta puede considerarse como propia, la entonces la susceptibilidad para la diabetes
diabetes se induce con la infección con el se incrementa apreciablemente y en algu-
virus completo que comparte la proteína nos casos la diabetes se produce espontá-
expresada transgénicamente. El inicio de neamente.21
la diabetes puede ser rápido (a los 14 d de El comienzo de las EA que dependen
la infección), o lento (a los 2-6 meses des- de la producción de autoanticuerpos y de-
pués de la infección); lo que está en rela- pósito de inmunocomplejos, como el lupus
ción con la afinidad de células eritematoso sistémico (LES), está relacio-
autorreactivas. Algunos de estos animales nado con incrementos en el título, aumen-
transgénicos logran expresar la proteína tos de la afinidad y cambios en el isotipo de
viral también en el timo, lo que conduce a los autoanticuerpos, lo cual los vuelve
la eliminación o deleción de las células T patogénicos.22
autorreactivas de gran afinidad, por lo cual
quedan células de baja afinidad que demo-
ran la aparición de la diabetes. Al contra- ETIOLOGÍA MULTIFACTORIAL DE LAS
rio, los ratones que no logran expresar la ENFERMEDADES AUTOINMUNES
proteína viral en el timo, no pueden elimi-
nar las células T autorreactivas de mayor Los procesos patogénicos analizados
afinidad las cuales pasan a la periferia y se deben a la combinación de factores
pueden montar con rapidez una respuesta genéticos y ambientales aun no completa-
citotóxica, lo que resulta en la diabetes de mente comprendidos. Las influencias
presentación rápida.18 A partir de este mo- genéticas en el desarrollo de la
delo transgénico también se supo que el autoinmunidad patológica están basadas en
número de células autorreactivas resulta la agregación familiar de las EA y en la
crítico para el desarrollo de la EA; pues asociación de muchas de ellas con antígenos
cuando se inducen células citotóxicas de histocompatibilidad HLA23 (tabla1).

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TABLA 1. Vínculos epidemiológicos entre los alelos HLA y tibilidad. No existe un solo gen necesario
enfermedad y suficiente para desencadenar la
Enfermedad Antígenos HLA
autoinmu-nidad patológica, por el contra-
rio, se precisa de determinadas combi-
Artritis reumatoidea DR4 naciones de genes, los cuales interactúan
Diabetes mellitus entre sí para dar lugar a la enfermedad.
insulinodependiente DR3, DQ3.2 Por ejemplo: ni el ratón blanco de Nue-
Esclerosis múltiple DR2
Pénfigo vulgar DR4, DR6 va Zelandia (NZW), ni el ratón negro de
Lupus eritematoso Nueva Zelandia (NZB) desarrollan en-
sistémico DR2, DR3 fermedad renal, ni anticuerpos anti-DNA,
Miastenia gravis DR3 pero su híbrido (F1) desarrolla una
Enfermedad de Grave DR3
nefritis grave muy similar a la nefritis
Psoriasis Cw6
Hemocromatosis A3 lúpica y anticuerpos anti-DNA circulan-
Espondiloartropatías B27 tes. Factores genéticos determinan no
sólo la susceptibilidad a las EA, sino tam-
bién su curso y sus complicaciones. Se
sabe que existen genes compartidos en-
Las investigaciones recientes permiten tre las EA y otros genes específicos de
suponer que los antígenos de histocom- EA particulares, lo que puede explicar
patibilidad predisponen a las EA en virtud la presencia de distintas EA en la misma
de que unen débilmente los autoantígenos familia y en un mismo individuo. 25
La influencia genética es grande, pero
específicos, lo cual impide que las células
no absoluta, pues en gemelos monocigóticos,
autorreactivas sean eliminadas eficien- la concordancia para las EA no sobrepasa
temente en el proceso de selección negativa del 50-60 %.23 Esto indica el importante
que tiene lugar en el timo y las dejan esca- papel de los factores ambientales en la etio-
par a la periferia donde pueden activarse y logía de las EA. Se dispone de numerosos
causar enfermedad.24 datos epidemiológicos que vinculan las EA
Actualmente, se sabe que las EA de- a factores ambientales muy variados que
penden de múltiples genes, tanto dentro incluyen infecciones, fármacos, regímenes
nutricionales, toxinas, estrés psicosocial y
como fuera del complejo mayor de
factores climáticos. 26 La radiación
histocompatibilidad (MHC), la mayoría de ultravioleta provoca recaídas del LES y
los cuales es aún desconocida. La dificul- las lesiones dérmicas de esta enferme-
tad en identificar los genes de susceptibili- dad están generalmente limitadas a las
dad se debe, en parte, a la naturaleza inhe- áreas de exposición solar. Las tempera-
rente de estas complejas enfermedades turas frías se consideran factores de ries-
poligénicas y a las diferencias en composi- go que pueden acelerar el proceso
ciones génicas de las poblaciones humanas. patogénico de la DMID. Muchos
fármacos causan vasculitis de hipersen-
Los modelos de EA en animales con una
sibilidad y lupus inducido por fármacos.
composición homogénea de genes resultan La procainamida, usada extensamente
menos complejos para la disección genética. para el tratamiento de arritmias
Los estudios del genoma en modelos expe- ventriculares, es el agente causal más
rimentales han localizado la posición de un estudiado, pero también la hidra-lazina,
importante número de genes de suscep- clorpromazina, la difenilhidantoína y mu-

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chos otros fármacos cuando se ingieren Las asociaciones más repetidas son con los
por períodos prolongados inducen virus27 (tabla 2).
anticuerpos antinucleares dirigidos funda-
mentalmente contra histonas y un pequeño TABLA 2. Enfermedades autoinmunes de probable etiología viral
porcentaje de pacientes desarrollan enfer-
medad clínicamente evidente.26 Enfermedades autoinmunes Virus
Determinadas toxinas inducen EA. El
Artropatías HTLV-1
cloruro de mercurio es el metal que más Anemia hemolítica LCMV
se ha asociado a la autoinmunidad. Los Queratitis herpética HSV-1
animales tratados con HgCI2 desarrollan Diabetes mellitus CVB, Rubeola
anticuerpos antinucleares y nefritis por de- Esclerosis múltiple HHV-6, EBV
Miastenia gravis HCV
pósito de inmunocomplejos. Los trabaja- Lupus eritematoso
dores expuestos a cloruro de polivinilo sistémico EBV
corren el riesgo de adquirir un síndrome
semejante a la esclerodermia; y una enfer- HTLV-1: Virus de la leucemia humana tipo 1. LCMV: Virus de la
linfocoriomeningitis humana. HSV-1: Virus herpes simple tipo 1.
medad inflamatoria fibrótica similar a la CVB: Virus Coxsackie B. HHV-6: Virus herpes humano tipo 6.
esclerodermia está vinculada a la ingestión EBV: Virus Epstein Barr. HCV: Virus de la hepatitis C.
de aceite de colza. Un contaminante de las
preparaciones de L-triptófano causa una
enfermedad infiltrativa eosinofílica. Un Conceptualmente, existen 2 posibles
área de gran controversia ha sido la rela- mecanismos de acción: el que recurre a la
ción entre los implantes de pecho de reactividad cruzada entre el germen y los
silicona y el desarrollo de esclerodermia y antígenos propios y el que se basa en los
otras enfermedades reumáticas; a pesar de trastornos de la inmunorreactividad que
algunas comunicaciones anecdóticas, no se causa la infección. El concepto de la simi-
ha encontrado una asociación verdadera. litud molecular propone que los patógenos
El hábito de fumar aumenta el riesgo de expresan una extensión de proteína similar
desarrollar la oftalmopatía en la enferme- en secuencia o estructura con un
dad de Grave.26 autocomponente particular. Ese epítopo del
Factores nutricionales como el consu- patógeno puede ser presentado por las
mo de calorías, ácidos grasos, vitaminas y moléculas de histocompatibilidad y acti-
minerales como el zinc, influyen en el de- var las células T autorreactivas. La activa-
sarrollo de la autoinmunidad en los mode- ción se efectúa posiblemente porque el re-
los experimentales. El destete precoz y la ceptor antigénico de las células T tiene una
temprana exposición a los antígenos de la afinidad mayor para la proteína del pató-
leche de vaca se consideran factores geno que para el componente propio, o
desencadenantes de la autoinmunidad frente porque las células T se sensibilizan más
a las células beta del páncreas.26 fácilmente en el contexto inflamatorio de
La contribución de los agentes infec- una infección. Como las células T sensibi-
ciosos a las EA es un área de activa inves- lizadas y amplificadas tienen un umbral
tigación. Aunque las pruebas del papel de más bajo para la activación, estas pueden
las infecciones en la incidencia y el curso ahora atacar los autoantígenos que ignora-
de las EA son en su mayoría epidemio-lógi- ban previamente.28
cas e indirectas, los modelos animales han El concepto alternativo es la activa-
demostrado la veracidad de esta hipótesis. ción inespecífica (bystander activation), el

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cual propone que los patógenos socavan la trado recientemente que la infección con el
autotolerancia sin entrar en juego la espe- virus Coxsackie B4 produce diabetes en el
cificidad antigénica. Ellos pueden lograrlo ratón transgénico BDC2.5, en el cual la
mediante varias vías: causando la muerte mayoría de sus células T reaccionan frente
celular se liberan antígenos intracelulares, a un antígeno pancreático natural distinto
lo que incrementa su visibilidad y abun- al GAD, lo que señala la importancia del
dancia; atrayendo y potenciando las célu- mecanismo de la activación inespecífica de
las presentadoras de antígeno; o perturban- las células autoinmunes para desencadenar
do el equilibrio de las citocinas (tanto lo- la enfermedad.31 Este efecto resultó hasta
calmente como a larga distancia) en el con- cierto punto específico del virus Coxsackie,
texto de la inflamación asociada a la infec- pues la infección con otro virus como el
ción. En ese sentido, la autoinmunidad LMCV no produjo la diabetes. La diferen-
causada por la activación inespecífica per- cia entre estos 2 virus es que el Coxsackie
tenece a la amplia esfera de la inmuno- B4 infecta las células pancreáticas, de modo
patología asociada a los virus y parásitos, que la inflamación local que lo acompaña
al considerar que la respuesta inmune frente podría perturbar el equilibrio
a ellos es más deletérea que la toxicidad inmunorregulatorio de las células T
autorreactivas en la vecindad (por la ma-
intrínseca de los gérmenes.29
yor disponibilidad del autoantígeno y de las
Los modelos experimentales han per-
citocinas proinflamatorias). De modo que
mitido demostrar claramente que los virus
la supuesta conexión entre el virus
pueden desencadenar EA, tanto por el
Coxsackie y la diabetes podría estar basa-
mecanismo de la similitud molecular como da no tanto en la similitud molecular entre
por la activación inespecífica de las célu- el virus y los autoantígenos, sino en que la
las autoinmunes. Se han encontrado nu- infección viral del páncreas provoca acti-
merosas homologías entre las secuencias vación inespecífica de las células
proteicas de los mamíferos y los patógenos, autoinmunes existentes, pero controladas
aunque la mayoría son de dudoso valor bio- hasta ese momento.29
lógico. La base experimental la proveen ¿En qué medida pueden ser relevantes
los animales inmunizados con péptidos que estos 2 mecanismos en la patología huma-
contienen esas secuencias homólogas y los na? Teniendo en cuenta que las EA tienen
ratones transgénicos en los cuales un una etiología multifactorial y una patogenia
epítopo viral es expresado en órganos par- tan compleja, probablemente será una ta-
ticulares. Un ejemplo muy ilustrativo es la rea muy difícil identificar los microor-
similitud entre la proteína P2-G del virus ganismos responsables por homología cuando
Coxsackie y el autoantígeno de la DMID las manifestaciones autoinmunes constitu-
que es la decarboxilasa del ácido glutámico yen solo una complicación poco frecuente
(GAD). Este vínculo no es sólo en el nivel de la infección por patógenos comunes y
molecular, sino también existe asociación parece más verosímil que las células
serológica y epidemiológica entre este vi- autoinmunes dormidas, inofensivas, sean
rus y la diabetes. Es posible que la diabetes activadas de forma inespecífica por
se inicie porque las células T autoinmunes patógenos con determinadas características
específicas para la GAD sean activadas por inmunopatológicas.29,31
la infección con el virus Coxsackie en vir- Los factores genéticos y ambientales
tud de su similitud secuencial,30 pero tam- actúan en conjunto en el desarrollo de las
bién un grupo de investigación ha demos- EA. Estos factores se adicionan a manera

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de golpes hasta producir el daño, como pue- sinovio, para desencadenar la artritis
de ocurrir hipotéticamente cuando se combi- reactiva.32 El conocimiento exacto de los
nan: 1. la presencia de una molécula particu- factores de susceptibilidad y del modo
lar HLA, como la HLA-B27; 2. la infección como estos interactúan permitirá elabo-
con un germen de las mucosas, como la rar no sólo tratamientos curativos, sino
chlamidia y 3. un suceso azaroso, como una también intervenciones tempranas y
respuesta exacerbada de citocinas en el profilácticas para evitar las EA.

SUMMARY

A literature review was made on autoimmune diseases that is one of the most frequent and less understood health
problems at present. It was confirmed that the research works of the last decade, particularly those carried out in
transgenic mice, provide new concepts on the development and differentiation of immune cells mediating autoimmune
diseases. In fact, it is clear that a high percentage of T and B cells of a healthy individual are self-reactive.
However, the existence of autoimmune cells in the body is not enough for developing a disease. The autoimmune
diseases are the final clinical point of a sequence cascade of immunologic events started and perpetuated by
environmental factors that occur in a genetically predisposed individual. The exact definition of etiologic factors
and pathogenic events giving rise to autoimmune diseases will allow us to design more effective and specific
therapeutic strategies.

Subject headings: AUTOIMMUNE DISEASES/etiology; AUTOIMMUNE DISEASES/therapy,


AUTOANTIBODIES; GENETIC PREDISPOSITION TO DISEASE; ENVIRONMENTAL RISKS; DISEASE
MODELS, ANIMAL; MICE, TRANSGENIC.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Jameson SC, Bevan MJ. T cell selection. Curr Opin Immunol 1998;10:214-9.
2. Goodnow CC. Balancing immunity and tolerance: deleting and tuning lymphocyte repertoires. Proc Natl
Acad Sci USA 1996;93:2264-71.
3. Parijs L van, Abbas AK. Homeostasis ans self-tolerance in the immune system: turning lymphocytes off.
Science 1998;280:243-8.
4. Grabar P. Autoantibodies and the physiological role of immunoglobulins. Immunol Today 1983;4:337-9.
5. Hooper B, Whittingham S, Mathews JD, Mackay IR, Curnow DH. Autoimmunity in a rural community. Clin
Exp Immunol 1972;12:79-87.
6. Chen PP, Fong S, Carson DA. Rheumatoid factor. Rheum Dis Clin North Am 1987;13:545-68.
7. Roosnek E, Lanzavecchia A. Efficient and selective presentation of antigen-antibody complexed by rheumatoid
factor B cells. J Exp Med 1991;173:487-9.
8. Bendtzen K, Hansen MB, Ross C, Svenson M. High avidity autoantibodies to citokines. Immunol Today
1998;19:209-11.
9. Alving CR, Wassef NM. Naturally occurring antibodies to cholesterol: a new theory of LDL cholesterol
metabolism. Immunol Today 1999;20:362-6.
10. Andre I, González A, Wang B, Katz J, Benoist C, Mathis D. Checkpoints in the progression of autoimmune
disease: lessons from diabetes models. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:2260-3.
11. Faveeuw C, Gagnerault MC. Lepault expression of homing and adhesion molecules in infiltrated islets of
Langerhans and salivary glands of nonobese diabetic mice. J Immunol 1994;152:5969-78.
12. Rabinovitch A. Immunoregulatory and cytokine imbalances in the pathogenesis of IDDM. Therapeutic
intervention by immunostimulation? Diabetes 1994;43:613-21.
13. Katz JD, Benoist C, Mathis D. T helper cell subsets in insulin-dependent diabetes. Science 1995;268:1185-8.
14. Mueller R, Sarvetnick N. Transgenic/ knockout mice-tools to study autoimmunity. Curr Opin Immunol
1995;7:799-803.

43
15. Rabinovitch A. An update on cytokines in the pathogenesis of insulin-dependent diabetes mellitus. Diabetes
Metabol Res 1998;14:129-51.
16. Cope AP. Regulation of autoimmunity by proinflammatory cytokines. Curr Opin Immunol 1998;10:669-76.
17. Karandikar NJ, Vanderlugt CL, Bluestone JA, Miller SD. Targeting the B7/CD28: CTLA-4 costimulatory
system in CNS autoimmune disease. J Neuroimmunol 1998,89:10-8.
18. Herrath MG von, Dockter J, Oldstone MBA. How virus induces a rapid or slow onset insulin-dependent
diabetes mellitus in a transgenic model. Immunity 1994;1:231-42.
19. Kagi D, Odermatt B, Ohashi PS, Zinkernagel RM, Hengartner H. Development of insulitis without diabetes
in transgenic mice lacking perforin-dependent cytotoxicity. J Exp Med 1996;183:2143-52.
20. Herrath MG von, Oldstone MB. Interferon-gamma is essential for destruction of beta cells and development
of insulin-dependent diabetes mellitus. J Exp Med 1997;185:531-9.
21. Herrath MG von, Guerder S, Lewicki H, Flavell RA, Oldstone MB. Coexpression of B7-1 and viral (self)
transgenes in pancreatic beta cells can break peripheral ignorance and lead to spontaneous autoimmune
diabetes. Immunity 1995;3:727-38.
22. Hahn BH. Antibodies to DNA. N Engl J Med 1998;338:1359-68.
23. Nepom GT. MHC and autoimmunity diseases. En: Bach F, ed. Monoclonal antibodies and peptide therapy in
autoimmune diseases. New York: Marcel Dekker, 1992:143-64.
24. Ridgway WM, Fathman CG. MHC structure and autoimmune T cell repertoire development. Curr Opin
Immunol 1999;11:638-42.
25. Griffiths MM, Encinas JA, Remmers EF, Kuchroo VK, Wilder RL. Mapping autoimmunity genes. Curr
Opin Immunol 1999;11:689-700.
26. Heimer H. Outer causes, inner conflicts: environment and autoimmunity. Environ Health Perspect
1999;107:A504-9.
27. Whitton JL, Fujinami RS. Viruses as triggers of autoimmunity: facts and fantasies. Curr Opin Microbiol
1999;2:392-7.
28. Oldstone MBA. Molecular mimicry and immune-mediated diseases. FASEB J 1998;12:1255-65.
29. Benoist C, Mathis D. The pathogen connection. Nature 1998;394:227-8.
30. Ellis TM, Atkinson MA. The clinical significance of an autoimmune response against glutamic acid
decarboxylase. Nat Med 1996;2:148-53.
31. Horwitz MS, Bradley LM, Harbertson J, Krahl T, Lee J, Sarvetnick N. Diabetes induced by coxsackie virus:
initiation by bystander damage and not molecular mimicry. Nat Med 1998;4:781-5.
32. López-Larrea C, González S, Martínez-Borra J. The role of HLA-B27 polymorphism and molecular mimicry
in spondylarthropathy. Mol Med Today 1998;4:540-9.

Recibido: 23 de febrero del 2000. Aprobado: 6 de septiembre del 2000.


Dra. Elena Kokuina. Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras", San Lázaro No. 701 entre Belascoaín
y Marqués González, Centro Habana, Ciudad de La Habana, Cuba.

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