Procesos a los que estan sometidos los farmacos en el organismo El término farmacocinétice fue introducido en 1953 por cl pediatraalemin FH Dost, quien le defimio como "la clen- cia de las relaciones cuantitativas entre el organismo y el medicametto’ a farmacocinética extudia los procesos de absorcién, Jistribuciéa, metabolismoy excrecisn deun medicament determina cuin amenudo,en qué cantdad, forma de dosifi- caciGn y Por cudmtotiempo debe adminstrarse para que aleance y mantenga las concertracionesplasmticasreque- rida. Mecanismos de transporte de farmacos a través de las membranas celulares Un farmaco, desde que et administado hasta que es liminado, sufre una serie de procesos en los que constan- temente esté stravesando membranss celulaes. Este movi- siento de noléculas através delas membranas se danonsina biotransporte y los mecanismce que utiliza se lamar meca- aismos de transporte. Los mecanismos de transporte pue- den eer de2 tipos: pasives 0 astivos En losprocesos pasivos 1e eneigia potencial necesaria para que el farmaco avaviese lamembrana el gradiente de concentracién ylo cargas eléctricas ambos ledos de la membrana. ‘Generalmeate, lee firmacce no xmples res para atavesar las mensbranas, y solo en contadas oca- siones utiizan un transpoctader. Usualmente lo que ocurre fx que se dieualven on la bicapa lipidica, atravesando max ‘ici ls membrana mientres més lipcsoluble se, Laluposolubilided de una molécula depende dela caati- dad de grupos polares que presente en relacin con suta- ratio. Como lo: férmacosposeen enmayor omenormedida cotos grupos, se comportin como écidor © bases débiles. Para una base débil, la real de ionizacion es canales celula- a DR. ERNESTO GRONING ROQUE pe go Para undcido debi lareaccion de ionizacion es an go ate Eltérmino dco obasedébil implica que la mustancia no sedisocia totalmente en sus tones, sino que existe un equi- libro entre le formanoionizada @B, AH) mis liposoluble vla foma ‘onizida @H-, A.) menos liposoluble Size conoceel pKa del rmaco (pH al cual te encuen treionizadoel 50% de dicko famaco) se puede calcularla proporcién [AH)[A ],BIB] aplicande la ecuacign de Hendelson-Hasselbach pKa= pil + log (AHIA) (para dtidos débiles) pKa= pH + log (BH-/B) (para bases débiles) ‘Mediante esta formula podemos comprender unproce- somuy impertante denominidoatrapamlento igalco. Cuai- do 2 medior biolsgicos separados por membranas tienen dlistinto pH, el famaco, de acuerdo con su carécter acidoo bésico, se concentraré preferentemente en el medio en el (que se encuentre predominando le forma ionizada, es decir Iamence liposoluble. Estomago paid BS ar SS oe hese — — Detplazaniento Deplazamiesto del equilirio delequibrie ‘Asi, cumdo mn deido debil se administra por via oral, al llegar al entdmago, el equlirio se desplazahacis a forma 0ionizada, yseextablece ungradiente de concertraciin etre elestémago yel plasma, difmdiendo la forma no ionizada huciael plamaa basta ques alcanza el equllbri (la frmano ionizada es la que difuade con mayor facidad). Enel plas- na se establece también un equiibrio entre la forma no ionizada ya ionizada pero debsioa pH) elequliio se desplazs hacia la foram ionizads la comcentacin del famaco en fora ioizadzes mayor ene! plasma que enla uz delestéma Esta ecuactin (Hendelson- Hasselbach) puede serir para comprendes os movimientos den firmaco enel orga- humo, pero a8 nacesarioaclarar que no es el sinico factor condicionante d la absorcin 0 distbucion. Estos proce- ss tambien estan infuidee por: 1. Laforma jonizada también araviesalasmenibranas, pero conmenor failided 2. Previo ela atsorcion, el fimmaconecesita estar solubili- ‘zado enel medio jen formalibre En os procenos activo, el firmaco noatraviesalamen- brana en vitud de ox iposolubilidad. Estos procezos re- quieren energia proveniente del metabolismo celular y la presencia de une macromolecula de membrana que ejecate ¢l"reconocimierto” ypostriormentesu transporte al interior lula. Como les molécules del transportador son limitadas, puede haber competencia para utlizarel mimno tansportacor Elealcio,elfuoruraciloy laL-dopa son sustancizscuyaabsor- cion depende de transportadores especifices Absorcion Se define como el paso de um medicamento desde su sitio de administaciéa hacia el plasma, Eula mayoria deloz casos, el medicamento debe penetrar en el plaama antes de alcanzar su sito de ecciéu, aunque existen situaciones en (quences asi, come ooure cuando ee administra un fimeco sobre la piel para obtener un efecto local. Hay que considera la velocidad de absorcion, la caxti- dad absorbida y el mecanismo de absorcién. Enocesiones la velocidad yo cantidad del farmaco absorbido condiciozan leduraciéne intensidad del efecto. Factores generales que condicionanla absorcién. in- epentientemente dela vie por la que se alministre,lavelo- cidad de disolusién de un firmace, al pE¥ dal medio, la liposolubilidad y el gradiente de concentraciéx son factores (que condicionan el paso através de las membranas y, por Ie tarto, condicionax la absorcién. ‘Absorcin de farmaces enrelacin con lava de admi- nistracién, La absorcion de firmacos puede aerinmediats o ediata. Decimos que la absorcin es innedicta cuando se unliza la via mravenosa, porque en este caso el farmzco no tiene que atravesarmembrarascelulares para aleanzarla 35 ccrculacion sistemica. Cuando se utlizan otras vias en las {que el firmazo debe atavesar membrmas biol6zicas, dec ‘mos que la absorcion es mediata, _ABzoreiin oral de firmacoz, Loa irmnacos ndministre- dos por via oral se abserben fundamertalmente en el ntest- no, aunque algunos pueden absonberse en el extomago. Laabsorciénpor esta via esti detemninada (al igual que ‘otras en las que los famacos tienen que atravesar barreras epitelisles mediants un transporte pasive) por la liposolubilidad del medicaento y su grado de ionizacion Solo encontadas ocasiones, como en el caso dela levodopa yyel lucruraclo, la absorciéa intestinal se lleva acabocon la ppatticipacion de ua transportader. ‘Aproximadanente el 75 9 de los firmacos administre- dos poresta via son absorbidas entre 1 y 3), pero existea algunos factores que pueden afectar Ia ebsorcion. Ente estos fantores podemos citer: 1. Motlidad gastrointestinal 2. Flujo sanguinco explacnico. 453. Tama ce la paticula y fonmulacion fanmactutica, 4. Factores fsicoquimicos. Algunat enfermedidee, como la migraia,omedicamen tos como los anticlinérgicos (atopina, homatropin) pue- dea enlentecer la motlidad gastromtestinal e nfluis en absorcion. Un trénsito intestinal demasiado répido tambiéa la puede afecta. Los estados hipovolémicce que reducen el ‘Alyjo sanguinco esplicaico, enlentecea la absorcién de me- dicamentos, Como puede observarse en la figura 4.1, cuan- dose utliza una forma farmaceutica solide parala via oral, cesta debe desintegrarte y disolverse en los liquidas del ‘wacto gastromtestinal, como paso previo ala absorcin. La dosintogracion aumenta la eaperiicie del inmaco que entra ‘en contacto con les liquidos gastointestinales y facilitn sa disolucion, La velocidad de disolucign detemninala cantidad ddefarmaco disponible. Cuando es més lenta que el proceso deabsorcién, la disolucion es una limitante y es necesario hhaver cambios en [a formulecién del producto, por ejemplo reduc el tamaiio de les paticulas. Los preparados farme- ‘céuticor pare la via oral se formulan con lafnalidad de que se absorban de uxa fomma determinaéa. En ocisiones, tabletas pueden tener una cubierta resistene al jugo ‘coque se disuelveal ponerse en contacto con el fT alealino del intestine; en otros casos, s¢ mezclan en una cipsula patticulas de desintegracion rapide y de desintegracion len- ta ara obtener una abrorciin répida, pero costenida Tam bien se disefan formas de liberacion sosteuida que mantie- snuaciones plasméticas uniformes, reducen a fre- ccuencia de administracion y contibuyen de estammeraa ‘unmejer cumplimiento de l preseripcion. ‘Algunoe factores fisicoquiiicos al actuar de manera ferent afectan a absorcin de los firmaccs. Laneomicinz, ‘unantibitice perteneciente al grupo de los ammoglucisidcs (Zammacos muy polares). précticamente no se absorbe tras,Peapuade com ect (bia o daa ree oters) ia awe 1H aie» duces Suastiencer Conde ta ente Fig 41, Los peeprads farmsctainssSidoe deen fesntezars isos aes deserascrbidos. Se aprcia como diben asa ‘neo pr el szsdo ate de ance la cicalacén istmice, local ede afta, en ocasioes de forma sustanial la bedeposbiad, (nos Srmacos pueden iterfrir la absarcion, ‘sudminisracién orl, se utiliza par lograr un efecto local de eliminasion de bacterias gramnegativas en el intestin, previo a lacirugia de colon. La tetrciclina forma enlaces covealentes con los iones calcio de la leche yde otros ali- rmentos rics eneste on, de esta manera decrece lz absor- ign de ambos. Biodispontblidad y efecto del primer paso. Para que 1m mace atravieae Is luz intestinal y eleance la cireula- cidn sistémica no es ruficiente que este penetr la mucote; hay tra sene deenzimas que pueden inacivarlo ena pared intestinal yel higado.E] témaino biodispoubilidad se utilza para indica le proporcion de medicamexto que pasa hacia [a circulacsn sistémica y ee distribuida hacia loetitioe de accln después de aber sido administada por via oral, teniendo ex cuenta laabsorcionyyla egratacidameabolica local. A Ie inactivacién que puede suérir una drozs, antes de alcanzar la circulaci6n sistimica (inactivacién presis- timics) sele denomina efacto del primerparo. Dos prepa rados que conteagan la misma cantidad de principio activo, pero que posean diferentes caracteristica: en cuanto a des- lntegracion, disolucion o tamafo dela patticula, van tener diferente biodispomitilidad. La biodisponbilidad deunme- dicamento administrado por via oral depende de la fracciSn de fazmaco absorbido y de la faccién que escapa al efecto el primer paso. Silacapasidad metabolizadora oexcretora del higado para un detonminado firmaco eselevada, le biodis- poulblidad ested surtancialmente disminuida Pareto, os redicamentos que sufren un importante efecto de primer 36 peso necesitzan dosis superiores cuando se utlizan por via ‘oral, en comparacién con otras viasen ls cuales el medi- ‘camento no pase por el hizgado (tabla 4.1) ‘Tabla 4.1. Farmacos con efecto de primer paso impor- tente Aati- Analgésice: depresivos Cardio- vasculares Otros Fensceina Desipramina Lifoeaiza Hidrocortiona Neperitina Tmipramina Labetalel_ Pentazociea MorfinaNoriptiina Metropole Proposfina Nivosliarina Ssislanida Propranslal Nespazilo La absorcién de los medicementos adminstradas por sa via puede aumertar, dimamuir 0 no modifica en precensia do alimentos. lgunos modicamentos pueden también medificerleabsorsion de ots. Atsorcién sublingual de fermacos. La via sublingual permite quelos frmacos alcancen laciteulaciénsissmica obviando el efeco del primer peso. La absorcien se proda- ‘8 dabido als rca vasculrisacion del suelo dela lengua (lexo sublingual) Puede ser algo iregular debi a que parte del medicamento puede ser deglutdo con a saliva Se utliza eeneralmente para medicamentos con wna aka Liposolubilidad como le nitoglicerinao le metilestoxerona Abrorcién rectal de firmacoz. Se proccen efectos sistamicos tas la absorcidu del medicamento debito ala jenigaciia vascular del extrem inferior del ecto.Laab- sercidn es mas rapidaque cuando el Zrmico se administa por via ora, aunque pueée verse afectada por la excasa superficie é& absorcion, el coxtenido liquide, que puede dicular a velocidad de cisolucion,y pe la presencia de hheces a amapella rectal. Aisorcién intramuscular db férmacos. Ex estavia de ‘smimstracion se deponit el medicamerto mediante una inyeccion entre as firas musculares de la region tea o delioidea. Laricairigacion de estas zonas fciitalaabsor- ‘in dal fisace Atsorcién subcutdnea de firmecos. Elmedicamento se depositan el tejigosubcutaneo que tiene le carater- ca de ser ico an grasa y estar poco vaicularizado. Por ‘este motivo, la absorsion a pari de esta via va a set mis Ienta gue cuando oe utiliza la via ntramuscule. Distribucion ‘Mediante ese proceso el famaco llega a organismoa través de la coniente sanguinea hacia el iguido extravar- cular, de modo reversible (distritucién) 0 irreversible (liminacién). Esto se puede apreciar en a figura 4.2ZT Aig 42. Se mussva cio, mactams ol yocest de asuicis, el femaceslesaza el iguto exeavarcalr, los tides loess de Podemos diidirel proceso de distribucion en 3aspec- tee relacionados 1. Transperte del firmaco en la sangre. 2. Abandono del torentecirculaton. 3, Retomnodel firmaco a la sangre. Ls fracas pueden allase ea la crculeci funda- rentaimen‘ en forma libre ounidos 2 proteins plasmaticas yhemates.y sealeatza un equilibrio ente una y ota fr- nua. Es importante coaocer quesolola forma libre puede trausfomnarse en un metabolito activo Por ejemplo: diazepam —p nordiszepan —p oxacepam, L-dopa —» depamina, Pueden formarse tambin metabolitostixices. Per ejem- plo, el paracetamol, en alta: doss, zante la oxidactn pro- duce epéxicoe que pusden conducir auna necrors hepatica ‘Otros farmacos que son oxidados 2 nivel microsomal son: digoxina, babitilices, anfeaminas, morfna ycodeina, Enistentambign sistemas oxidativos anivel mitoconéril, ‘que son més especificos. Asi, la noradreralins es oxidada pr la moncamirooxidasa (MAO), ylos aldehidos son oxi- ddados por I aldzhidedeshidrogenasa. Enel citoeol ocurren tambien oxidaciones especificas Los alcoholes son oxidades por la acetildeshidrogenasa y [is xautinas por la xamtinosidase. Lareducciéuse realiza generalmenteanivel micresomal Enta Feaccion ocurre en pocos farmacos, por ejemplo, el cloranfenicol La hidrolisis es levada a cabo por exzimas no micro- scmalee qué ae encuentranen eltube digestivo, el higadoyel plana, Las esterasas hidrolizan a la acetilcolma, las amidasas ala lidocaina y ls peptidasas hidrolizan enlaces peptidicos comp en el caso de Ja insula. Como estas, ‘cazimas se encuentran en cantidad considerable encl tubo digestivo, estos fammzcos uo pueden ser administrados por via ord. Los metabolitos que se producen como consecuencia de estas reacciones tienen pequefias diferencias estructi- rales con el firmaco original, pero las acciones farmacol6gicas pueden ser totalmente diferentes, ‘Reacciones de fase IL, Durante as reacciones de fase | elmedicamento se hare mis hiérosoluble, pero no siempre cexeretable oinactivo. Debido aesto, mucos firmacos fa san después a la fase IIo sintética, en la que el firmace o retabolito: producides por reaccioues dela fase Ive con- jugan con un sustato endégeno como el acido glucuronic, ‘un aminoécido, union sulfato. El pritcipalsitiode conjuga- cién ee elhigado, aunque puede ocurnir tambiea en el intestine. Los metabolites formadosa partir de ests reacciones ‘aumertan su peso mcleculary se dificulta su paso «través de la membrana, son inactivos y maspolares, yse excretan con mayor facilidad por elrifcn o 2 través del higado por Ibilit que los derivados de reseciones to sintéticas Las reaccioaes de coxjugacién mas frecumntes son: 1, Glucuronoconjugacién Esla resccién de sintesis mis comin y la inica que ocune en el sistema enzimstico ‘icrosemal hepético. La merfina el cloranfenicol son ejemples de farmacos metabolizedos mediante esta via. 2. Acetllacon. Utlizada por famacos como le isonacica, Ja hidralacina, las sulfas y le procainamida, son metabolizadas por esta via. 43, Sufocoajugecién Reaceién entie un oulfato inorgéei coy grupo alcohcl o fenol. Los ésteres de sulfito son ‘muy polars se elimizan répidamente porla orma. 4, Metilacidn. El tiouracilo, la niacinamide y cleunas catecolaminas ee mactivan por ena via, 5, Conjugicién con un aminoéeido como glutanina 0 glisina produce metabolitos que ve eliminan faclmerte porlacnna, La biotransformacién sigue una cinéiica de primer or- don (Le velocidad de biotraeformacin exproporeional ala catidad de farmaco que se encuente en la sangre) ‘A dosisterapéuticas, la mayor parte de los farmacos no saturan el sitema de enzimas, excepto el alcchol, la fenitoina y la aspirina endosis elevadas, entre otos ‘Miltiplas factores pusden producir variasionee en el retabolismo de los firmacos, Estas variaciomes pueden ‘taduerse en unaumento oun enlentecimiento de la elimi- nacion del farmaco. Ente los factoresmas importantes quedeterminan cam- bioa en el metabolizmo ee encuentran: edad, factore2 snéticos,induccién e inhibicién encimatca 39 Esaad. La fancion uepatica ea general y el metabolism en particular varian con Ja edad, y son numerosos los ‘Firmacos caya biotransformacion esté disminuida ea neonates y ancianos. En les recién aacicos le capacidad ‘stabclizadora alcanza solamente el 30 Yay carecende ca- ppecidad para la glucuronoconjugacion. En el anciano la biotransformaciéa es mas lenta por dismaimicién en el ujo sanguineo hepético Factores genétices. Las velocidades cou las cuales las pervonas metabolizan son variables. Diversos estudice dhan demostado que eta variablidad tiene una fuerte base genética, aunque los factores ambientales también pueden ‘contribuir. Un ejemplo que tiene relevancia desde el punto de vista clinico es el de la acetilacién La acetilaciéa en el hhigado, realizadapor la N-acetiltansforasa,estdetemnine- de por un gen recesivo. Los acetiladores lentos son mas propenios a presuntar efectos adversos per incremento de lat cozcentiacioaes ¢el farmaco. Estos pacientes debea recibir dosis menores que los acetiladoresripidas ode ser posible evitar su uso. Entre los medicamentos que son metabolizados per acetilacién se encuentran: isonizcida, hidralacine, nitrazepam, dapsone, sulfasalazina y otras sulfonamidas. Tnduccibn o inhibtoién ensondtica, El sistema de lee ‘exzimas oxiasascatalizanreaccione: que biotransformaa ura gran cantidad de farmacos. Esto da lugar aque se pro- duzean interacciones de 2 tpos: Tnduccién. Consist ex el increnento de la actividad ‘exzimética come consecuencia de le sitesi de nuevas ‘exzimas, estimulada por unincremento dela coucentracion desustato, Un farmaco puede inducirsu propiometibolis ‘mo como lohaceel ferobatbital,o infuenciar elmetabolis- ‘mo de oto que sea metabolizade por las misms enzimas. ‘Asjel fimoberbital, la fnitoina yla carbamscepina 20a ‘mstabclizados por las mismas enzima: que metzbolizan lee ‘esragenos progestégence constituyentes de la pildora anticozceptiva, de modo tal quetmna mujer que tenge trata- ‘miento con alguno de estos anticonvulsiventes,y, ademés, utlice anticonceptives ores tendré un mayer riewgo de {allo articozcepcional Sustancias no medicamentosas tambien puedea pro- vvocar induction enzimtica. Una de las mis comunes es ¢l Jmumo del cigarto capaz de incrementar el metabolismo dela teofilina. Entre loe medicamentos que inducen exsimae amutabclizantes en el higade se encuertran: carbamacepin, ‘fenobarbital rifampicina, giseofulvinay fnitona Inuibicién, La aéministracion conjunta de 2 medice- sntospuede profucirinhiticion de laactvidad enzimatics. Como ejemplo de ato podemos mencionar que la critromicinainhibe el metatoliamo dela catbamazepina coa ‘elconsiguiente aumento desu concertracion y la apaicion designos detoxicidad, Entre los medicamentos que ihibea exzimas metabolizantes en el higado se encuentrar: ‘loranfiniccl cimetidina, dioulSram, sonieeida,cipreflone ccna ertromicina,La induccion exzimética produce efectos clizicos en dias osemanas, sin embargo, les corsecuencias dea. inhi- bicién enzimstica son usualmente inmediatas, Excrecion Laexcrecien es el proceso mediante el cual un farmaco ‘oun metabolite se elimina de crganismo sin que semodifi- que mas su estrctura quimica Los fzmacos o sus metabolitos on elimixado: del or- genismo mediante 2 mecmismos findamentales: dlimina- cion hepética (el farmaco es metabolizaio en el higado y cexcretado por la vias biliees)y excrecién renal (Ios medi- camentos pueden ser retirados de Ie circulacion por filtra- ign glomerular o secrecién tubular activa o reabrorcign tubular pasiva Exerecién renal Filtracién glomerular. Eslantamés comin de elizai- aacién rene]. El imsco et forma libre se climina por fila ign, mientras que laforma unida a proteina permaneceen Jcareulacisn, donde parte de ellasedisoria para restaurar equiibrio, Seereciém activa, Acidosy bases debilestienen sitios sccretorios en les célalas del tibule proximal. Las penici as scn ejemplos de Zarmacos que seliminan por esta via. ‘Reabsorcien tubular pasiva, Ea los tibuloscoutormea- dos proximal y distal le facciin no ionizada de écidos 0 base debiles experimentax unareabsorcion tubular pasiva. Ente procezo o2 pH depeadiente. La alvalinizacién de la rina produce ua aunentoen laexcrecion de écidosdébiles, (el equilitrio se desplaza hacia le forma ionizada y la reabsorcién disminuye), Por este motivo la aciificacion de Ib orina incremnta la excrecion de bases débiles. Var al comienzo del capitulo reacciones de ionizacién. Excrecién por la bilis y las heces fecales Los metabolites que se forman en el higado y se excreta pa las blis pueden eliminarse por las hecesfcales, pero lo que ocurre con mayor frecuencia es que estas sus fancias son resbsorbidas hacia la sengre y postariermente cxcretadas hacis la orina. Esto es particulamente valido para los imaacos que se conjugan can el écido glucurSnice. Los giucurdnidos, mediante una hidrélisis enzadtica en el intestno delgaco,liberan el farmaco que es reabscrbide e ingresa de auevo en la cireulacion. A este ciclo se le deno- rina circulaciéu enterohepstica. 40 Excreci6n por otras vias, Lasaliva,elsudor las lgrimas carezen de importaa- ia desde un punto de vista cuantitatwo, como vias de el- ‘minacién, Esto también es aplicable a le excrecién através de la leche matema; sin embargo, su importancia rcide en (que pusdan prodacires efectos farmacolégicos indeveablae ‘exel lactante cuando los firmacos se exctetan por esta via (capitulo 11) La mayor pute de los mecicamentos son eliminados mediante ura cnética de primer orden el indice de elmima- cién eo proporcional ela concentraciin plamaaticn). Alen nos famacos se eliminan por ua cinitica de orden cero (a ccantidad eliminada por uudad de tiempo es constatte). Laeliminacién puede valorarse mediante 2 mediriones: ¢laclaramiento yla vida media. Elaclaramiento ce define como el volumen de plastaa que es “depurado” de a sustancia por unidad de tiempo. El aclaramiento muestra a eficienci de Srgano ode los rga- nos para eliminar una sustancia de la sangre que fuye a través de ese érgano o de e20s érgatos (abla 4.2) Tabla 42, Aclaramiento de algunos medicamentos de ‘Aclaramiento Aclaramiento total Medicamerto total ml.imin) como aclramients renal ‘Anikacina 24-98 Dagoxia 50-70 Fenobatital 4 Gentanicina oo ‘Teofila 36556 ‘Tobraicina 70 Aside valpreico 7 Sise determina eleclaramiento total, este es la suma de les aclaramientos indviduales de les érganos. El sclera aiento(Acl,) delmedicanento eslarapidez de liminacion ‘através de todos los procesos (Elim ,) dividdo entre la ‘soncentracionplasmilica del medicaménto(C) ‘Como elaclaramientorenaly hepatica sorlos 2princ- piles mecanismes de depuracicn, el acaramiento total de ‘un farmaco2s a sumade los aclaramiento: de cada érgano. Ad Acl,,+ ely,Sm embargo, el claramiento nomuestra con qué rapi- dez un imaco se elimina del organismo.Es precisamente reapecto a este panto en lo que difieren el aclaramiento yla ccomstante de eliminacian ola vida media, Eltiempo necesario para eliminar un famaco del erganis- amo depende de his tranccurrido un tiempo da vida medi, Ia concentracién plasmatica ka declinado harta e150 % de su valor nical 2elempos de vide media=25 7%; 3 tiempos de vida me dia = 12.5% 4 tiempos de videmedia=6 25 %. Sila con ‘ceatracion plasméticacrigial se encortrabs dentro delrang> terapéutico, una disminucién hasta el 25 0 12,5 % de la ‘concentracion inicial estar alejeda del umbral terapéutico. or eso se dice que los medicamentos no tendran efecto fammacalégico 20 3 tiempos de vide mecia dasprats da la ‘itima dosis.Fundamentos de los ensayos clinicos Con el advenimiento de la penicilin en bs inicios de los afios 40 del siglo pasado y el descubrimiento de otos smntibidticos en esa misma década, comienza una avalancha desenftenada en la biisqueda e introducciéu de nuevos medicamentos con el fin de meremeatar el arsenal terapeu- tico yasi poder combatir, entre otras las infecciones quede forma general éabanal taste con le vide de los pacientes Se abvia para I humanidad un camino enel queclavancede Ja ciencia iba a ser capaz de encontrar, aradualmente, un remedio para cada mal. Lahisteria demostro que ese sende- ono taka exanta da riexgos: eacesivarsente fueron apa reciendo productos, que no solo fueron eficaces, sino que, ‘ademis, producian graves efectos adversos (por ejemplo, ¢l shock arafilctico por peniciina la aplasia medular por cloranfenicol). Estos sucesos detemminaron la necesidad de ‘stablacer pruchas cada vez mia commplajan, sofisticadas, costosas y de larga daracion, para introducir un muevo pro- ductoen elmercado. Los requisitos s hicieron ain ms necesarios con la lama “tagedia de a taidomida” em Europaa comienzos de losatios 60. Tanto en el Viejo como ea el Nueve Conti- xente surgsron leyes (Medicines Act Inglsters, 1968; BFC, Estados Unidos, 197, aunque la Enmienda Kefauer-Hanris, ya extia on este pais desde 1962), que aumentaban la ‘seguridad y Ia eficecia de los nuevos productos que se debian inuoducit en mercado, lo que incvitablemeate pro vyocé im incremento notable de los costes de la investiga ony el desarrollo de nuevos medicamentos, Las disposicionsr legales favoracisron, entre otroz «studios, el perfeccionamiento de ua metodologia de in- vestigacioa clinica, el ensayo clinico controlado, que se convisti6 en el patréa de oro ara las evaluaciones de los nueves productos ensayaéos en humanos. Porello, las au toridades saniterias en todos los paises desatrollados co- rmenzaron a exigir para el egisio de nuevos farmacos, que estos estuvieran avzlado: por ensayos en humaxos que cbedeciarmn a os crterios mis extictas, lo eaal signified que debian estar conroladas, aleatorizados y debicamente enmatcarados (estos términos se definen inés adelante) at DR ALBERIO HERNANDEZ RODRIGUEZ De esta fora, e ensayo clinico constituye actualmente la ‘mejor herramien‘a para evaluar Ia eficaciay seguridad de wn amuevo tratamiento. Historia Por supuesto, esta metodologia no surgi6 com las dis- pesiciones; muchos autores coinciden ex sedalar que el primer ensayo clinico plazeado (ensayo planificado antes de ejecatarlo) dea histo, tal vez fuera el que ealizé James Lind, cirujano dela marina briténicaen elafio 1747,conal objetivo de averigua el mejor tratamiento del escorbuto. Eltérmino ensayo clisice aparece por primera vez en ‘una publicaci6n anouima dela evista britinice Lancet, en 1931, ycoicidecon la coustitucion del Comite de Ensayos Clinicas por el Medical Researh Council del Reino Unido. 2 mas tarde, Sir Austin Bradford Hill, considerado al padre del ensayo clinico modemo, publics el primer libro scbre el tema, Principles of Medical Statistics. Elpriet ensayo clinco controlado (denominado asi pporquettiene un grupo contol) se realiz6 en 1946, dos afios después del descubrimieno de la estreptomicina, por el Medical Revearch Council brtinice, para probar Ie efica- cia de este medicamento en el tratamiento de la tuberculo- sus, Unos ios mis tarde, en 1950, aparecio por pumera vez ltérmino “doble ciego", debido aun ensayo clnico reali- zado par el grupo de Harry Gold, en pacientes con angina de pecho, aunque prebablemente durante los aos 30 fue ‘este mismio grupo el primero entealizar un estudio debida- mente enmascarado. Ferguson y colaboradores tambien fueron de les pioneros que utilizaron la témnice de “simple ‘ciega” que la aplcaroa en el estudio de uza vacuna para el ‘etarro comin, comparada con sere salizo en 1927. ‘Unos aos antes, ea 1923, elconcepto de aleatorzacién habia sido mmtroducido por Fisher cuando lo aplico en uza investigacién agraria En 1931 Ambersony colaboradores publicaron un exsayo clinico sobre ia eficacia de le sano- ‘risinaen Ietuberculosis pulmonar, ea el que oe emples porprimera ver um método de asi nentai. Concepto De igual omaa que los clemaentes metodoligicos bési- cos se han ido cesarrollando y enriqueciendo a través del ‘tempo, el concepto sobre ensayos clnicos ha sufnido trans- formaziones, por ejemplo, T. Colton planted que “un ensa- yo clixico controlado, cietificamerte idéneo, es aquel en ‘lcual 2 ceries bajo inveatigacién simulténea con tan pare- cidas como sea posible en todos los aspectos, excepto que cenuns de ellas los pacientes recbiraa el mevo watamiento Segim Pocok Stuart, “un ensayo clinico es cualquier formace experiencia planicads, la ual emvuslve pacie yee disefiaparaelucidareltratamiesto més apropiaio para Futuror pacientes, con una condi medica determinada’” Joan-Ramén Laporte definié el ensayo clinico como “aquel experiment cuidadoso y éticamente diseiado, ene (que los sujetos participantes son asignacos a las ciferen- tes modalidades de intervencien, de mazera simultanea y leatovia, son supervisadostambign de manera szmulne” Debido a que estas y otras definiciones mis sobre este termuzo tienen diferentes Lmutaciones, y se refieren funda rentalmente a los enzayos clinicos cantrolades, e aprobs ala Conferencia Intemacional de Amuonizacién (conocida ‘como ICH en inglés) na dafinicidn mucho mae ampli que no solo engloba los ensayos clinicos contrclados, que express: “in ensayo clinico/estudio clinica es cualquier in- vestigacién en sujeto: humanor, dirgida a descubrr 0 ve- nificar los efectes clinicos, farmacologicos yiu olres efec- tos farmacodinimicos de un producto en investigacién, yioa dentificar cualquierreaccion adversa al producto en inveetigacién, yo a ettudir la cbeorsid, dstribuein,me- ‘ubolismo y excrecion de ma producto en investigaciin, con el objeto de determinar su sezuridadyy eficacia’ Pilares de los ensayos clinicos controlados En los conzeptos expuestos con axtericridad estin contenidas algunas palabras que constituyen elementos retodalogicos fundamentales sabre os que se debe desa- nrollar un ensayo clinico controlade, y que alguacs est. iosos del ema les llaman pilates de los ensayos clinicos. Existen 4 pllares basicos sobre los cuales se debe rea- lizar un ensayo clinice controlaco y que permiten garantizar la validez de los resultados, estos sen: 1. Objetividad de le observacién 2. Comparscién concurrent. 3, Asiguacion aleatoria de los tratamiento. 4. Enmascaramiento, Objetividad de Ia observacion. Hay inmumerables ev- dencias de los sesgos (error sistemético que s introduce ‘en una invertigacion) que pueden ser intioducidos por la subjetiidaddel pacienteo delmidico, al emitiralginjuicio sobre la variable principal deresquesta que se eta utlizan- do pars evaluar la eficacia de un tratamiento que esti sometido a umn easayo clinico; por esa r2z6n, uno de les pprncipios bisicas dela investigecion cientifica re bata pre- ‘inameate ex la ulizacién de métodos objetives y reprodu- cibles, destiados a medir unas variables de respuesta lo ais objetivas o “duras” posibles. Enel cantexto dela metodologia cientfca, se entiende por variable “dura” aquelle que es sensible, et decir, que ‘permite detectar pequefios cambios ea la condicién patole- sca estudiada y que es a su vez consistente,o se, extable, ‘permite que dferantesmediciones hechas por elmismo ot- servador en circunstancias iguales proporcionen resulta. dos patecids, yio que exista concordancia entre diferen- te: medicioues reaizadas por distintas observadores. Se- gin Laporte, sox las varizbles més reproducibles de ua sujeto @ otro y de un observader a cto, mientras cue las varies blandas, son lae mie cificlmentareprodusibles, porque estan sometides a varibilidad de percepcion. Asi [pot ejemplo, la variable “dolor anginoso" es més Dlanda aque la variable “ECG sugestivo de iscuemia miocérdica” y ‘esa, amu vez, eemés blanda que “dizgndstico positivo de infarta aguéo del miceardio” Naturalmente, la mas dura seed “lamusrte” Si setratadel etudip den artiasmético, lavariable “disnea” er meuos dura que “uimero de crisis por semana” este menos que el “ujo pico’ en les pacientes. or todo lo anterior, siempre que se pueda, la variable principal de respuesta debemos hacerla lo més dura pos bjetivizarla mediante métodos para mejorar susensib- dad, por ejemplo, utlizarcaracteresde tipo cuantitaivos, por supuesto siempre y cuando no sacrifiquemos la vali dz, al utilizar un criterio més indirecto respect al efecto aque queremoe estudiar Laconsistensia de unavariable mejora cuando wtilize- ‘mos un tinico investigador avezado para que realice todas Jas mediciones, o altemativamente cuando entrenamos 2 cada uno delos cbservadores con el cbjetivo de mejorar la ‘consordancia nite elloe. Exister muchoo ma métodoe que diminuyenla variabiidad de las mediciones, como unifor- ‘mar las condiciones en que se halla los sujetos en el estu- dio, calcularla media de diferentes meticiones realizadas en ‘unmismo acto o lmitar el estudio auma épcca esecifica del alo, exte ouos ‘Comparacién concurrente. Unestudio experimental ‘esaquel en que el investigador introduce activamente una intervencisn y a continuaciSn observa al efecto provocad> por la misma. En el ensayo clitico donde se cumple esta ‘condiciéu, generalmente Iaintervencion consiste enun w2- tamiento farmacclégico, pero como veremos mis adelante, también lo puede ser unarecomendacién médica, una diets, sun acte quirirgica u otro procederSia mi iimico grupo de racientes se les realiza ma intervencién y de inmediato se observe un determinaio cambio, existen pocss garantis, desde el punto de vista sientiico, de que ecto ee deba. la intervencion resizaéa. Existen diferentes hechosyycircunstancias que pueden dar lugar 2 qué el paciente o el médico atribuya eéneamente ‘xe cambio, la intervencien redizada, como por ejemplo: el efecto Howtuome, elefecto placebo, larezresion ala media y ottes End bien establecido que latendencia de os pacientes evaluidos ex dar una respuesta acarde con lo que eos ‘experi (0 com lo que de ellos se espera) y no con lo que realmente les estésucedieado (esto se conoce come efecto de Howtheme, por referencia aun conocido estudio socio- [gice del rendimientoleboral realizado durante los aos 20, nun: fabrica de Chicago. El simple hecho de varia la lu- rminacion de la fabrica de manera sistemtica y de que se preguntara a opinién que ello les merecia a os trabajado- res, diolugar a m notable aumento de laproducciéa, inée- petdiaterente del grado de iumizacida que tuvieran loz diferentes grupos de trabejadores en sus puestos de traba- Jo). El hecho se attibuye a que el pacieate uatado con la rueva intervencion puede sentrse nds inclinado a mejor, ‘que aquel que lo estan tratando con a terapia habitual yn0 std sometido 2 una evaluacicn, o que al entusiasmo del rédico repercute sobre elpaciente y logiade divenas ma- aaras que el paciente “sieata” lo que ee expera de Por loanteriormente planteado y por algumos elemen- tos mis que expondremos, sila Ginaidad de una interven cion es dilucidar cudn eficaz es un medicamerto, el diselio optima es equelen que se comparan en identicas condicio- zs 2 srupes, uno con el medicamento estudio el otro con el control, a que habitualmente se le denomins grupo con trol (grupo de pacientes éesignados o seleccionados para compararlos con los demés grupos del estudio y que pue- den recibirun tntamiento activo, un placebo, fe). Existen diferentes tipos de controles que durante el tiempo se han utllizado en diselior de ensayos clinicos, pero que actualmente presentan diferentes limitaciones que las haren poco aceptables, siempre que existaotra opcion. Algunos de ellos se explican a continuacion: Controles historias. Son una serie o grupo de pacien- tee que actian como grupo de comparacién, que se anume ‘uvieron lamisma enfermedad y que fueron diagnosticacos, Y ttatados en unperiodo anterior al del acual estudio clini- co, Tienen muchas limitaciones porque et la mayera de os casos no se puede precisa si los grupos son exactamente comparables, ya que los factoree de confusién conociéoe pueden o no heberse cortrolado en esa serie de conta. “Tambien, en ocesiones, exsten diferencias tecrologicas que tienden a introducir sesecs, como aquellas que haven que dl diagnéstico actual sea mas precizo que el del contol Listérco; estos y otter elementos han hecho éecestimarla uilided de] contol histérico eneste tipo de metodalogiade savestigacion. Comparacién con estudios reportados en la iteratu- +a. Esos controls tienen aim mayores linitaciones, va que ‘exclusivanente loe datos que ee reportan 20a los tnicoe 45 que se pueden utilizar, por lo que se hace dificil losrar la comparabilidad de los grapos, aspecto que como yahemos ‘isto er de gran importancia para poder asumir que i existe algiin cambio, ecto se deba findamertalmante sla diferen ca tinicaexistere, laintervencion introducida, El paciente, su propio control o encayes autocon- ‘rolados. Es otro grupo ée comparaciéa que inadecua- damente se utiliza cox frecuencia, en el cual serealiza una ‘comperacién de tipo, “antee-davpués", en lor mismoe pa cizntes. El principal exo que se comete con este dizefio es aque se debiita Ia relecién de causalidad que se esablece cuando se utilizan los grupos contrles, ya que la eficacia terapéutica que ve obtenge como recultaco del entudio x0 puede ser aribuida solamente al medicamento estudiado, [porque como sou miltiples los facteres que pueden haber influide sobre exe grupo de estudio, y haber failtado exe resultado, no puede concluise que fue el medicamento el unico que lo produjo. Mientras que si tuviera un gruyo ‘control, comparzble al del estudio, v que solo se diferencia- raen que est recibio el medicamento a exsayar y elotrol control (cea placebo o medicamento estanday) si rerultare ‘lida le conclusién de que el medicamento puede ser el responsable de les caubios observados, porqueambos gri- pos estuvieron expuestos alos mismes factoresconfusores. Grupo control concurrente. Es la mejor opciou en wa ensayo clinico, ya que de esta manera pueden tratase de contfolar los factores de confusién, conccidos y descono- cidos, y asilos grupos son lo mds parecidopposile, excepto cexlaitervencion queestanrecibiendo, Elmejor ejemplo ex elaiseto de grupos paralelos, el cual queda defimdo mas adelante en este capitulo. Ensayes clinicas que no requieren grupo control. Los ‘exsayes clinioas no ecesitan siempre un grupo contel, este es el caso de los diferentes diseios de ensayos clini- cos face Ty alguuos de fase Il temprana, lo que se dese birin a posterior ‘Alguncs elementos plantezdos con anterioridad, que justifcan Ia necesidad del grupo control, son el efecto placebo y lregresiona la media Efecto placebo. El términe placebo deriva del latin y significa itralmentecomplaceré. Apareciporprimera vez ‘eel contexto experimental, en la publicacion de un estudio con una vazuna, realizado por Duhl y colaboradores en 1938, enel cual los controlzs fueron tratados con una solu- idm ealina, Elplacebo puededefinirse comoun preparado sin sus- tmicias farmacoligicemente activa, pero de idéntica apr rienciay otras caracteristicas organclépticas que e prepa- rado de experimentacion,utilizado para tratar 4 los sujetos ccontroles con el fin de enmascarar los tratamiento. dealmente, el placebo debe tener lasmismas caracte- risticas orgunolépticas con respecto a los 5 seatidos, Ello se refiere tanto al aspecto visual (anzalio, forma, logotipo, color oviscasidad) como al sabor, olor, peso, textura, ein- chuso, en algunos cases, sonido (por ejemplo aerosoles). Bl gusto es més problemitico, aunque esisten técuicas farma- ‘céuticas para disimular loz eabores.Desde siempre, los médices han hecho uso de una in- finidad de ritos, actitudes,intervenciones y remedios para complacera suspacientes y as{aliviar sus enfermedades o rolestias. Los placebos son uta de las herressientas mi versétles yutilizadas por los médicos coa estos fixes Elefécto placebohia sido definido como el cambio enel estado del paciente que esti causalmente conectade conel cconocimiento (cla conciencia) personal que posee de en- contrarse ea une deteminada situacin clinica. Enel ambito dele terapiay de laobservacién médica,el efectoplacebo se manifesta haltualmente como una me}o- ria de los siatomas dela enfermedad en uma pare sustancial de los pacientes tratados con placebo. El porcentaje de pa- lentes que manifesta dicha mejria varia considerablemen- te segin el trastorno en estudio. ‘Con fecuexcia se marejanciftas que indican lamagei- td dal facto placebo entre el 30 y 40 % de Ios pacientes tuatados, pero puede variar desde 0 hasta casi el 100 %, segiin las circunstancias, Las molestias subjetivas (dolor posoperatorio, cefaleas, angina de pecho, tos, etc) estin entre los sintomas ms favorecidos, con porcentajes de sigjora de alrededor éel 25 al 50% ‘Como el efzcto placebo trabaja por hacer que los pa- lentes crea tener mejoria, el efecto nocebo puede hacer (que elpaciente retard su recuperacisn. El témino nocebo se utiliza con cierta flecuencia para sefalar Ia importancia de los efectos nocives del placsbo. ‘Ningiin tratamiento efecivo esté exento de riesgos, y cata regla también es paralos placebos. Elhecho deque los efsctosnocebos estén causelmente vinculados a la administracion de placebos, e: cuestiona- ble. Brtos efectos son generalmente leves y su frecuencia depenie de a influencia del efecto placebo. Enunode les primerot articulossobreel tema, Beecher (1955) sefiald que los denominades efectos téxieos del placeto podian ser subjeivos uobjetivos. Ente los prime- tos se destacan a somnolencia, a fatiga, ls dificultades de concentraciin, las néuseas v Ie cefelea. La uiticaia y las alteraciones en le fancién adrenal son ejemples de efectos ‘bjetivos que haa side atrbuides al placebo. Cabe mencio- nar que, independientemente de las enfermedades y de la unlizanion de famacos, lee sujetos anos se aquejaa a me- nado ée diversas molestias que. si coinciden con un deter- suinado tratamiento, pueden llezar aatribuirsea est. El uso del placebo en la iavestigacion clinica abarca diferentes contextos, desde el de una enfermedad cronice y grave en el que se evelia m presunto tratamiento curative, hnasta una breve experiencia destinada a estudiar el efecto sobre m sintoms leve o ura variable de efecto intemmedi, como parimetros bioquimicos o fsiolégicos. Asi, puede utlizarse un placebo al inicio del estudio para permitir al suvestigader observar la estabilizacion de la enfermedad o para atostumbrar al pacierte al tina dela investigacién, ‘emplearlo en le fase de lavado entre 2 periodos de trata. riento activo, ea los diseios cruzados. 47 Finalmente, el usode placebo facta elenmascaramien- todel ensayo clinico, lo que evita a introduccisn de sesgos ‘enel seguimiento y la evaluacion de los grupos de compe- racién. Ademés, ao debe olvidarse nunca que para si uso, siempre debe existir na justficaciénétice y no primar lee criterice cientificos y metodol6gicos ‘Regresiin ala media Es otro slementa impotante, ‘que se caracteriza porque los pacientes seleccionados por presentar uz valor extemo de ana distritucion tenderiz, poor términomedio, a preseatar valores menos extremos ea ‘ediciones subsiguieates. Laregresisma la medi es propie de las enfermedadee ‘agudas y también de las cnicas que evolucionan hacia brotes o de manera cndulante; el paciente timde a ir al ‘médica cuando esta peor, pero en las visitas siguientes pue- de estar ya curado o haber mejorado, sin que ello pueda atibuirse necesariamente aalguna intervercion, como oct- een les enfermedades agudas, or otro lado, hay enfermedades crénicas como son la ‘migrafis,larinitisalérgiea oe] asma, que suslen evoltcioner ‘con atzques o brotes irregulare. Incluso, otras como la diperteasi6x arterial, ls artis reumaoidey las demencias seailes tienen su: periodas de agudizacion Sise administra unmedicamentoineficaz aum peciente ‘que acude almédico ea pleno brote agudo, eabela peeibil ded de que, por la evolucion de la enfermedad, en la si- ‘guiente vista se encuentre mucho mejor, queel peciente yy elmédico atribuyan este hecho al trtanilento. En el cas0 ‘contraio, sien la siguiente visita todavia dura dl brote, 0 si ‘eta coincide con oro epizedio, la observasién ve interpre tard nel sentido de que el medicamento no ha cambiado el ‘esado clinico. Poriltimo, laregresion a lamedis contribuye a efecto placebo y pone de relieve la necesidad de que cualquier sutica eee evaluada conn grupo de com paracien o control ‘Asignacion aleatoria de los tratamientos. Otrode lee elementos esenciales para la confiabilidad de los results. doses la asignaciim aleatora del tratamierco, lacual define yy diferencia, entra otros elementos, al enzayo clinics com ‘uolado de los estudios de cohorts, yes la tnica medida que de Luger a una distibucién equilibraia de los factcres de confusién conocides y no conocidos. Como consecuen- cia, azegura que los grupos incluidos en el ensayo clinics sean comparables en todas las coractericticar, excepto en la intervencion recibida, ‘Ora ventaja importante de la asignacion aleatoria 22 aque las preferencias, subjetivas de los médicos o de les ppecientes, pueden quedar neutralizadas a a hora de formar los grupos que aerdn comparadce; cada peciente que entra ‘exel estudio tiene a priori las mismas posibilidades de ser asignado a cada uno ¢e lo: grupos. ‘Conel fin de evitar seszos en la formacién de los dife- rentes grupos, le asignacién se debe realizar después de ‘comprobar que elpacienterelinelor criterioe deinelusiSnexclusion preespecificados y que, una ver informaco, haya dado su cousentimiento para participa Existen distintos métodos de asignacion de tratamien- toe y cada uno de ellos persigue diferentes abjtives, pero su deseripcién queds fuera de los limites de este capitulo, yor lo que solo nos limiteremos a mencionar los upos de aleaterizacién que entre otros son: simple, por bloques y cstratfica. ‘Enmaccaramiento,Iadepandientemente de que la cb- jtividad de la cbservaciéa es um método que tiende a dis- rinui Ia influeacia de la subjetividad en la evaluacion de Ins rerultados, uo cabe dudas de que el enmescaramiento cs le herramienta que més tiende a disminuir este tipo de seago an los ensayos clinics. ‘Se ha comentado cou anterioridad que la evaluaciSn de le evolucién clinica de mma enfermedad puede serindui- da por varios factores, como son los efectes placebo y Howtuome o laregresion la media, Pero nada hemos éi- cho de la immportancis que ianeno solo “cegar” al paciente sno tambizn al observador, ala persona que registra los resultados del ensayo, pata ello nada mejor que resefia la Historia de Clever Hens Clever Hans eraun ceballe queparecia entender y res- ponder pregunta: ecbre tna increible variedad de temas con una precision izaudita. Debido a su popularidad, se e6 ura Comision que lo aualizaria centificamente. Se com- robs que las personas se podian comunicar con Clever Hans sin ningiin entrenamiento; este eracapaz de resolver problemas matemiticos comunes, da raconocer el valorde diferentes monedas,sefilar qué hora era distinguia a per- sonas conctetas en una multiud, ente owas actividades és. Comono podiahablar, ee comunicaba gelpeando con ‘su pata derech el suelo o moviendo su cabeza; cuando ‘sabia que el nimero de golpes que debia dar era slevado, comenzabe 2 gulopear ripidamente, en caso contario lo laciamés lento, ete Las investigaciones se comenzaron a coxocer al cabo de unos meses, Se descubri6 que Hans no necesitaba que sole promunciar la pregunta, bastaba pensar on ella. Cusn- dona operacién matemtica leera preguntade por ) perto- nas que conocian todos sus términos (por ejemplo, Jos ‘sumandos Je ura suma) contestaba correctamente, pero si cada una de las ? personas aportaba un témainc de le opera- in, pera no conaei el aportada por la ara, Clever Hans se equivocaba ivemediablemente, Adem, se pudo com- yrobar que cuaado le persona que preguntata se alejaba el caballo, este comenzaba a cometer errores, tanto ms, cuanto ma lejos estaba quien le pregurtaba, y que en la coscurdad zbsolnta era im caballo tompe Estabs claro que el mister era de tipo visible y no ura cuestioa de poderes, cxtrasensoriales. En 1904, Oskar Pfungst pudo comprobar mediante e- istros en un quimégrafo, que las personas que recibian respuesta de Hans le transmitian a este la informacion a travésde modificacicnes mimicas dele posicien dela cabe- 43, debidoa cambioe de le tensién muscular. a Esta historia muestra cuén sulle ureconocible puede sera cominicacion entre las personas. Siun caballo pudéo detectar as expectativas de quienes le hacian las pregun- tas, ceaintes perspectivas y aspiraciones del iavestigador no detectari un paciente incluido en un ensayo clinico? Parece umecesano explicar porque results imyortante que cx cietas ocasiones ea conveniente que no solo el pi- ciente, sino también el investigador u observador, desco- nnozeat el tretamiento administredo mediante eluso de dif rentestipos de enma:caramiento, que més adelante serin cexplicados. Hasta equi, hemos daio scbrados argumentos de por qué estos 4 elemento: conforman les pilares de los ensa- ya clinicoa, Porrazoues de tipoprictice, comola naturale- ‘2 del tratamiento, la escaza experiencia con la segurided del famaco en las feses tempranas de su desarrollo, los objetivos del estudio, o por consideraciones de tipo éticas. no sierapre es posible realizar todos los enzayos clinicas en ‘condiciones ideale, o sea, cumpli lo 4 pilares auterior- mente referidos. En ocasiones pueden obtenerse concli- siones validas, aun sin contar con todas los requisitos ax- tes exzuestos: no obstante,dichos elementos son tan esen- ciales que, si debido a alguna circunstancia se decide 10 ‘ncluir uno o varios de ellos ex el diveiio de ceterminado ‘estudio, tal decision equiete explicacion y debe justificarie ‘exel protocolo para que pueda ter analizedo por el comité de étia y revisin correspondiente. Ademés, debe dejarse Dien explicit enel memento de realizar el informe final ola publicacion de los resultados, Buenas pricticas clinicas ‘Taly comohemos dicho, estos 4pilares delos ensayos clinccs, junto con ottos elementos més, no menos impar- tantes que ellos (a poblacion que se debe estuciar, la justi- Ficacién del tamaiio de la muestre predeterminada, un planeamiento estadistico adecuado, etc, constituyen la ‘estructura cientifico-metodologica mediante la cual ete tipo de investigecion clinica cumple mo de sus fines: eveluarla cficacia de wn medicamento, pero nol ofp, tax importante ‘como eete, que e2 garantizar alae persones (ennae o enfer mas) incluidas en el estudi la seguridad del tratamiento.a ‘que serin sometidas. Para ello, esta estructura cleutifico- ametodologica necesita erguirse sobre una base sdlida, que cs a ética de la investigacion clinica, representada para eit tipo especifco de metodologia por les buenas practi- cas linicas BPC). ‘Las BPC son normas internacionales de calidad cient- fica y tica establecias para investigaciones donde parti- ‘pen sujetos humancs; el cumplimsento de ellas asegura pblicamente la protescién de los dereches, la seguridad y el biexestar de los partcipantes en el ensayo, de acuerdo ‘con los prineipios dela Declarseiénde Helsinki, ademas, ‘gurantiza la credibilidad de los datos obteridos en un ‘easaye clinic.‘Concepto de Buenas Practicas Clinicas Son el conjunto de norma par el dive, dren, cumpliiento, monitrizasen, auditors, pet, zdisie jnformacién de ensayoselicos, que asezuranquelosda- tes obtenidos sen comectesy rele, ai como protein Joe deyechoe,integridady conSdensaldad dele sujeoe dl ema. “Aunque tm postadoéice importante enlos esayos clnies esa rigor cesta, xo debemce olvidar qu, en este campo loco leva inplictolocientifo, perl cin- tice accetriamente no tene qu sr ébco, por lo que el camplimieodelas BPC earetiza de materandepenien- tela pesecia dela ca en el destrolo de los ensayos Existen 2 elementos fundamentals de ls BEC, por supuesto ne los tices, que sonexpreson de giana ela seguriad de os sujtos participants en los exsayoscliti- Cosel Comitéde Eta y Revisien ye contentiniens infor. mado Comit de EicayRevston Eun cusp independiente (aa consjode eis reptonal naooalesuranaiona) constinido por profesionales cxntfcos'médios y mien tror no ctatistor ma aneicon, caja response #2 ategurarlaproteciéndelasderechts, seguridad y bienes- tar de los teos humenosimpiadosenun ena chico ‘Adem, debe dar une gratia publ de eta protcce entre ots cosas revisando y sprobando el protocolo de Casey I clfeacin delinvestignon es alaconery elmer ai comolos métodos que deben sr usaos 2 Inobtencioay documentacion cel consent infra db de los sjetosprtipentesen el ensayo, Consentinontnformade. Esl proceso pore ual um suo confirma Cltnfriamante su dupossion de pr- thiparen un emayo deteninado despues de Haber silo Informado de todos los eapectes dl easeyo que son el ‘antes parala deci delsujeto.ELconsentent estar {bcumentadodemanerainpresapormedio det frmila- so qe deber se Smadoy fechado por elsujetoyelmesi- Coquebrini informacion Comoe exlicava con sutiordad,ambas dfnicio. nes expresn clarmente que el cunplinient de estos 2 emesis dees BPC garetze la segutdad ye bier del paciente Hasta aqui ems analizado ls principales aspects, angie no odo, que gatentoan a cent y a ca dun ensayo clinic, plantearenos algunos elementos - Incionador con lar derentes danieciones de lv esa. yor clinco, qu de anera ey general petra como- Ios dicate tpes de enayor que ease, Tipos de os clinicos Alanalizarlas definiciones de ensayo clinico, brinda- ds arteriormerte, todas excepto ma, Ie de IR. Laporte 49 pudieran Uevar 2 una persone no conccedora de esta rateria a mn concept errneo. ya que enells se utiliza cexpresiones que puclieran interpretase de manera que la ametodclogis de ensayor cinicee solo es valida para evs Jur medicamentos, pues re habla de evaluar 0 elucider ‘uatamiento(efecios Cinices,famacccinéicos, frmacod némiccs, et). Neda mis lejos delarealidadestametodolo- tg es vélida para evaltar diferentes productos de innvestigacion o teenologiassaitaries que sean utiizadar ex el himaxo. Por tart, en dependencia del producto de investigacicn o tecnologia snitria gue se vaya a evalua, pedrén agruparse en ensayos clinico: cor: Medicamentos. Fitofirmacos,terapia tradicional oalterativa Inmanoterapie Procederes quinirgicos. ues procederes Cadioterapia, rites, et). Recomendaciones médicas. ‘Manejos de paciences Equipos médicos. Diagnosticadares. wenauewpe Alora bien, os ensayes clinicos ademas de la clasifi- ‘cacién antetor, pueden ser clasificados en dependencia de diferentes fictores, como son: 1. Fases del desarollo clinic del producto 2. Cenzos participants. 3. Grado decnmascaramicato. 4. Tipo de diseo. 6 Tipe de ebjetivo general quepersiza. Proyésite o fiz porel que se realiza el ensayo. Fases del desarrelio clinico del producto El desarro- Ilo clinico de un producto consta de 4 fares que general- ‘unto son conaecutivas (cungus en ocationss, debido 2 ‘eerategias especifica: del producto, pueden ser simulté- nneas) ¥ que de manera ilustativa aparecen reflejadas en la ‘figura. Como puede observarse, a etapa de desarolleclini- ‘code un nuevo firmaco ocupa elmayortiempodelainves- tigacién, ente Il y 12 afios Existecierta confusion pare algunos que tienden aut- lizar eltérmino fe, tanto para deserbir estado de dese- allo de un producto, es lo correct, como para caracerizar ux determinado estudio de acuerdo con gu diseno ‘mstodclogico, locual resulta unerror ‘Que ena fase I del desarrollo deun producto se reali- ‘cen extudios donde por lo general el aujeto de investige- cin esun voluntario sano, no quiere decir que los estudice ‘aie Io realicen tnicameste en volumtaros sanos, ya que los estudios de farmacos muy téxicos (antmeoplasicos), se realizan en sujetcs enfermes. Por el contrario, ena fase LL del desarrollo clinico de unproducto, las ensayos de forma ‘general son contolados, yen sujetos enfermos, pero esto hho quisre decir que wn producto que se encuentre en esta etapa del desarrello, y que ya se ha evaluado la eficacia ‘pera una indicaciin determiniade, no ve realicen otros tipesExabin Siete e pace Comite Fuel rut [a] Faselt Fae Note 3 Pol232 45 678 9 HUN BHD Taye (ees) Fonte: Baie OM, Cand Caillat X, Alano F Ensyos clnicos con maicanentos, Fndanavosbisos, meodslogay rica, DOYAA, 1994 Fie Secunda de acvidades a el dsaralo & un mero firmace, de estadios quenormalmente no corresponden a esa fase, _realiza de manera general en sujetos con la enfermedad o como por gjamplo, de biodisponibilidad, quono son con. _extidad clizica de interés. Se uizan dissfios de ensayes troladss nin sujetosenfermos.Sencillamenteen|afase[lI clinices coxtrolados y con asignaciéa aleatorie alos tratt- el desarrollo de ese medicament se reaizard un estudio _yplente,Enesta fase, lempre que sea éicamenteaceptabe que tiene ese tipo dediseio. A contimuacién se brinda una se utilza como control ux placebo. Tiene como objetivo 5 000 ‘contrlado son fimmacode producto esti en el smacien Efctvidadysegundad teferencia Eotudos obser- fareado fm grapos especiales yen cond Sowa eal delaprdctoa lacs vaciorles ‘ee: Bake ON, Cand Clee Alms K nasyor cues con msicamantos Pundanenos bis, manodohgls pricks, DOYMA, 1958 33