LAPORAN PRAKTIKUM FARMAKOLOGI II

ANALGETIK
 BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar belakang

Rasa nyeri akan disertai respon stress, antara lain berupa meningkatnya rasa
cemas, denyut jantung, tekanan darah, dan frekuensi napas. Nyeri yang berlanjut atau
tidak ditangani secara adekuat, memicu respon stress yang berkepanjangan, yang akan
menurunkan daya tahan tubuh dengan menurunkan fungsi imun, mempercepat
kerusakan jaringan, laju metabolisme, pembekuan darah dan retensi cairan, sehingga
akhirnya akan memperburuk kualitas kesehatan.
Nyeri adalah suatu sensasi yang tidak menyenangkan dan bisa dirasakan
sebagai rasa sakit. Nyeri dapat timbul di bagian tubuh manapun sebagai respon
terhadap stimulus yang berbahaya bagi tubuh, seperti suhu yang terlalu panas atau
terlalu dingin, tertusuk benda tajam, patah tulang, dan lain-lain. Rasa nyeri timbul
apabila terjadi kerusakan jaringan akibat luka, terbentur, terbakar, dan lain
sebagainya. Hal ini akan menyebabkan individu bereaksi dengan cara memindahkan
posisi tubuhnya.
Pada dasarnya, rasa nyeri merupakan mekanisme pertahanan tubuh. Meskipun
nyeri berguna bagi tubuh, namun dalam kondisi tertentu, nyeri dapat menimbulkan
ketidaknyamanan bahkan penderitaan bagi individu yang merasakan sensasi ini. 2
Sensasi nyeri yang terjadi mendorong individu yang bersangkutan untuk mencari
pengobatan, antara lain dengan mengkonsumsi obat-obatan penghilang rasa nyeri
(Analgetik). Analgetik adalah obat yang digunakan untuk menghambat atau
mengurangi rasa nyeri tanpa menghilangkan kesadaran Saat ini telah banyak beredar
obat-obatan sintetis seperti obat anti inflamasi non steroid (AINS). Sebanyak 25%
obat yang dijual bebas di pasaran adalah analgetik asetaminofen. Obat ini banyak
dipakai untuk bayi, anak-anak, dewasa, dan orang lanjut usia untuk keluhan nyeri
ringan dan demam.
Obat-obat analgetika adalah kelompok obat yang memiliki aktivitas menekan
atau mengurangi rasa nyeri. Efek ini dapat dicapai dengan berbagai macam cara,
seperti menekan kepekaan reseptor rasa nyeri (misalnya dengan anestesi)
terhadaprangsang nyeri mekanik, termik, listrik atau kimiawi di pusat atau perifer,
atau dengan cara menghambat pembentukan prostaglandin sebagai mediator sensasi
nyeri.
Metoda-metoda pengujian aktivitas analgetika dilakukan dengan menilai
kemampuan zat uji untuk menekan atau menghilangkan rasa nyeri yang diinduksi
pada hewan percobaan (mencit, tikus, marmot), yang meliputi induksi secara
mekanik, termik, elektrik dan secara kimia. Metode pengujian dengan induksi nyeri
secara mekanik atau termik lebih sesuai untuk mengevaluasi obat-obat analgetika
kuat. Pada umumnya daya kerja analgetika dinilai pada hewan dengan mengukur
besarnya peningkatan stimulus nyeri yang harus diberikan sampai ada respon nyeri
atau jangka waktu ketahanan hewan terhadap stimulus nyeri atau juga peranan
frekuensi respon nyeri (Midian Sirait, dkk).
Penggunaan obat-obatan sintetik golongan analgetik dalam jangka panjang
dapat menghilangkan keluhan nyeri, namun tidak sedikit menimbulkan efek samping.
Obat-obat analgetik mempunyai beberapa efek samping yang mengganggu, antara
lain addiksi, untuk obat golongan opioid. Obat golongan AINS beberapa diantaranya
menyebabkan gangguan saluran pencernaan seperti gastritis yang bila berat dapat
menyebabkan perdarahan saluran cerna, gangguan asam-basa, menghambat ekskresi
asam urat, perpanjangan masa perdarahan, agranulositosis, aplastik dan gangguan
fungsi trombosit. Efek samping lain obat-obat analgetik yaitu dapat menimbulkan
reaksi hipersensitivitas yang terjadi pada beberapa orang serta mengganggu fungsi
liver, ginjal, dan pankreas. (Freddy Wilmana, 1995; Hardman, et al, 2001). Oleh
karena itu, masyarakat mulai beralih untuk menggunakan tanaman obat sebagai
alternatif pengobatan.

Zat ini merangsang, reseptor nyeri yang letaknya pada ujung syaraf bebas di
kulit, selaput lendir dan jaringan lain. Dari tempat ini rangsang dialirkan melalui
syaraf sensoris ke S.S.P (Susunan Syaraf Pusat), melalui sumsum tulang belakang ke
talamus (optikus) kemudian ke pusat nyeri dalam otak besar, di mana rangsang terasa
sebagai nyeri (Anief, 1995). Sebagai mediator nyeri adalah:

1. Histamin
2. Serotonin
3. Plasmokinin (antara lain Bradikinin)
4. Prostaglandin
5. Ion kalium
1.2 Rumusan Masalah
a. Bagaimana respon nyeri pada mencit dengan metode jentik ekor dan metode
induksi kimia
b. Berapa lama waktu yang diperlukan mencit untuk mengangkat ekornya dari
penangas air
c. Bagaimana respon geliat pada mencit dengan metode induksi kimia
d. Bagaimana mekanisme kerja dari obat analgetika

1.3 Tujuan
a. Mengenal berbagai cara untuk mengevaluasi secara eksperimental efek analgetik
suatu obat.
b. Memahami dasar – dasar perbedaan efektivitas berbagai analgetika.
c. mengetahui waktu yang diperlukan mencit untuk mengangkat ekornya dari
penangas air
d. Mengetahui respon geliat pada mencit ketika diberikan obat analgetika
e. memperoleh respon nyeri yang ditimbulkan secara jentik ekor dan metode induksi
kimia

1.4 Manfaat
Mengetahui respon analgesik yang ditimbulkan oleh mencit dengan cara
metode jentik ekor dan metode induksi kimia serta waktu yang diperlukan mencit
untuk merasakan sensasi nyeri yang ditimbulkan
 BAB II

LANDASAN TEORI

Nyeri merupakan gejala yang paling sering dikeluhkan penderita sehingga

untuk mengurangi secara simtomatis diperlukan analgetika. Rasa nyeri hanya
merupakan suatu gejala yang berfungsi memberi tanda tentang adanya gangguan –
gangguan di tubuh seperti peradangan, infeksi kuman atau kejang otot. Rasa nyeri
disebabkan rangsangan mekanis atau kimiawi, kalor atau listrik yang dapat
menimbulkan kerusakan jaringan dan melepaskan zat yang disebut mediator nyeri
atau pengantar.
Nyeri adalah gejala penyakit atau kerusakan yang paling sering. Walau pun
sering berfungsi untuk mengingatkan, melindungi dan sering memudahkan diagnosis,
pasien merasakannya sebagai hal yang tak mengenakkan, kebanyakan menyiksa dan
karena itu berusaha untuk bebas darinya. Seluruh kulit luar mukosa yang membatasi
jaringan dan juga banyak organ dalam bagian luar tubuh peka terhadap rasa nyeri,
tetapi ternyata terdapat juga organ yang tak mempunyai reseptor nyeri, seperti
misalnya otak. Nyeri timbul jika rangsang mekanik, termal, kimia atau listrik
melampaui suatu nilai ambang tertentu (nilai ambang nyeri) dan karena itu
menyebabkan kerusakan jaringan dengan pembebasan yang disebut senyawa nyeri.
Semua senyawa nyeri (mediator nyeri) seperti histamine, bradikin, leukotrien
dan prostaglandin merangsang reseptor nyeri (nociceptor) di ujung-ujung saraf bebas
di kulit, mukosa serta jaringan lain dan demikian menimbulkan antara lain reaksi
radang dan kejang-kejang. Nociceptor ini juga terdapat di seluruh jaringan dan organ
tubuh, terkecuali di SSP. Dari tempat ini rangsangan disalurkan ke otak melalui
jaringan lebat dari tajuk-tajuk neuron dengan sangat banyak sinaps via sumsum-
belakang, sumsum-lanjutan dan otak-tengah. Dari thalamus impuls kemudian
diteruskan ke pusat nyeri di otak besar, dimana impuls dirasakan sebagai nyeri.
Mediator nyeri penting adalah amin histamine yang bertanggungjawab untuk
kebanyakan reaksi alergi (bronchokonstriksi, pengembangan mukosa, pruritus) dan
nyeri. Bradikinin adalah polipeptida (rangkaian asam amino) yang dibentuk dari
protein plasma. Prostaglandin mirip strukturnya dengan asam lemak dan terbentuk
dari asam arachidonat. Menurut perkiraan zat-zat ini meningkatkan kepekaan ujung-
saraf sensoris bagi rangsangan nyeri yang diakibatkan oleh mediator lainnya. Zat-zat
 ini berkhasiat vasodilatasi kuat dan meningkatkan permeabilitas kapiler yang
mengakibatkan radang dan udema. Berhubung kerjanya serta inaktivasinya pesat dan
bersifat local, maka juga dinamakan hormon lokal. Mungkin sekali zat-zat ini juga
bekerja sebagai mediator demam.
Terkadang, nyeri dapat berarti perasaan emosional yang tidak nyaman dan
berkaitan dengan ancaman seperti kerusakan pada jaringan karena pada dasarnya rasa
nyeri merupakan suatu gejala, serta isyarat bahaya tentang adanya gangguan pada
tubuh umumnya dan jaringan khususnya. Meskipun terbilang ampuh, jenis obat ini
umumnya dapat menimbulkan ketergantungan pada pemakai. Untuk mengurangi atau
meredakan rasa sakit atau nyeri tersebut maka banyak digunakan obat-obat analgetik
(seperti parasetamol, asam mefenamat dan antalgin) yang bekerja dengan memblokir
pelepasan mediator nyeri sehingga reseptor nyeri tidak menerima rangsang nyeri.
Adapun jenis nyeri beserta terapinya, yaitu:
- Nyeri ringan
Contohnya: sakit gigi, sakit kepala, sakit otot karena infeksi virus, nyeri haid,
keseleo.Pada nyeri dapat digunakan analgetik perifer seperti parasetamol, asetosal dan
glafenin.
- Rasa nyeri menahun
Contohnya: rheumatic dan arthritis.
Pada nyeri ini dapat digunakan analgetik anti-inflamasi, seperti: asetosal, ibuprofen
dan indometasin.
- Nyeri hebat
Contoh: nyeri organ dalam, lambung, usus, batu ginjal, batu empedu.
Pada nyeri ini dapat digunakan analgetik sentral berupa atropine, butilskopolamin
(bustopan), camylofen ( ascavan).
- Nyeri hebat menahun
Contoh: kanker, rheumatic, neuralgia berat.
Pada nyeri ini digunakan analgetik narkotik, seperti fentanil, dekstromoramida,
bezitramida.
Berdasarkan proses terjadinya, rasa nyeri dapat dilawan dengan beberapa cara,yakni:
a. Merintangi terbentuknya rangsangan pada reseptor nyeri pada perifer dengan
analgetika perifer.
b. Merintangi penyaluran rangsangan di saraf-saraf sensoris, misalnya dengan
anestetika local.
c. Blockade pusat nyeri di SSP dengan analgetika sentral (narkotika) atau dengan
anestetika umum.
Analgetika merupakan suatu senyawa atau obat yang dipergunakan untuk
mengurangi rasa sakit atau nyeri (diakibatkan oleh berbagai rangsangan pada tubuh
misalnya rangsangan mekanis, kimiawi dan fisis sehingga menimbulkan kerusakan
pada jaringan yang memicu pelepasan mediator nyeri seperti brodikinin dan
prostaglandin yang akhirnya mengaktivasi reseptor nyeri di saraf perifer dan
diteruskan ke otak).
Atas dasar kerja farmakologinya, analgetika dibagi dalam dua kelompok yaitu:
1. Analgetik Sentral (narkotik)
Analgetik narkotik dapat menghilangkan nyeri dari derajat sedangsampai
hebat (berat), seperti karena infark jantung, operasi (terpotong),viseral ( organ) dan
nyeri karena kanker.Analgetik narkotik merupakan turunan opium yang berasal
dari tumbuhan Papaver somniferum atau dari senyawa sintetik. Analgetik
inidigunakan untuk meredakan nyeri sedang sampai nyeri hebat dan nyeriyang
bersumber dari organ viseral. Penggunaan berulang dan tidak sesuaiaturan dapat
menimbulkantoleransi dan ketergantungan. Toleransi ialahadanya penurunan efek,
sehingga untuk mendapatkan efek seperti semula perlu peningkatan dosis. Karena
dapat menimbulkan ketergantungan, obatgolongan ini penggunaannya diawasi secara
ketat dan hanya untuk nyeriyang tidak dapat diredakan oleh AINS.
Nyeri minimal disebabkan oleh dua hal, yaitu iritasi lokal( menstimuli saraf
perifer) dan adanya persepsi (pengenalan) nyeri oleh SSP. Pengenalan nyeri bersifat
psikologis terhadap adanya nyeri lokal yangdisampaikan ke SSP. Analgetik narkotik
mengurangi nyeri denganmenurunkan persepsi nyeri atau menaikan nilai ambang rasa
sakit.
Berikut adalah contoh analgetik narkotik yang sampai sekarang masih digunakan di
Indonesia :
- MorfinHCl
- Kodein
- Fentanil HCl
- Petidin dan
- Tramadol
2. Analgetik Perifer (non narkotik)
 Analgetik non narkotik berasal dari golongan antiinflamasi nonsteroid (AINS)
yang menghilangkan nyeri ringan sampai sedang. Disebut AINS karena selain sebagai
analgetik, sebagai anggotanya mempunyai efek antiinflamasi dan penurun panas
(antipiretik) dansecara kimiawi bukan steroid. Oleh karena itu, AINS sering
disebut(Analgetik, antipiretik dan antiinflamasi ) atau 3A.
Beberapa AINS hanya berefek analgetik dan antipiretik sedangkan yang lain
ada yang mempunyai efek analgetik, anti inflamasidan anti piretik. Hipotalamus
merupakan bagian dari otak yang berperan dalam mengatur nyeri dan temperatur.
AINS secara selektif dapat mempengaruhi hipotalamus menyebabkan penurunan suhu
tubuhketika demam.Mekanismenya kemungkinan menghambat sintesis prostaglandin
(PG) yang menstimulasi SSP. PG dapat meningkatkanaliran darah ke perifer
(vasodilatasi) dan berkeringat sehingga panas banyak keluar dari tubuh. Efek
analgetik timbul karena mempengaruhi baik di hipotalamus atau ditempat cedera.
Respon terhadap cederaumumnya berupa inflamasi, udem, serta pelepasan zat aktif
seperti brandikinin, PG dan histamin. PG dan Brandikinin menstimulasi ujung saraf
perifer dengan membawa implus nyeri ke SSP. AINS dapatmenghambat sintesis PG
dan brandikinin sehingga menghambat terjadinya perangsangan reseptor nyeri. Obat-
obat yang banyak digunakan sebagai analgetik dan antipiretik adalah golongan
salisilatdan asetaminofen (parasetamol). Aspirin adalah penghambat sintesis PG
paling efektif dari golongan salisilat. Antipiretik yang banyak digunakan dan
dianjurkan adalah parasetamol, ibuprofen, dan aspirin (asetosal).
Obat analgesik antipiretik serta obat anti-inflamasi nonsteroid (NSAIDs)
merupakan suatu kelompok obat yang heterogen, dan beberapa obat memiliki
perbedaan secara kimia.Namun, obat-obat NSAID mempunyai banyak persamaan
dalam efek terapi dan efek sampingnya. Prototipe obat golongan ini adalah aspirin,
sehingga sering disebut juga sebagai aspirin like drugs. Efek terapi dan efek samping
dari obat golongan NSAIDs sebagian besar tergantung dari penghambatan biosintesis
prostaglandin.Namun, obat golongan NSAIDs secara umum tidak menghambat
biosintesis leukotrien yang berperan dalam peradangan.Golongan obat NSAIDs
bekerja dengan menghambat enzim siklo-oksigenase, sehingga dapat mengganggu
perubahan asam arakhidonat menjadi prostaglandin. Setiap obat menghambat enzim
siklo-oksigenase dengan cara yang berbeda.
Parasetamol dapat menghambat biosintesis prostaglandin apabila
lingkungannya mempunyai kadar peroksida yang rendah seperti di hipotalamus,
sehingga parasetamol mempunyai efek anti-inflamasi yang rendah karena lokasi
peradangan biasanya mengandung banyak peroksida yang dihasilkan oleh leukosit.
Aspirin dapat menghambat biosintesis prostaglandin dengan cara mengasetilasi gugus
aktif serin dari enzim siklo-oksigenase. Thrombosit sangat rentan terhadap
penghambatan enzim siklo-oksigenase karena thrombosit tidak mampu mengadakan
regenerasi enzim siklo-oksigenase.
Semua obat golongan NSAIDs bersifat antipiretik, analgesik, dan anti-
inflamasi.Efek samping obat golongan NSAIDs didasari oleh hambatan pada sistem
biosintesis prostaglandin.Selain itu, sebagian besar obat bersifat asam sehingga lebih
banyak terkumpul dalam sel yang bersifat asam seperti di lambung, ginjal, dan
jaringan inflamasi. Efek samping lain diantaranya adalah gangguan fungsi thrombosit
akibat penghambatan biosintesis tromboksan A2 dengan akibat terjadinya
perpanjangan waktu perdarahan. Namun, efek ini telah dimanfaatkan untuk terapi
terhadap thrombo-emboli. Selain itu, efek samping lain diantaranya adalah ulkus
lambung dan perdarahan saluran cerna, hal ini disebabkan oleh adanya iritasi akibat
hambatan biosintesis prostaglandin PGE2 dan prostacyclin. PGE2 dan PGI2 banyak
ditemukan di mukosa lambung dengan fungsi untuk menghambat sekresi asam
lambung dan merangsang sekresi mukus usus halus yang bersifat sitoprotektan.
 BAB III

METODE PERCOBAAN

3.1 Alat Dan Bahan

Alat : Suntik 1ml, stopwatch, timbangan hewan, bejana gelas (silinder tinggi 20 cm,
diameter 10cm)

Bahan : NaCl fisiologis, paracetamol, asetosal, asam mefenamat, antalgin, mencit

putih jantan 4 ekor

3.2 Prosedur Kerja

Metode jentik ekor

1. Sebelum pemberan obat, catat waktu yang diperlukan mencit untuk mengeluarkan
ekornya dari penangas air (suhu 50ᵒC), lakukan pengamatan 3kali dan waktu dirata-
ratakan sebagai respon normal mencit terhadap stimulus nyeri
2. Suntikkan mencit atau hewan uji secara i.p seuai dengan kelompok uji (kontrol,obat
uji) diam kan 10 menit
3. kemudian nilai respon masing-masing mencit berdasrakn kelompok uji terhadap
stimulus nyeri seperti pada percobaan 1, untuk lebih kurang 10 detik. Jika mencit
tidak menjentikkan ekornya selama waktu tersebut maka dapat dianggap bahwa ia
tidak menyaadari stimulus nyeri yng diberikan. Angkat ekor mencit dari penangas air
4. ulangi penilaian respon hewan percobaan selang 10,20,30,40,50,60 dan 90 menit
hingga efek enalgesik hilang
5. tabel hasil pengamtan saudara dengan baik
6. gambar kurva yang merefleksikan pengaruh obat-obat yang diberikan terhadap
respon mencit untuk stimulus nyeri

Metode Induksi Kimia

1. Timbang bobot hewan masing-masing kelompok

2. Kepada masing-masing kelompok diberikan obatnya
3. Setelah 30 menit,kepada setiap kelompok disuntikkan secara i.p 0,2 ml larutan asam
asetat (0.7%)
4. Letakkan hewan pada tempat yang memudahkan pengamatan, amati setiap geliatan
yang timbul
5. Evaluasi data hasil pengamatan yang dilakukan, bandingkan untuk tiap kelompok
percobaan
6. Buat dalam bentuk grafik/ diagram batang hasil pengamatan, buat kesimpulan terhadap
percobaan yang dilakukan .
 BAB IV

HASIL DAN PEMBAHASAN

4.1 Data Pengamatan

Penimbangan
- Mencit 1 → 28.21 gr
- Mencit 2 → 25 gr
- Mencit 3 → 28 gr
- Mencit 4 → 26 gr
- Mencit 5 → 23 gr
Perhitungan dosis
Paracetamol

500 mg x 0,0026 = 1,3 mg/1ml x 25 ekor = 32,5mg/25ml

Asetosal

500 mg x 0,0026 = 1,3 mg/1ml x 25 ekor = 32,5mg/25ml

Antalgin

500mg x 0,0026 = 1,3 mg/1ml x 25 ekor = 32,5mg/25ml

Asam mefenamat

𝑎𝑠𝑎𝑚 𝑚𝑒𝑓𝑒𝑛𝑎𝑚𝑎𝑡
= 1,3 𝑚𝑔/1𝑚𝑙
500𝑚𝑔 . 0,0026
𝑏𝑜𝑏𝑜𝑡 𝑡𝑎𝑏𝑙𝑒𝑡
= 𝑏𝑜𝑏𝑜𝑡 𝑧𝑎𝑡 𝑎𝑘𝑡𝑖𝑓 𝑥 0,0026

950𝑚𝑔 0,005𝑚𝑔
𝑥 0,0026 =
500𝑚𝑔 5𝑚𝑙

= 0,025 mg/25ml

Volume induksi mencit

28.21
1. 1% BB = = 0,28 ml
100
25
2. 1% BB = 100 = 0,25 ml
28
3. 1% BB = 100 = 0,28 ml
26
4. 1% BB = 100 = 0,26 ml
23
5. 1% BB = 100 = 0,23 ml
4.2 Tabel Pengamatan

Data Hasil Percobaan jentik ekor Kelompok 3

Obat Waktu (menit)

10’ 20’ 30’ 40’

Paracetamol 28 detik 16 detik 4 detik 2 detik

Asam mefenamat 26 detik 15 detik 2 detik -

Antalgin 24 detik 12 detik 5 detik 2 detik

Asetosal 25 detik 14 detik 3 detik 1 detik

NaCl fis 26 detik 13 detik 1 detik -

Data Hasil Percobaan jentik ekor Kelompok 1

Obat Waktu (menit)

10’ 20’ 30’ 40’

Paracetamol 5 detik 17 detik - -

Asam mefenamat 5 detik 15 detik - -

Antalgin 4 detik 5 detik - -

Asetosal 4 detik 14 detik - -

NaCl fis 26 detik 13 detik - -

Data Hasil Percobaan jentik ekor Kelompok 5

Obat Waktu (menit)

10’ 20’ 30’ 40’

Paracetamol 25 detik 12 detik 5 detik -

Asam mefenamat 24 detik 14 detik 8 detik -

Antalgin 23 detik 16 detik 13 detik -

 Asetosal 20 detik 15 detik 6 detik -

NaCl fis 7 detik 3 detik - -

4.3 Pembahasan
Pada percobaan kali ini kami membahas tentang obat analgetik dengan menggunakan
metode jentik ekor dan induksi kimia dengan menggunakan hewan uji mencit,. Tujuan
pada percobaan ini yaitu mengenal, mempraktikkan dan membandingkan daya analgetik
dari obat paracetamol, acetosal, antalgin, asam mefenamat, dan NaCl fisiologis.
Analgetika merupakan suatu senyawa atau obat yang dipergunakan untuk mengurangi
rasa sakit atau nyeri diakibatkan oleh berbagai rangsangan pada tubuh. Berdasarkan data
pengamatan diperoleh dari waktu menit 10, 20, 30,40, 50, dan 60 menit diperoleh hasil

4.4 Kesimpulan
1. Analgetika merupakan suatu senyawa atau obat yang dipergunakan untuk mengurangi
rasa sakit atau nyeri diakibatkan oleh berbagai rangsangan pada tubuh misalnya
rangsangan mekanis, kimiawi dan fisis.
2. Atas dasar kerja farmakologinya, analgetika dibagi dalam dua kelompok yaitu
analgetik sentral (narkotik) dan analgetik perifer (non-narkotik).
3. Metode yang digunakan metode jentik ekor dengan obat paracetamol,asetosal,
antalgin, asam mefenamat dan NaCl fisiologis
 DAFTAR PUSTAKA

Goodman& Gilman. 2003. Dasar Farmakologi Terapi vol 1.Jakarta. EGC.

Anief, M., 1994. Farmasetika. Yogyakarta: Gadjah Mada University Press.

Katzung, Bertram G. 1998. Farmakologi Dasar dan Klinik. Jakarta: Penerbit Buku
Kedokteran EGC.

Tjay dan K.Rahardja. 2007. Obat-Obat Penting. Jakarta: PT Elex Media Komputindo