Gaceta

A rt íc u lo c i e nt í f ic o

Genética de la La degeneración macular asociada a la

edad (DMAE) es una de las principales
Degeneración causas de discapacidad visual en el mundo
en personas mayores de 55 años. Sin
Macular Asociada embargo, la etiología y patogénesis de esta
enfermedad no se conocen con exactitud, lo
a la Edad (DMAE) que dificulta la existencia de un tratamiento
eficaz. El reciente descubrimiento de
genes que junto con diversos factores
ambientales influyen en el riego de
padecer DMAE ha permitido identificar
a la población de riesgo y ha ayudado a
comprender los mecanismos moleculares
que influyen en la patogénesis de la
misma. Estudios de asociación genética
han revelado polimorfismos en genes que
codifican para proteínas de la cascada
del complemento (vía implicada en la
respuesta inflamatoria), para lipoproteínas
de alta densidad, para proteínas de la
matriz extracelular/colágenos y factores
implicados en la angiogénesis que confieren
susceptibilidad a dicha enfermedad.

Palabras clavE

Degeneración macular asociada a la edad, genética,

SNP, cascada del complemento.

INTRODUCCIÓN
a DMAE es una enfermedad multi-

L factorial caracterizada por la degene-

Belén Simón Rodríguez
Coleg. 9.513
Master en Optometría y Visión
Facultad de Óptica y Optometría,
Universidad Complutense de Madrid
ración del epitelio pigmentario de la
retina (EPR) y fotorreceptores con o sin neovas-
cularización coroidea1. Afecta a la región central
de la retina (mácula) produciendo una disminu-
ción progresiva de la agudeza visual (AV) central.
La DMAE temprana se caracteriza por la apari-
ción de depósitos lipídicos entre la membrana de
Bruchs y el EPR denominados drusas, de tamaño
mayor a 60 micras e hiper o hipopigmentación del
EPR. La DMAE intermedia se caracteriza por la
acumulación de drusas focales (duras) y difusas
(blandas) mayores de 125 micras (Figura 1B). La
DMAE avanzada se puede clasificar en dos catego-
rías, no exudativa o seca y exudativa o húmeda2.

nº 505 JULIO/AGOSTO 2015

Figura 1.
Imágenes de fondo de ojo. A. Mácula normal. B. Mácula con drusas, neovascularización coroidea y hemo-
rragia subretiniana. Imágenes cortesía: Dr. J. Monés. Institut de la macula i de la retina, Barcelona.
La DMAE seca se caracteriza por atrofia progre-
siva del EPR y los fotorreceptores (atrofia geo-
gráfica) provocando una pérdida de visión cen-
tral entre leve y moderada durante varios meses
o años. En esta etapa los vasos coroideos se ha-
cen visibles. La DMAE exudativa puede provocar
pérdida de visión central permanente y cegue-
ra; algunas manifestaciones importantes son la
neovascularización, hemorragias (Figura 1B) y el
desprendimiento del EPR (Figura 2B). Aunque
la DMAE seca representa el 80-90% de todos los
casos de la enfermedad, más del 90% de los pa-
cientes con pérdida de visión severa presentan la
forma exudativa2.
La DMAE es la principal causa de pérdida de vi-
sión irreversible en el mundo occidental en perso-
nas de más de 55 años. En los países desarrollados
es la primera causa de ceguera y la tercera causa a
nivel mundial3.
La prevalencia es de 0.34% entre los 55 y 64 años,
del 1.4% entre 65 y 74 años, del 4.7% entre 75 y 84
años y del 15.5% en personas igual o por encima
de 85 años4.
Genética de la DMAE
La DMAE tiene un componente genético significa-
tivo. El riesgo atribuible a la población relacionado
con los factores genéticos es del 23%5. Estudios de
gemelos han estimado que la heredabilidad para
la DMAE es del 45%6. Según algunos estudios de
agregación familiar, individuos pertenecientes a
familias con varios miembros afectados tienen
mayor riesgo de desarrollar la enfermedad que
individuos sin historia familiar7.
Las variaciones genéticas más comúnmente aso-
ciadas al riesgo de DMAE son los polimorfismos
de nucleótido sencillo o SNPs (Single Nucleotide
Polimorphism)8. El ADN humano está compues-
to por 3 billones de pares de bases de nucleóti-
dos abreviadas como A (adenina), T (timina), C
(citosina) y G (guanina). Los SNPs son cambios
de una única base en una posición concreta de la
cadena de ADN (ej. T por C). La importancia de
estas variaciones radica en que pueden dar lugar
a la transcripción de un aminoácido alternativo,
debido al cambio que se produce en la secuencia
de tres bases o codón que codifica tal aminoácido.
En términos funcionales muchos SNPs no tienen
consecuencias si producen el reemplazo de una
base por otra que codifica el mismo aminoácido,
son las conocidas como silenciosas o silent muta-
tion. Sin embargo si reemplazan un aminoácido
por otro muy diferente (non-conservative) pue-
den afectar directamente a la función de la proteí-
na produciendo la enfermedad9.
Podemos decir que los SNPs son variaciones de
la secuencia de ADN entre los distintos indivi-
duos. A cada posible variante se le denomina
alelo. Cada individuo es portador de dos alelos,
uno procedente del padre y otro de la madre. La
pareja de alelos observada en un individuo se
denomina genotipo. Son individuos homocigó-
ticos aquellos con dos alelos idénticos y hetero-
cigóticos, los que tienen diferentes alelos.
nº 505 JULIO/AGOSTO2015
 Gaceta
A rt íc u lo c i e nt í f ic o
Figura 2.
Dos imágenes de tomografía de coherencia óptica. A. Imagen de una retina normal. B. Retina con desprendi-
miento de epitelio pigmentario y edema intrarretiniano. Imágenes cortesía: Dr. J. Monés, Institut de la macula i
de la retina, Barcelona.
Los estudios de asociación genética buscan relacio-
nar genotipos con una determinada enfermedad
(fenotipo) a través de una población. Una vez identi-
ficado los polimorfismos, examinan si estos ocurren
más frecuentemente en individuos que tienen la en-
fermedad con respecto a una población control.
Estudios genéticos de la DMAE
Estudios de asociación genética han revelado que
múltiples genes podrían estar relacionados con la
enfermedad. Se ha sugerido la implicación de po-
limorfismos en el gen responsable de la distrofia
macular de Stargardt, ABCA4 pero menos de un
4% de los casos familiares de DMAE son debidos a
estos polimorfismos10. Se ha demostrado también,
a través de múltiples estudios, la participación del
gen que codifica para la proteína transportadora de
lípidos y colesterol apolipoproteína E (APOE) en la
patogenia de la DMAE. Esta molécula posee 3 alelos
principales (épsilon 2, épsilon 3 y épsilon 4). La ma-
yoría de estos estudios señalan que la presencia de
la APOE épsilon 4 puede tener un efecto protector
frente a la enfermedad mientras que la APOE épsi-
lon 2 puede tener el efecto contrario11. Otros autores
han analizado la asociación entre polimorfismos en
el gen que codifica para la proteína de la matriz ex-
tracelular fibulina 512. Esta proteína interviene en la
elaboración y estabilización de la matriz extracelular
y se encuentra en los tejidos que son ricos en fibras
elásticas. Stone y colaboradores (2004) han sugeri-
do que las variaciones en la fibulina 5 podrían alte-
rar la estabilidad de las fibras de elastina de la mem-
brana de Bruch siendo más frecuente la aparición de
drusas12. Sin embargo, la mayor evidencia de riesgo
genético asociado a la DMAE es la identificación del
gen que codifica para el factor H del complemento
(FHC) localizado en el cromosoma 1q32. FHC es el
inhibidor principal de la cascada del complemento.
Se ha demostrado que un polimorfismo de nucleóti-
do sencillo en el gen FHC, en este caso la sustitución
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de T por C (T→C) por la cual se cambia la tirosina
de la posición 402 de la secuencia de aminoácidos
por una histidina (Y402H), aumenta el riesgo de
presentar DMAE13. El incremento de riesgo es de 2 a
4 veces para portadores heterocigóticos (TC) y de 3 a
7 veces para homocigóticos (CC)2.
La cascada del complemento la forman una serie de
reacciones reguladas por moléculas, la mayoría de-
nominadas factores. Algunos de estos factores po-
tencian la inflamación y la fagocitosis y actúan pro-
duciendo la lisis de microorganismos. El FHC es
un regulador importante al ser capaz de distinguir
entre las células propias y los patógenos. Reconoce
moléculas de las membranas de las células huésped
como la heparina y el ácido siálico y esto favorece
la unión de FHC a la pared de las células huésped,
inhibiendo así la cascada del complemento. La va-
riante Y402H parece alterar la capacidad de unión
de dicho factor a las proteínas superficiales de las
células sanas del huésped. De esta manera dichas
células, en especial las células del EPR y coroides,
serían degradadas como consecuencia de la activa-
ción del sistema del complemento14,2.
Otros genes estudiados tienen carácter protector
frente a la DMAE, concretamente se han detectado
SNPs en los genes que codifican para el factor B del
complemento (FBC) y el componente 2 del com-
plemento (C2C), que reducen significativamente
el riesgo de DMAE15,16 (ver tabla). El cromosoma
10q26 contiene los genes ARMS2/ LOC387715
(Age-Related Maculopathy Susceptibility 2) y
HTRA1 (High temperature requirement A1). Yang
y colaboradores (2006)17 encontraron que el ries-
go atribuible a la población para DMAE, debido a
un SNP localizado en el promotor del gen HTRA1,
es de 49% y que dicha variante está asociada con
un riesgo 10 veces mayor de desarrollar neovascu-
larización coroidea. ARMS2 es un gen que codifi-
ca para una proteína de función desconocida y al
igual que para el gen HTRA1 se ha descrito una
Tabla 1.
Principales genes asociados con DMAE.
Gen Función Localización Poliformismos Resultados Estudios

Inhibidor de la vía
FHC (Factor H del
alternativa del 1q32 rs1061170 Asociación (23, 24)
complemento)
complemento

ARMS2/
LOC 387815
(Age-related Desconocida 10q26 rs10490924 Asociación (25, 18)
maculopathy
subceptibility 2)

HTRA1 Serina proteasa

(High implicada en la
10q26 rs11200638 Asociación (26,27)
Temperature degradación de la
requirement A1) matriz extracelular

C2/FBC
Regulación de rs9332739 (C2)
(Complemento
la activación del 6p21 Asociación (15, 28)
2/ Factor B del rs4151667 (FBC)
complemento
Complemento)

Activador de la
C3 rs2230199
v’a alternativa del 19p13 Asociación (16, 28)
(Complemento 3) rs1027286
complemento

Transporte de
ABCA4 (ATP- sustratos a través
binding cassette, de la membrana de rs1800553 Asociación (29)
1p22
sub-family A, los discos de los rs1800555 No Asociación (30)
member 4) segmentos externos
de los fotorreceptores

APOE
Función transporte de rs429358 Asociación (11, 28)
(Apolipoproteina 19q13
lípidos y colesterol rs7412 No Asociación (30)
E)

Elaboración y
Fibulina 5 estabilización de la 14q31 7 variantes Asociación (12)
matriz extracelular

Reconocimiento de
patógenos virales
TLR 3 (Toll-like
y activación de la 4q35 rs3775291 Asociación (31)
receptor 3)
respuesta inmunitaria
innata

Reconocimiento de
TLR4 (Toll-like bacterias gram – y Asociación (32)
9q32 rs4986790
receptor 4) respuesta inmunitaria No Asociación (33)
innata

Elemento principal
COL8A1 de las membranas
(Colágeno basales del ojo 3q12 rs13095226 Asociación (19, 20)
tipo VIII alfa 1) incluida la membrana
de Bruchs

VEGFA
(Factor de
Principal mediador de
crecimiento 6p12 rs4711751 Asociación (21)
la neovascularización
endotelial
vascular A)

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A rt íc u lo c i e nt í f ic o
variante genética asociada con el riesgo de desa-
rrollar DMAE18. Dicha variante origina un cambio
de alanina por serina en la posición 69 (A69S) y
multiplica por 8,2 el riesgo de DMAE en personas
homocigóticas18. Recientes estudios de asociación
del genoma completo han identificado variantes
que contribuyen al riesgo de desarrollar DMAE
avanzada en genes que codifican para proteínas
de la matriz extracelular/colágenos (COL8A1, CO-
L10A1 y TIMP3)19,20 y para factores implicados en
la regulación de la angiogénesis (VEGFA)21. En la
actualidad se ha comprobado que influyen en el
riesgo de DMAE polimorfismos en genes implica-
dos en el trasporte y metabolismo de carotenoi-
des en el plasma y en la retina (SCARB1, APOE y
ABCA1). Dichas variantes se han relacionado con
la concentración de pigmento macular en la retina,
lo cual evidencia la importancia de los carotenoi-
des luteína y zeaxantina en la protección frente a
la DMAE22. Debido a que el fenotipo clínico de la
DMAE puede ser debida a la interacción de varia-
ciones en diferentes genes, se ha estudiado la po-
sible acumulación de riesgo por tener dos o más
polimorfismos en genes altamente asociados con la
enfermedad1. De esta forma, se ha observado que
la presencia de las variantes FHC Y402H y ARMS2
A69S en homocigósis aumenta 50 veces el riesgo de
desarrollar DMAE1.
La DMAE es una enfermedad multifactorial: ade-
más del riesgo genético existen una serie de fac-
tores modificables como el tabaquismo, obesidad
o el uso de algunos medicamentos asociados al
riesgo de DMAE34. Algunos estudios sugieren que
los factores genéticos pueden interactuar entre sí
y a su vez con el ambiente para aumentar el ries-
go35,36. En este sentido, se ha demostrado que la
presencia de las variantes ARMS2 y FHC unidas
al hábito de fumar confieren mayor riesgo (riesgo
atribuible de 61%) que cada uno de estos factores
por separado: fumar (riesgo atribuible de 20%),
ARMS2 (36%) y FHC (43%)36.
Conclusiones
Los estudios genéticos son de innegable utilidad clí-
nica ya que facilitan el diagnóstico temprano y per-
miten determinar la predisposición de un indivi-
duo a padecer una determinada enfermedad. En el
caso de la DMAE han revelado las variantes de ries-
go que confieren susceptibilidad a dicha enferme-
dad y han facilitado la comprensión de los posibles
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mecanismos celulares implicados en la patogénesis
de la misma. Sin embargo, estas variantes no son la
causa de la enfermedad y se desconoce en qué me-
dida contribuyen a la patogénesis de la misma. Los
factores de riesgo no genéticos contribuyen en gran
medida a la DMAE y en general a todas las enfer-
medades complejas. Incluso es frecuente la interac-
ción de diferentes variantes genéticas de riesgo. En
el caso de la DMAE, se han hecho algunos estudios
de interacción entre diferentes factores genéticos y
entre factores genéticos y no genéticos. En este sen-
tido, son necesarios nuevos modelos de predicción
multivariables que incluyan las variantes genéticas
de riesgo, las características clínicas de la enferme-
dad y factores de riesgo ambientales (ejemplo. el
estilo de vida, la dieta, etcétera).
Es importante tener en cuenta que el genotipo de
un individuo es constante a lo largo de su vida y que
no se ve afectada por factores externos. Por tanto,
si los polimorfismos genéticos son factores de ries-
go, el genotipado de los individuos puede ser una
herramienta eficaz para prevenir una determinada
enfermedad, especialmente en el caso de la DMAE
cuyos signos no aparecen hasta los 50-60 años, pa-
rece ser especialmente importante una detección
temprana de los factores de riesgo genético. Así los
pacientes podrían beneficiarse de terapias indivi-
dualizadas para obtener un mejor resultado clíni-
co, y de asesoramiento genético para eliminar los
riesgos modificables como el tabaco y así retrasar la
edad de aparición y la severidad de la enfermedad.
Actualmente, los tests de predicción de riesgo gené-
tico de DMAE están disponibles en España. Sin em-
bargo el estudio genético de la enfermedad parece
poco predictivo ya que los polimorfismos asociados
a la misma no son responsables de la enfermedad
aunque sí revelan un aumento de la susceptibilidad.
Además, algunos científicos demostraron que una
asociación de un factor genético con una enferme-
dad no garantiza una correcta discriminación entre
casos y controles y por tanto pueden no tener un va-
lor preventivo. Así, es necesario mejorar el diseño
de los estudios genéticos usando métodos estadísti-
cos que permitan una correcta clasificación de casos
y controles. A pesar de que los estudios genéticos
han mejorado el conocimiento sobre la patogéne-
sis de la DMAE, son necesarios más estudios que
mejoren la predicción de riesgo, ya que dicho riesgo
puede cambiar bajo la influencia de genes de baja
participación. En este sentido el desarrollo de nue-
vas técnicas de genotipado, como los microarrays
o chips genéticos, capaces de examinar múltiples
SNPs simultáneamente, sería de gran ayuda en fu-
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