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Uma pequena parte dos tumores conhecidos tem sua origem Células T.
associada à infecção por vírus, os chamados vírus oncogênicos, do tipo As células T são as mais importantes no combate aos tumores,
DNA e os retrovírus (RNA), como citado anteriormente. atuando tanto na destruição das células malignizadas quanto na ativação de
Após infecção os vírus expressam genes homólogos aos outros mecanismos efetores. Assim, há um grande envolvimento das
oncogenes celulares ou proto-oncogenes, os quais codificam fatores que células Thelper que atua na resposta global pela geração de linfocinas. As
controlam o crescimento e a divisão celular. Falhas no controle destes células Tc também podem secretar citocinas mas media seu efeito,
genes podem determinar transformação potencialmente maligna. Peptídios principalmente através de lise direta do tumor.
virais associados ao MHC n superfície de células tumorais comportam-se A eficiência destas células reside principalmente no fato de que
como poderosos antígenos de transplante, dando origem a linfócitos Tc há geração de um clone específico e numeroso além de citocinas como a
específicos. Todos os tumores induzidos por um determinado vírus linfotoxina que podem atuar diretamente no combate ao tumor.
geralmente expressam os mesmos antígenos de superfície, Devem ser lembrado que as células T atuam de modo MHC
independentemente de sua origem celular. Portanto, teoricamente, a restrito e que alguns tumores não expressam Ag associados ao MHC,
imunização de um indivíduo com qualquer destes tumores poderia conferir escapando à ação destas células. Nestes casos, a ação de células como NK,
proteção contra desafios subsequentes, o que infelizmente não ocorre na não-restrita pelo MHC, pode ser fundamental.
prática. Havendo a interação célula efetora:célula alvo, e prevalecendo os
sinais de ativação, forma-se, em poucos minutos, uma sinapse imunológica
2. Expressão de genes normalmente silentes (expressão estável entre as membranas celulares. No espaço intercelular dessa sinapse,
aberrante ao Ag fetais ou Ag de diferenciação) a célula NK promove a liberação do conteúdo de seus grânulos
A divisão celular descontrolada das células cancerosas cria uma citoplasmáticos, lisossomos secretórios especializados, presentes apenas nas
condição na qual produtos de genes normalmente silenciosos podem ser células citolíticas (NK e CTL). De modo semelhante ao que ocorre com as
expressos. Algumas vezes eles codificam antígenos de diferenciação CTLs, inicialmente os monômeros de perforina polimerizam-se na
normalmente associados a estágios de desenvolvimento fetal. Assim, superfície da célula alvo, formando poros na membrana celular, por onde
tumores derivados de um mesmo tipo celular geralmente expressam penetram outros componentes presentes nos grânulos da célula efetora. A
antígenos oncofetais, presentes também nas células embrionárias. Estes são perforina é uma proteína que guarda forte homologia com o componente C9
os antígenos tumor-associados melhor caracterizados e são expressos do sistema complemento e os poros formados na membrana plasmática
durante a embriogenese mas são ausentes ou difícies de serem detectados no também se assemelham aos que ocorrem após ativação do referido sistema .
tecido normal adulto. O protótipo deste antígeno é o CEA = Antígeno Entre os demais componentes presentes nos grânulos, os mais
carcinoembriônico, uma glicoproteína presente no intestino fetal e no câncer importantes são os membros da família das granzimas, serina-proteases
de cólon humano, mas não no cólon normal. altamente específicas, que no meio acídico dos grânulos se mantém inativas.
Pacientes com doenças inflamatórias envolvendo células de As granzimas A e B são as mais abundantes e parecem ser os principais
origem endodérmica como colite e pancreatite e pacientes com outros responsáveis pela destruição do alvo, especialmente a granzima B, que
tumores também apresentam níveis séricos aumentados de CEA. A despeito induz apoptose através da ativação da via das caspases. Na realidade a
das limitações, o acompanhamento dos níveis de CEA tem sido úteis na granzima B tem um amplo espectro de substratos e, dependendo do
monitoração da progressão e resposta a terapia da doença (ocorrem em 75% contexto, a enzima pode promover a morte celular por ativação das
dos casos de tumor colorretal e 90% dos tumores de pâncreas. caspases, rompimento de mitocôndrias e clivagem do BID para citocromo c,
A alfa fetoproteína é uma alfa globulina normalmente secretadas fragmentação de DNA por desrepressão da CAD ou por clivagem de
pelo fígado fetal e células do saco vitelínico e presente no soro de paciente proteínas estruturais na membrana nuclear. A granzima A, por sua vez,
com tumor hepático e pode ser utilizado como marcador do estado da induz morte celular por uma via independente das caspases, provocando
doença (70% dos tumores hepáticos, 80% dos carcinomas testicular e danos em fitas simples de DNA e rápida perda de integridade da membrana
ovariano e presente também na cirrose e hepatite B). plasmática. Essa enzima ainda provoca a destruição do envelope nuclear por
Outro antígeno descoberto mais recentemente é o MAGE-1, agir sobre a laminina e desencadeia a destruição do DNA através de sua
normalmente presente nas c ação sobre as histonas.
élulas germinativas do testículo, encontrado com frequencia considerável Além das granzimas A e B, os grânulos contém os demais
em melanomas, tumor de cabeça e pescoço, alguns tipos de câncer pulmonar membros da família dessas serina proteases (C, D, E, F, G, H, K e M), a
e carcinoma de bexiga. calrreticulina (inibidora das perforinas) e a família das catepsinas (que
Entre os antígeno de diferenciação podemos citar o CD5 um ativam as granzimas ou que protegem a célula efetora de autodestruição).
antígeno característico de linfócito T e que é comumente expresso em As granulosinas, também presentes nos grânulos, parecem ter sua ação
tumor de linfócitos B (leucemia linfocitária crônica). preferencialmente dirigida à destruição de microrganismos. Células NK
podem também expressar receptores como FasL e TRAIL (TNF-related
3. Alterações na estrutura de moléculas normais (mutações e apoptosis-inducing ligand), que induzem a apoptose da célula alvo através
mudanças na estrutura de carboidratos) da ativação de DNAse. Além da indução de morte celular programada, as
Alterações induzidas por mutações pontos podem resultar na células NK podem destruir o alvo por indução de lise osmótica, provocando
geração de moléculas modificadas ou na simples ausência das mesmas, perda de material intracelular e entrada de água através dos poros formados.
permitindo o escape das células tumorais A ação da perforina parece ser fundamental para que qualquer
Podem ser encontrados também alterações na expressão de célula citolítica exerça sua função efetora, visto que animais destituídos
carboidratos de membrana, como ocorre com os antígenos do sistema Lewis dessa proteína não conseguem destruir as células alvo in vitro e os demais
(Lea), que aparece em células de câncer gastrointestinal, mesmo em componentes dos grânulos não são suficientes, por si só, para provocar a lise
pacientes que são Le(a-,b-) ou apoptose do alvo. Assim, a essa interação entre as membranas celulares,
que pode durar de poucos minutos a horas, denomina-se “lethal hit”, pois
mesmo após o desligamento das células o alvo já está com sua morte
O papel do MHC na imunidade anti-tumoral programada.
1. Alguns tumores são fracamente imunogênicos em alguns hospedeiros, por Terapia com citocinas
deficiência do próprio hospedeiro em processar e apresentar adequadamente A clonagem de genes de várias citocinas facilitou sua produção
os Antígenos tumorais. em grande escala. Vários protocolos experimentais e clínicos foram
desenvolvidos para o uso isolado ou combinado de citocinas recombinantes
2. A expressão moléculas do MHC pode estar sub-regulada nas células para estimular a resposta imune aos tumores. Entre as citocinas estudadas
tumorais, dificultando o reconhecimento dos Ag-tumorais pelas células com este propósito encontramos os interferons alfa, beta e gama, IL-1,2,4 e
imunocompetentes, especialmente CTLs. 5, GM-CSF e TNF. Apesar de alguns resultados satisfatórios, existem ainda
uma série de obstáculos a serem vencidos até as citocinas possam ser
3. Alguns animais são totalmente tolerantes a um determinado tumor seja adotadas como terapêutica. O principal obstáculo prático é justamente a
por causa de uma exposição neonatal seja por exposição às formas grande complexidade da rede de citocinas que torna difícil saber com
tolerogênicas do tumor. Ex. 1) O desenvolvimento de tumor mamário precisão como o uso de uma determinada citocina vai afetar a produção “in
vivo” de outras citocinas. Mesmo no caso de citocinas que atuem de modo uma concentração 100 vezes menor de IL-2 para sua ativação dos que as
antagônico, a prática tem demonstrado que a aplicação de um protocolo LAK. Como exemplo pode ser citado um trabalho no qual células TIL
objetivando o aumento de um dos ramos da resposta pode resultar em sua foram geradas a partir de biópsias de melanomas e de câncer renal. A
supressão (de acordo com a dose, frequencia e as características do tumor), reinjeção das células autólogas nos pacientes resultou em regressão parcial
de 29% dos carcinomas renais e 23% dos melanomas.
Interferons
A maioria dos experimentos clínicos com interferon têm sido Terapia gênica
realizados com interferon alfa. Os estudos mostram que a administração Em 1991, 50 pacientes com melanoma maligno avançado
diária deste produto induz regressão completa ou parcial do tumor em tiveram suas células TIL modificadas por engenharia genética, pela
pacientes com leucemias, linfomas e mielomas. No caso de tumores sólidos introdução de genes que codificam a produção de TNF alfa, seguindo-se sua
os estudos foram satisfatórios contra melanoma maligno, sarcoma de reintrodução nos pacientes autólogos. O principio deste tratamento está no
Kaposi, câncer renal e câncer de mama. A efetividade do IFN alfa depende, fato de que as células TIL ao atacarem as células tumorais podem liberar
em parte, do grau de malignidade do tumor. Por exemplo, entre pacientes elevadas concentrações de TNF, mediando sua destruição.
com linfoma não-Hodkins tratados com doses diárias de INF alfa, 50% Em outro trabalho desenvolvido no mesmo ano, células tumorais,
daqueles com nível de malignidade baixa ou intermediária exibiram isoladas de melanoma maligno foram modificadas geneticamente com genes
remissão completa ou parcial. Contrariamente, os pacientes que de IL-2 ou de TNF. A idéia no caso, é que estas células, quando
apresentaram tumores com alto grau de malignidade falharam reintroduzidas nos pacientes, sejam reconhecidas pelas células
completamente em responder ao tratamento. imunocompetentes, sendo ativadas pelas citocinas produzidas pelas células
Os mecanismos pelos quais o interferon atua no combate ao modificadas. Este poderia ser um modelo de vacina contra tumores.
tumor incluem a indução de expressão dos antígenos de classe I nas células De modo similar ao protocolo anterior, introduziu-se em células
tumorais, aumento da expressão de classe II nos macrófagos, inibição da de melanoma, genes responsáveis pela expressão do antígeno HLA B7
divisão celular, aumento da atividade de Tc, NK e macrófagos. (MHC de classe I), tornando-a mais imunogênica para a ação de células T
específicas.
Fator de necrose tumoral (TNF)
Tem sido demonstrado que os fatores de necrose tumoral (alfa e Anticorpos monoclonais
beta) desempenha atividade antitumoral direta, matando células tumorais e Vários anticorpos monoclonais têm sido testados
reduzindo o índice de proliferação das mesmas. Na presença destes fatores, experimentalmente como agentes terapêuticos contra o câncer, através da
o tumor sofre visível necrose hemorrágica e regressão. O TNF-alfa mostra preparação de imunotoxinas. Estes agentes consistem da cadeia inibidora de
também a capacidade de inibir a angiogênese nos tumores, através da uma toxina (p.ex. toxina diftérica), ligada a um anticorpo dirigido contra
destruição de células endoteliais ao redor da massa tumoral, diminuindo, antígenos tumorais. Estudos “in vitro”têm demonstrado que estes “projéteis
desta forma a o fluxo de sangue e de oxigênio necessários para o mágicos” podem matar células tumorais sem danificar células normais.
crescimento tumoral. Em outro modelo de estudos, têm sido utilizados anticorpos
Apesar dos resultados encorajadores, o TNF apresenta algumas dirigidos contra linfócitos T. Por exemplo, a administração de anticorpos
limitações. Seu efeito é mais eficiente se aplicado diretamente no tumor, anti-CD3 poderia induzir a ativação inespecífica dos linfócitos T. Em
embora em alguns casos mesmo esta forma de aplicação não apresente camundongos inoculados com células de fibrosarcoma, o tratamento
resultados satisfatórios. Sua meia vida muito curta requer a aplicações conseguiu proteger cerca de 60% dos animais. Quando os animais
freqüentes. Além disso, os pacientes podem apresentar efeitos adversos receberam uma segunda dose do tumor, eles mostraram-se resistentes, não
como febre, mudanças na pressão sanguínea e diminuição nas contagens de desenvolvendo câncer. Um dos problemas com relação a este método é que
leucócitos. o limite entre a estimulação e a supressão ocasionada pela presença de
anticorpos anti T, é muito sutil, o que constitui um risco muito grande para
Células LAK e TIL seu uso humano.
Trabalhos experimentais têm demonstrado que linfócitos podem Outra possibilidade de uso de anticorpos é pela produção de
ser ativados “in vitro” contra antígenos tumorais, através do cultivo de heteroconjugados , isto é, imunoglobulinas com duas especificidades.
linfócitos com células tumorais irradiadas, na presença de IL-2. Estes Assim, anticorpos podem ter um de seus sítios de ligação específico para
linfócitos apresentam-se mais efetivos em destruir o tumor que linfócitos antígenos tumorais e o outro específico para o marcador CD3. A ligação do
não-tratados, quando são reinjetados em animais portadores de tumor. anticorpo com cada um dos antígenos que reconhece resulta na aproximação
Entretanto, a obtenção de tais células “in vitro” e em quantidade suficiente e das células tumorais e os linfócitos T, aumentando sua atividade destrutiva.
com especificidades apropriadas constitui uma barreira bastante difícil de Também têm sido estudados os anticorpos contra receptores de fator de
ser transposta para o uso terapêutico destas células. Em 1980, Rosemberg, crescimento, presentes na superfície das células tumorais. Deste modo, a
trabalhando com este método de sensibilização de linfócitos observou que ligação dos anticorpos nos receptores inibiria a interação dos fatores de
na presença de grandes quantidades de IL-2 e mesmo sem a presença de crescimento específicos, impedindo sua atividade.
antígenos tumorais, era possível gerar uma grande quantidade de linfócitos
ativados, capazes de destruir células tumorais frescas. A estas células ele Vacina antitumoral
denominou LAK cells (lymphokine-activated killer cells). Em estudos Um modelo bastante animador de terapia antitumoral é
posteriores, este pesquisador observou que a infusão de células LAK representado pelo uso de células tumorais autólogas, mortas por radiação X
juntamente com IL-2 recombinante em animais portadores de tumor e reinjetadas nos pacientes conjuntamente com BCG. Trabalhos recentes
resultava em efetiva destruição das células tumorais. As células LAK, são demonstram que cerca de 25% dos pacientes com melanoma maligno
representadas por uma população heterogênea de células com características submetidos a este tipo de tratamento apresentam remissão total ou parcial do
de NK e de NC (natural cytotoxic cells), que destroem tumores sem a tumor. Um problema desse tipo de terapia é o risco de que células tumorais
necessidade de especificidades definidas. resistentes à radiação permaneçam viáveis e proliferem no paciente, gerando
Vários experimentos clínicos foram posteriormente um tumor mais resistente.
desenvolvidos, utilizando-se células LAK autólogas associadas à IL-2 Outra forma de vacina em desenvolvimento por diversos grupos
recombinante. Na triagem mais extensa realizada em 1987, foram estudados é baseada no uso de células dendríticas (DC). O princípio dessa terapia é a
222 pacientes, dos quais 16 apresentaram completa regressão do tumor. obtenção e sensibilização in vitro de DC autólogas ou alogênicas com
Entretanto, ocorrem efeitos adversos, devidos à grande quantidade de IL-2 antígenos tumorais, seguida de transferência passiva para o paciente. Os
requerida para a ativação das LAK, O mais importante destes efeitos é uma estudos envolvendo pacientes com diferentes tipos de tumor têm
síndrome vascular que envolve a migração de leucócitos e plasma do apresentado bons resultados em alguns dos indivíduos mas a otimização
sangue periférico para os tecidos, resultando em choque. depende do estágio de desenvolvimento da doença, características
Os tumores contém em seu interior, linfócitos que particulares do tumor e disponibilidade de DCs para repetições dos inóculos.
presumivelmente participando da resposta anti-tumoral. Algumas destas
células podem ser isoladas a partir de biópsias, cultivadas e expandidas “in
vitro” pelo uso de IL-2. Estes linfócitos são chamados de TIL cells (tumor-
infiltrating lymphocytes). Muitas destas células parecem ter atividade não
específica como ocorre com as NK, porém as células TIL têm atividade
citolítica específica para os tumores autólogos. O uso destas células é
interessante porque apresentam elevada atividade antitumoral e requerem