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FARMACOLOGIA - Sistema nervoso autônomo PARTE 1

- Vamos falar da farmacologia do sistema nervoso! YAAAAAAAAAAAAAY

- Na aula de hoje vamos estudar tanto o sistema nervoso central simpático e parassimpático.
O sistema nervoso autônomo pode ser regulado por dois braços efetores: simpático e
parassimpático. São os efetores do sistema nervoso autônomo que são alvo principal da
modulação farmacológica.

- O sistema nervoso autônomo por definição engloba todo o conjunto de terminações


nervosas que regula processos involuntários, que não estão submetidos ao controle
consciente. Isso é relativo, por que algumas ações podem ser controladas, mas também
existe um componente autônomo para isso. Por exemplo: no relaxamento e contração da
bexiga. Mesmo apresentando um controle voluntário, se uma pessoa toma drogas que
funcionam como antagonistas de receptores muscarínicos, como a atropina e escopolamina, a
pessoa tem retenção urinária. Mostrando que a liberação da urina depende do reflexo
autonômico parassimpático via liberação de acetilcolina que atua nesses receptores
muscarínicos.

- Anatomicamente, as terminações nervosas simpática e parassimpáticas tem origem


diferente e surgem por nervos diferentes. As terminações parassimpática surgem no
mesencéfalo, na região sacral da medula espinhal e as terminações simpáticas da região
lombar da medula espinhal.

- Anatomicamente, as terminações parassimpáticas apresentam uma proximidade muito


maior a partir de gânglios nos tecidos inervados do que as terminações simpáticas, que
tendem a ser mais longas a partir dos gânglios autonômicos.

- O que é comum no sistema nervoso autônomo é o arranjo na forma de dois neurônios: um


que parte do sistema nervoso central, que faz sinapse em regiões especializadas do sistema
nervoso autônomo, de onde partem terminações cujos corpos celulares estão nos gânglios do
sistema nervoso e cuja terminações inervam o tecido. (acho que ele quis dizer que um
neurônio sai do sistema nervoso e faz sinapse como outro neurônio que vai ser capaz de levar
a informação pro tecido. Pra mim isso que ele falou é uma forma bonitinha de dizer o que eu
falei agora). Por exemplo: O nervo vago parte do mesencéfalo e as terminações do nervo
vago partem de gânglios próximos do coração e dos pulmões, do trato gastro-intestinal
superior.

- As terminações simpáticas tem um arranjo simétrico na região torácico. Surgem com pares
de gânglios de onde partem as terminações pós-ganglionares pros tecidos alvo. Essas
terminações inervam coração, pulmões, medula das supra-renais, partes superior do trato
gastro-intestinal.

- Do mesencéfalo partem nervos que emitem terminações parassimpáticas para vários


órgãos, como por exemplo: olhos, cavidade oral, glândulas salivares, faringe, coração. Desses
cordões paravertebrais torácicos surgem terminações qe inervam coração, pulmões, vasos
sanguíneos, supra-renais.

- A região lombar apresenta inervações simpáticas particularmente para o trato gasto-


intestinal e pro fígado. As terminações nervosas sacrais inervam principalmente órgão
genitais, bexiga e a parte superior do trato gastro-intestinal.
- O sistema nervoso autônomo possui um padrão bem característico que é formado por uma
série de 2 neurônios: Um neurônio que parte do sistema nervoso central (chamado de
neurônio pré-ganglionar). O corpo celular ta presente no sistema nervoso central e as
terminações seguem formando sinapses com os corpos celulares dos neurônios pós-
ganglionares, que inervam os tecidos alvo.

- Existem umas generalizações. Por exemplo, esse padrão é bem distinto da inervação
motora, onde neurônios grandes (terminações nervosas grandes) partem da medula espinhal
e fazem sinapse diretamente com a placa motora do músculo esquelético.

- O sistema nervoso autônomo segue um padrão bem característico em relação a produção de


seus mediadores químicos. Em um neurônio pré-ganglionar o mediador principal é a
acetilcolina, que atua em receptores nicotínicos expressos nos neurônios pós-ganglionares.
Esses receptores nicotínicos tem o mecanismo de sinalização evocado por quem, Ana
Caroline?? Hein, hein?? kkk Eles atuam como canais iônicos operados por ligantes. Quem
ativa eles é a acetilcolina. Eles são canais principalmente de Na+ (permitem a entrada de
sódio), além de também permitir a entrada de cálcio. Isso causa despolarização do neurônios
pós-ganglionar, que causa a liberação do neurotransmissor.

- Nas terminações simpáticas, o neurotransmissor é a noraepinefrina (noradrenalina). O


neurotransmissor liberado pelas terminações pós-ganglionares é a noraepinefrina. O
neurotransmissor liberado pelas terminações parassimpáticas é a acetilcolina. Esse padrão se
repete quase que em todas as terminações nervosas simpáticas e parassimpáticas.

- Por exemplo: Inervação de vasos sanguíneos (olhar na figura para blood vessels). As
terminações simpática inervam diversos vasos sanguíneos em várias partes do nosso corpo,
liberando noraepinefrina. Isso causa vasoconstrição mediada por receptores alfa1
adrenérgicos.

- As terminações parassimpáticas (olhar na figura para salivary glands): o neurônio pré-


ganglionar libera acetilcolina, ativa receptores nicotínicos expressos no neurônio pós-
ganglionar que liberam acetilcolina atuando em receptores muscarínicos nas glândulas
salivares.

- Exceções a essa regra geral: Inervação das glândulas sudoríparas (sweat glands na figura),
embora as terminações nervosas partam de fibras simpática, o neurotransmissor liberado
pelo neurônio pós-gaglionar é a acetilcolina que vai atuar em receptores muscarínicos nessas
glândulas, induzindo a secreção. Embora a atividade simpática seja a principal responsável
pelas glândulas sudoríparas, as terminações nervosas atuam mediando a acetilcolina.

- No caso da inervação na medula das supra renais (adrenal medula na figura) esse arranjo é
um pouco diferente: Parte uma única terminação nervosa que inerva diretamente as células
secretoras de catecolaminas das supra-reais, que liberam principalmente epinefrina (mas
também dopamina). Embora esse arranjo seja um pouco diferente, ele lembra esse padrão
global, porque células secretoras de catecolaminas são muito similares a neurônios com
função endócrina. São células eletricamente excitáveis, armazenam vesículas similares às
vesículas sinápticas de epinefrina e liberam epinefrina mediante a despolarização. Obs: Não
entendi porque ele falou diferente do que está na figura...

- O sistema nervoso autônomo tem um papel importantíssimo em uma série de respostas


fisiológicas. Ele consiste em um alvo farmacológico importante para diversos fármacos
utilizados no tratamento de doenças relacionadas ou na regulação de respostas autonômicas.
Por exemplo, é utilizado em procedimentos anestésicos.

- Principais processos regulados pelo Sistema Nervoso Autônomo

1. Controla a contração e relaxamento da musculatura lisa de vasos e órgãos viscerais.


Exemplo: a contração da musculatura lisa da bexiga depende da atividade da
acetilcolina em receptores muscarínicos M3, sendo essa acetilcolina liberada por
terminações parassimpáticas. Se a pessoa toma antagosistas de receptores
muscarínicos (como a atropina, escopolamina) ou se faz uso de fármacos que não são
seletivos e que bloqueiam também receptores muscarínicos (como os antidepressivos
que são bloqueadores desses receptores) elas tem retenção urinária, porque a
musculatura lisa da bexiga fica relaxada. Isso porque ela depende da contração
mediada pela acetilcolina pra induzir a eliminação da urina.
2. Regula a secreção das glândulas exócrinas e algumas glândulas endócrinas (supra
renais). Exemplo: as supra renais liberam epinefrina em resposta a atividade simpática.
As glândulas lacrimais secretam a lágrima em resposta a liberação de acetilcolina pelas
atividades parassimpáticas que partem do mesecéfalo. Outro efeito farmacológico de
drogas antagonistas de receptores muscarínicos é o bloqueio da secreção das glândula
exócrinas. Uma pessoa que toma atropina, escopolamina ou antidepressivos tricíclicos
reparam que o globo ocular fica ressecado, a boca fica seca.
3. Regula os batimentos cardíacos. Principalmente a frequência cardíaca. No caso da
atividade simpática, também no trabalho cardíaco.
4. Modula o metabolismo energético, fígado e músculos esqueléticos. Principalmente a
atividade simpática, via epinefrina circulante.
Não se liguem muito no que está exatamente nessa tabela, porque ele mudou algumas coisas
na hora, pricipalmente quanto aos receptores. Mas foram só alguns.

- Vasos sanguíneos apresentam inervação


simpática. O efeito predominante é a
contração mediada pela noraepinefrina
que atua em receptores alfa1
adrenérgicos. Epinefrina circulante atuando
em receptores beta2 adrenérgicos (por
exemplo a noraepinefrina) podem causar
vasodilatação, mas o efeito predominante
é a vasoconstrição como resultado da
atividade simpática. Vasos sanguíneos na
espécie humana e na maioria dos
mamíferos, não possuem inervação
parassimpática, de forma que a atividade
parassimpática não tem papel na
regulação do tonus vascular. Isso é bizarro,
porque embora os vasos sanguíneos não possuam inervação para atividade parassimpática,
as células endoteliais expressam receptores muscarínicos M3 e a ativação desses receptores
é capaz de causar relaxamento da musculatura lisa vascular via produção de NO. Alguns
farmacologistas estudaram a ação da acetilcolina vendo vasodilatação, embora seja um efeito
artificial, porque fisiologicamente a atividade simpática não regula o tonus vascular, mas se
vc administrar acetilcolina em altas doses in vivo isso causa redução da pressão sanguínea e
vaso dilatação.

- A musculatura lisa brônquica não possui inervação simpática. Mas, paradoxalmente, a


epinefrina liberada pelas supra renais atuando sobre receptores beta2 adrenégicos causa
relaxamento da musculatura lisa brônquica. Isso é dependente da produção de AMPc. Possui
inervação parassimpática que, liberando acetilcolina, ativa receptores mucarínicos M3,
causando bronco constrição. As terminações parassimpáticas são importantes reguladores do
calibre dos bronquíolos. Ex: Um grupo importante de agentes bronco dilatadores úteis no
tratamento da asma e de outras doenças pulmonares obstrutivas são os antagonistas de
receptores muscarínicos ou agonistas inversos.

- Glândulas das vias aéreas, principalmente as da mucosa brônquica, não possuem inervação
simpática, mas possuem inervação parassimpática que estimula a secreção via receptores
muscarínicos M3.

- No trato gastroitestinal e musculatura lisa de diversos órgãos (como intestino), possuem


tanto inervação simpática como parassimpática. O efeito global da atividade simpática é a
redução da motilidade (redução da contração da musculatura lisa intestinal). Esse efeito é
mediado por receptores alfa e beta adrenérgicos. Ex: A atividade simpática reduz o
peristaltismo. A atividade parassimpática causa o aumento da motilidade. Ex: A atividade
parassimpática induz o peristaltismo. Esse efeito é mediado por receptores muscarínicos M3.
Nos esfíncteres a atividade simpática causa contração deles e é um efeito misto mediado por
receptores alfa2 e beta2 adrenérgicos e no caso da terminações parassimpáticas causam
relaxamento dos esfíncteres e isso é mediado por receptores muscarínicos M3. Os efeitos de
antagonistas de receptores muscarínicos (efeitos sob o peristaltismo intestinal, por exemplo)
são dependentes de doses muito mais altas do que outros efeitos. Por exemplo: O
relaxamento da musculatura lisa da íris é um efeito que acontece a baixas doses de atropina
enquanto que pra bloquear o peristaltismo é necessário doses maiores de atropina. Isso
acontece porque outros mediadores químicos desempenham o papel importante no
peristaltismo, como a 5-hidroxitriptamina, dopamina. A acetilcolina também é importante. No
caso das célula parietais e glândulas do trato gastro intestinal, a atividade parassimpática
induz secreção e a atividade simpática tem pouco papel, porque a inervação dessas glândulas
é escassa. A atividade parassimpática atuando sobre receptores muscarínicos M3 ou sobre M1
nas células parietais da mucosa gástrica induz a secreção desses tecidos glandulares.

- Na bexiga os efeitos são antagônicos. As terminações simpáticas causam relaxamento da


musculatura lisa, que é mediado por receptores beta2 adrenérgicos (é bem parecido com o
que acontece na musculatura lisa brônquica). O esfínctere, a atividade simpática causa
contração, o que parece ser mediado por receptores lfa1 adrenérgicos.

- No caso da musculatura lisa da bexiga, a atividade parassimpática causa contração da


musculatura lisa e relaxamento do esfínctere. Esse efeito é mediado por receptores
muscarínicos M3. A atividade simpática promove a contração da bexiga e eliminação da urina
e parassimpática provoca a retenção urinária.

- As glândulas salivares são um exemplo em que os dois sistemas cooperam e fazem o


mesmo. A atividade simpática causa secreção em um efeito misto mediado tanto por
receptores alfa como beta adrenérgicos. A atividade parassimpática causa também a
secreção, só que mediada por receptóres muscarínicos M3.

- As glândulas sudoríparas não possuem inervação parassimpática, mas sim simpática. Mas,
paradoxalmente essas terminações simpáticas são colinérgicas. Aí ele para de falar sobre isso
e lembra que esqueceu de explicar o que é 'Colinérgico'

 Existe uma certa especialização funcional do neurônio. Não que eles não liberem outros
mediadores químicos, mas eles liberam certos grupos de mediadores químicos.
Neurônios que liberam acetilcolina são chamados de colinérgicos e neurônios que
liberam noraepinefrina, noradrenérgicos.
 Um neurônio que libera noraepinefrina não libera acetilcolina e vice versa (o neurônio
que libera acetilcolina não libera noraepinefrina).

- O coração possui inervação simpática tanto nos átrios quanto nos ventrículos. E também
possuem inervação parassimpática, só que as terminações parassimpáticas praticamente não
inervam os ventrículos, de modo que só o nodo sinoatrial e os átrios possuem inervação
expressiva e são modulados. A atividade simpática no coração atua sobre receptores beta1
adrenérgicos causando aumento da frequencia cardíaca e aumento da força de contração.
Como consequência, a atividade simpática aumenta o trabalho cardíaco e o débito cardíaco..
Se alguém corre por um tempo sustentável, é possível ver que a frequência cardíaca
aumenta, principalmente devido ao aumento da atividade simpática e pela liberação de
epinefrina circulante, que vai ativar os receptores beta1 adrenérgicos. A atividade
parassimpática reduz a frequência cardíaca e o automotismo, além de atrasar a polarização e
a propagação do potencial no nodo sinoatrial e nos átrios.

- Como efeito global, a atividade parassimpática reduz a frequencia cardíaca, que é mediado
por receptores muscarínicos M2.

- OBS dessa tabela:

 Vamos observar que esses dois sistemas se contrapõe em função em vários órgãos. A
atividade simpática e parassimpática tem papéis antagônicos.
 Tirando os efeitos no coração e células parietais, os receptores muscarínicos M3
parecem ser os principais envolvidos na ativação mediada pela acetilcolina.

- Princípios gerais da modulação do SNA


O sistema nervoso autônomo teve um papel muito importante na história da
farmacologia. Todo cursinho de farmacologia fala do sistema nervoso autônomo! Além de ele
ter um papel importante na regulação de muito processos (frequência cardíaca, regulação da
pressão sanguínea, contração da musculatura lisa de diversos órgãos), ele também funcionou
como um modelo para se entender a neurotransmissão.

Um mecanismo importante e que tem relevância no tratamento farmacológico é a


sensibilidade a desnervação. Se uma terminação nervosa que inerva um determinado tecido é
seccionada, aquele tecido responde de forma ampliada ao neurotransmissor (noraepinefrina,
acetilcolina). A isso se deu o nome de sensibilidade a desnervação. Processo similar acontece
com o tratamento farmacológico que impeça a liberação do neurotransmissor, que causa
bloqueio dos receptores. Uma série de mecanismos tem sido propostos:

 Aumento dos receptores pós-sinápticos (Ex: Se ocorre desnervação da placa motora, a


expressão de receptores nicotínicos parece aumentar. A mesma paca motora passa a
responder de maneira aumentada à pequenas quantidades de acetilcolina), redução da
remoção do neurotransmissor (Ex: Terminações noradrenérgicas removem a
noraepinefrina presente na fenda sináptica através de uma proteína carreadora do tipo
1 (transportadora de noraepinefrina) - um sistema de recaptura neuronal nas
terminações noradrenérgicas), redução na síntese de acetilcolinesterase (Pode ocorrer
redução da síntese de moléculas envolvidas na degradação no neurotransmissor, o que
é particularmente importante pro casos das terminações colinérgicas. Ex: As
terminações colinérgicas liberam acetilcolinesterases, que degradam acetilcolina na
fenda sináptica. A ação da acetilcolina é muito rápida, porque ela é degradada em
poucos milissegundos por ação de colinesterases plasmáticas ou pela ação da
acetilcolineterases presente a fenda sináptica. Se a acetilcolinesterase é removida por
lesão do neurônio em um aplaca motora, o efeito da acetilcolina é potencializado),
aumento da resposta pós-sináptica (Ex: Alguns tecidos musculares ficam parcialmente
despolarizados na ausência da liberação contínua do neurotransmissor, causada pela
desnervação).
 Ocorre mecanismo similar durante o bloqueio farmacológico dos receptores pós-
sinápticos. Efeito rebote no SNC. Ex: Pacientes que tomam benzodiazepínicos (que são
sedativos), que são drogas que atuam sobre receptores GABAa (canal de cloreto
potencializado) muitas vezes pioram. A ansiedade piora e a qualidade do sono
também.
 Outro mecanismo que está presente nos efeitos do sistema nervoso autônomo na
resposta e integração das terminações simpáticas e parassimpáticas é a modulação
pré-sináptica. Dois mecanismos podem acontecer:

 Efeitos inibidores heterotrópicos (Modulação heterotrópica) – Um mediador inibe


a resposta ao outro. Ex: A atividade simpática da noraepinefrina atuando sobre
receptores alfa2 adrenérgicos inibe a liberação de acetilcolina pelas terminações
parassimpáticas no coração e plexo mioentérico.// Um neurotransmissor regula a
liberação de outro. Isso ocorre em vários órgãos, como o trato gastrointestinal.
Terminações simpáticas formam sinapses com terminações parassimpática e
vice-versa, regulando a liberação de neurotransmissor pelo outro neurônio. As
terminações parassimpáticas podem inibir a liberação de noraepinefrina pelas
terminações noradrenérgicas simpáticas pela ativação de receptores
muscarínicos M2.

 Efeitos inibidores homotrópicos (inibição homotrópica ou homóloga) – O


mediador inibe sua própria liberação por meio de auto-receptores inibidores pré-
sinápticos.// O neurotransmissor liberado inibe a secreção dele. Isso acontece
tanto com a acetilcolina quanto com a noraepinefrina. EX: A noraepinefrina
atuando em receptores alfa2 adrenérgicos, chamados de receptores auto
inibitórios (porque eles são expressos pelo próprio neurônio que ta liberando),
inibe a liberação de mais noraepinefrina. A acetilcolina faz a mesma coisa:
atuando em receptores muscarínicos M2 inibe a própria liberação.

- Isso não acontece só com esses dois mediadores,


não é só uma disputa entre eles pra que tudo
funcione. Isso acontece em resposta a vários outros
mediadores químicos, como a 5-hidroxitriptamina,
que atuando em receptores 5HT1 inibe a liberação de
noraepinefrina por terminações noradrenérgicas. A
adenosina atuando em receptores colinérgicos P1
inibe a secreção de epinefrina que tem ações
simpáticas noradrenérgicas. Essa interação pode
facilitar a liberação do neurotransmissor e isso tem
um papel importante do ponto de vista
farmacológico. Ex: A ativação de receptores beta2
adrenérgicos pela epinefrina circulante amplifica a
liberação de noraepinefrina pelas terminações
simpáticas. Isso funciona como uma alça de
retroalimentação positiva em que a atividade
simpática causa liberação de epinefrina pelas supra
renais. Epinefrina circulante atuando nas próprias
terminações simpáticas amplifica a liberação de
noraepinefrina. A angiotensina 2 atuando em receptores alfa1 que são expressos nas
terminações simpáticas também amplifica a liberação de noaraepinefrina. Isso é a base para
certos fármacos usados para o tratamento da hipertensão, como o propanolol (antagonistas
de receptores beta adrenérgicos) em que parte dos efeitos hipertensivos dele se deve pelo
bloqueio de receptores beta1 adrenérgicos nas terminações simpáticas, o que reduz a
atividade simpática global, que contribui para reduzir a vasoconstrição (??)

- Além da acetilcolina e da noraepinefina, terminações


simpáticas e parassimpáticas tem outros mediadores.
Existe uma hierarquia temporal da ação desses
mediadores. Ex: Terminações simpáticas liberando ATP
podem gerar respostas rápidas de contração ou
relaxamento dos tecidos. Pode ainda liberar mediadores
que tenham respostas mais lentas como o neuropeptídeo Y
no trato gastointestinal. Por outro lado terminações parassimpáticas podem liberar
acetilcolina que atuando em receptores nicotínicos pode ter uma ação rápida e pode liberar
outros mediadores como o óxido nítrico e o VIP. No caso da musculatura lisa da bexiga e do
trato gastrointestinal tem uma resposta mais lenta.

- De que forma a ação desses principais neurotransmissores é regulado?

Mecanismos de término da ação dos transmissores do SNA

 Degradação da acetilcolina pela acetilcolinesterase. é o principal mecanismo de


regulação para a acetilcolina. É feita ou pela acetilcolinesterase presente na
fenda sináptica (principal mecanismos envolvido no término da ação da
acetilcolina) ou pelas colinesterases plasmáticas (como as butinilcolinesterases,
que não são específicas para a acetilcolina e que tem um espectro mais amplo
de ação), que degradam a acetilcolina no plasma.

 Recaptação da noradrenalina pelos sistemas de captura 1 e 2 (NET,


Transportador de noradrenalina/norepinefrina e VMAT, transportador vesicular de
monoaminas, respectivamente).// O principal mecanismo é a recaptação. As
terminações noradrenérgicas tanto no sistema nervoso central quanto na
periferia possuem uma proteína transportadora NET, que é um transportador
carreadora de noraepinefrina presente na membrana dos neurônios. Ela captura
a noraepinefrina e transporta para o citosol do neurônio. Isso tem duplo papel:
Primeiramente reduz o tempo de ação da noraepinefrina, porque limita a
quantidade de noraepinefrina presente na fenda sináptica e isso repõe os
estoques de noraepinefrina nas terminações nervosas. Ex: Drogas chamadas de
amino simpáticomiméticas (grupo das anfetaminas) causam uma liberação de
noraepinefrina pelas terminações. Depois de um certo tempo, como as
anfetaminas causam a liberação, elas acabam depletando a terminação nervosa
de noraepinefrina . Por mais que em um dado momento a terminação nervosa
libere noraepinefrina e isto cause o efeito farmacológico da anfetamina, depois
de um tempo ela reduz a quantidade intracelular e a pessoa acaba tendo efeitos
inverso do que se esperaria. A VMAT é uma proteína presente nas vesículas
sinápticas, que é um transportador vesicular de monoaminas. Ela não é seletiva
para noraepinefrina, pois transporta outros mediadores químicos (como a
dopamina). A VMAT é importante para a captação da noraepinefrina do citosol
para as vesículas sinápticas para liberação.

 Degradação metabólica da noradrenalina/adrenalina: MAO (monoaminaoxidase)


COMT (catecol O-metil transferase) mais importantes no sistema nervoso
central.// No sistema nervoso central a degradação metabólica mediada
principalmente pelos monoaminaoxidase é importante na regulação da
noraepinefrina. Algumas drogas usadas como anti depressivos porque elas
funcionam como inibidores das monoaminaoxidases e isso aumenta a
quantidade de noraepinefrina nas terminações nervosas o sistema nervoso
central. Outra via também importante para o metabolismo da noraepinefrina é a
enzima COMT. Ela tem um papel menor quando comparada com as MAO.

Na imagem ao lado... Ex: A terminação pós


ganglionar. O neurônio pré ganglionar liberou
acetilcolina, ativou receptores nicotínicos, causou
despolarização porque entrou sódio, abriu canais de
cálcio operados por voltagem, elevação de cálcio
promove a fusão das vesículas contendo o
neurotransmissor com a membrana e liberação do
neurotransmissor (por exemplo acetilcolina ou
epinefrina). No caso da acetilcolina, ela pode ser
inativada pela acetilcolinesterase ou por
colinesterases plasmáticas. A colina é transportada
por um transportador específico para dentro do
neurônio de volta. No neurônio a colina é acetilada
pela colina acetil transferase. Essa enzima só existe
nos neurônios colinérgicos, por isso só esses neurônios conseguem produzir
acetilcolina. No caso da noraepinefrina, ela pode ser degradada pela NET e ela
repõe um pouco do estoque de noraepinefrina nas terminações
nervosas.Também pode ser degradada principalmente pela monoaminaoxidase
ou ser transportada para a vesícula sináptica.

Interação medicamentosa: O uso de anfetaminas com inibidores da MAO. Como


as anfetaminas são captadas pelo sistema de captura tipo 1, elas são carregadas
na vesícula e deslocam a noraepinefrina. Essa noraepinefrina estravasa pelo
sistema de captura tipo 1. Parte dessa noraepinefrina em excesso é
metabolizada pelas monoaminaoxidases. Inibindo a MAO, há um aumento de
noraepinefrina presente na terminação nervosa é aumentada. Esse tipo de
interação não deve acontecer. Existe um risco considerável da pessoa ter crises
hipertensivas graves.

- Sistema nervoso Parassimpático:receptores nicotínicos e muscarínicos.

Em 1914 Dale observou que a administração de


acetilcolina induz redução da pressão arterial. O uso
de atropina (produto natural de uma planta chamada
Beladona), faz com que a acetilcolina deixe de reduzir
a pressão sanguínea. Com a administração de altas
doses de acetilcolina depois de administrar atropina no
animal, a pressão sanguínea sobe (Imagem ao lado).
Com interpretar isso? Como a mesma substância tem
efeitos opostos? A acetilcolina atua sobre dois alvos farmacológicos diferentes. Dois
receptores diferentes. Um reduz a pressão e o outro aumenta. Esse efeito redutor da pressão
era compartilhado com a muscarina, que era um produto natural de um cogumelo. Esse efeito
redutor da pressão é induzido pela acetilcolina, é muito similar aos efeitos causados pela
muscarina e é bloqueado pela atropina. Pode-se dizer que a atropina tem efeitos anti
muscarínicos. Por outro lado, a acetilcolina na presença de atropina aumenta a pressão e esse
efeito era similar ao que se observava com a nicotina, que é um composto químico presente
na folha do tabaco. Daí chamou-se os efeitos de muscarínicos e nicotínicos.

Com o passar do tempo, foi descoberto os mecanismos subjacentes a esses dois


efeitos. A acetilcolina atuando sobre receptores muscarínicos M3 nas células endoteliais causa
a produção de óxido nítrico e isso causa vasodilatação (relaxamento da musculatura lisa
vascular). Como os receptores muscarínicos são bloqueados, a acetilcolina não causa
vasodilatação, mas continua atuando sobre receptores nicotínicos nos gânglios do sistema
nervoso autônomo. O efeito que é similar com os da nicotina. Ex: Pacientes fumantes,
normalmente estão associados com doenças cardiovasculares. Eles possuem a pressão
aumentada devido aos efeitos nicotínicos (atividade simpática). A pele fica mais pegajosa,
devido a estimulação dos gânglios autônomos (atividade parassimpática). A nicotina tem um
efeito global no sistema nervoso autônomo. Ela é um estimulador tanto da atividade
simpática como parassimpática.

Grupos de receptores para a acetilcolina:

 Receptores nicotínicos: São Canais iônicos operados por ligante, sendo ativados
pela acetilcolina (ligante fisiológico). Existe uma grande heterogeneidade desses
receptores, mas com base na composição das subunidades e no perfil
farmacológico pode-se distinguir 3 subgrupos de receptores nicotínicos:
Receptores musculares (presentes na placa motora, nas fibras musculares
esqueléticas - onde a ativação desses receptores está relacionado com a
contração muscular.Ex: Se há um bloqueio dos receptores muscarínicos na placa
motora com uma droga como a tubocurarina, isso causa paralisia porque há um
bloqueio da ativação de receptores nicotínicos musculares pela acetilcolina
liberada pelas terminações nervosas motoras), ganglionares (São um pouco
diferentes na composição molecular dos subtipos e isso origina a especificidade
farmacológica) e do SNC (Envolvidos na memória, cognição).

 Receptores muscarínicos: Todos eles são acoplados à ptn G. Existem 5 subtipos


que foram determinados por clonagem moleculrar: M 1-M5. Os receptores ímpares
(M1,3,5) são acoplados a proteína Gq, que ativam a proteína fosfolipase C e
promove hidrólise de fosfatifil inositol namembrana (IP3), que ativa o IP3R no
retículo e ocorre a mobilização de cálcio intracelular. Receptores pares (M 2 e M4)
agem via ptn Gi e Go e como consequência eles inibem a atividade de adenilato
ciclase, reduzindo as concentrações intracelulares de AMPc.
 Ele também ativam canais de saída de potássio. e promove a inibição de canais
de cálcio lidados por voltagem (Slide: Receptores M 2 no músculo cardíaco
promovem a abertura de canais de K+, causando hiperpolarização celular, além
de inibirem canais de cálcio).

- Efeitos da atividade do sistema nervoso parassimpático

 Coração: Inervação parassimpática exerce efeitos globais e esta inevação se dá os


átrios e nodo sinoatrial. A inervação dos ventrículos é muito escassa, de forma que a
atividade parassimpática tem pouco efeito sobre a atividade ventricular.Exerce efeitos
inibidores da contração cardíaca e da frequência cardíaca, via receptores M 2// A
atividade dos receptores muscarínicos M2 tem efeito inibitório global sobre a contração
do coração. Os receptores muscarínicos M2 bloqueiam a mobilização por canais de
cálcio do tipo L, o que diminui a entrada de cálcio. Esses receptores também promovem
correntes de saída de potássio regulados pela acetilcolina. Isso causa hiperpolarização
do miocárdio e no, nodo sinoatrial causam atraso na repolarização e inibição da
despolarização. Como consequência a atividade parassimpática sobre o coração
(consequência principalmente da terminações nervosas do nervo vago, reduz a
contratilidade cardíaca (A atividade parassimpática reduz a frequência cardíaca). Esse
efeito é em parte mediado pela ação direta da acetilcolina. Além disso, as terminações
parassimpáticas exercem um certo efeito inibitório sobre as terminações simpáticas por
inibição heterotrópica. Pode acontecer também uma inibição de liberação de
noraepinefrina nas terminações simpáticas no coração (apesar de ser um efeito
menor).

 Vasos sanguíneos: A acetilcolina causa vasodilatação mediada por receptores M 3. Esses


receptores muscarínicos M3 causam uma elevação de cálcio citosólica nas células
endoteliais esse cálcio ativa NO sintase endotelial e isso gera NO, que causa
relaxamento da musculatura lisa vascular. Ausência de inervação parassimpática nos
vasos sanguíneos. // Graças a esse efeitos os farmacologisatas puderam identificar os
receptores muscarínicos e nicotínicos. Obs: Se vc injeta altas doses de acetilcolina isso
causa vasodilatação. Fisiologicamente a acetilcolina não é um mediador importante da
regulação do tonus vascular. Isso é um efeito artificial. A ativação parassimpática não
causa vasodilatação, porque os vasos sanguíneos não possuem inervação
parasismpática. Isso só acontece artificialmente. Isso é muito discutido. Embora as
células endoteliais possuam receptores muscarínicos M3, se vc adiciona atropina, ela
não altera a pressão sanguínea expressivamente. E a atividade parassimpática não é
relevante pra manutenção da pressão sanguínea. A acetilcolina liberada por
terminações parassimpáticas não é importante pra regulação do tonus vascular. Muito
mais importante é a atividade simpática pela liberação da noraepinefrina.

 Musculatura lisa: A ativação de receptores muscarínicos M3 causa contração da


musculatura lisa. Ex: A liberação da urina depende da contração da musculatura lisa da
bexiga, tanto que, pessoas que fazem uso de drogas que bloqueiam receptores
muscarínicos (anti depressivos tricícliclos, antagonistas ou agonisras inversos de
receptores muscarínicos, atropina, escopolamina), sofrem retenção urinária.

 Secreção das glândulas exócrinas: Lacrimais, salivares, trato digestivo, brônquios,


sudoríparas (inervação colinérgica simpática), receptores M 3, células parietais M1.// A
atividade das terminações parassimpáticas regula a secreção das glândulas exócrinas
via receptores muscarínicos M3 na maioria dos casos, com exceção de ácido clorídrico
pelas célula parientais da mucosa gástrica que depende de receptores muscarínicos
M1. Ex: Outro efeito farmacológico de drogas que tem efeitos antimuscarínicos, é o
bloqueio da secreção das glândulas exócrinas. Quem usa drogas antidepressivas,
buscopan percebem que a boca e os olhos ressecam, porque há inibição das secreção
das glândulas lacrimais e salivares, efeito da ação da acetilcolina em receptores
muscarínicos M3.

- Vamos falar da farmacologia propriamente dita! Dos fármacos que atuam nos receptores da
acetilcolina.

 Fármacos Agonistas com ação sobre receptores para ACh:

 Agonistas muscarínicos:

 Betanecol, muscarina, pilocarpina, metacolina.Eles mimetizam o efeito da


atividae parassimpática. Eles são parassimpático miméticos. Esses
fármacos causam diminuição da frequência cardíca e do débito cardíaco,
indução da secreção das glândulas exócrinas. Causam contração da
musculatura lisa (broncoconscrição, espamos no TGI). Causam constrição
pupilar (contração da íris) perda da acomodação visual para perto.
Artificialmente causam vasodilatação.

 Pilocarpina usado no tratamento do glaucoma (Porque causa contração da


musculatura lisa da íris, ela causa um afastamento de uma prega da íris
que facilita a drenagem do humor líquido pelo canal Shelm. Isso reduz a
pressão intraocular de certas pessoas com glaucoma). Betanecol usado no
tratamento da hipotonia da bexiga (Pra tratar retenção urinária).

 Agonistas seletivos para receptores M2 - Potencial como agentes anti-


arrítmicos.// Existe muita investigação pro desenvolvimento de fármacos
que sejam seletivos pra receptores muscarínicos M2, mesmo que ainda
não esteja em clínica. Essa drogas teriam potencial de funcionar como
drogas anti-arrítmicas. A atropina é usada pra tratar certas formas de
arritmia cardíaca. Fármacos bloqueadores despolarizantes: Agonistas
receptores nicotínicos. Decametônio, suxametônio (usado como relaxante
muscular em cirurgias).
 Agonistas nicotínicos:

 Fármacos bloqueadores despolarizantes: Agonistas receptores nicotínicos.


Decametônio, suxametônio (usado como relaxante muscular em
cirurgias).// Eles ativam os receptores e causam paralisia muscular porque
causam dessensibilização dos receptores nicotínicos na placa motora.
Diferente da acetilcolina, que tem um efeito muito rápido, os fármacos
bloqueadores despolarizantes (particularmente o suxametônio), são mais
estáveis e hidrolisados mais lentamente do que a acetilcolina. O que
acontece é que esses fármacos causam a dessensibilização da placa
motora. Ao causar uma ação persistente, depois de um certo tempo, esses
receptores nicotínicos se tornam dessensibilizados e os canais de sódio
operados por voltagem da placa motora se tornam refratários. Eles
causam paralisa muscular, mas antes causam contração. Ex: O
suxametônio é usado em alguns procedimentos durante anestesia pra
causar paralisia muscular durante cirurgias, mas antes ocorre contração e
depois relaxamento da musculatura esquelética.// O suxametônio tem
efeitos adversos: Ação muscarínica que pode causar ligeira bradicardia,a
ativação sustentada do tecido muscular esquelético pode causar liberação
de potássio (o que é pouco problemático em indivíduos saudáveis, mas
durante lesão tecidual extensa, como queimadura de 3° grau, lesão
neurológica em acidente, pode ocorrer liberação de potássio das células
lesionadas e o suxametônio pode amplificar isto, o que pode causar
paralisia cardíaca), pode causar ativação persistente do receptor de
renodina (em indivíduos que apresentam polimorfismos no receptor de
renodina, o suxametônio pode promover uma grade liberação de cálcio, o
que pode causar contração muscular e elevação da temperatura corporal),
aumento da pressão intra-ocular, paralisia prolongada e hipertermia
maligna
 Vareniclina usada no tratamento da dependência à nicotina.

 Fármacos Antagonistas com ação sobre receptores para AChR

 Antagonistas muscarínicos: Atropina, ipratrópio, escopolamina. O efeito


sistêmico de todos eles é muito similar a resposta parassimpática global.
Promovem taquicardia moderada em repouso, mais acentuada em jovens.
Resposta do coração a exercícios físicos não é afetada (porque a atividade
simpática é muito mais importante pra o aumento da frequência cardíaca
durante o exercício. O tonus parassimpático tem pouco impacto na atividade na
cardíaca durante o exercício. Mas, durante o repouso, a frequência cardíaca
aumenta). Pressão arterial também não é afetada (os vasos sanguíneos possuem
escassa inervação parassimpática). Inibição de secreção salivar, lacrimal,
sudoríparas e brônquicas, excitação do SNC, dilatação pupilar e perda da
acomodação visual (eles causam dilatação da pupila e no passado, quando
ocorria intoxicação de animais ou de crianças por ingerir folhas ou fruto da
Beladona, que tem muita atropina, um jeito de diagnosticar era observando se
houve dilatação pupilar), inibe a motilidade do TGI - trato gastro intestinal (em
baixas doses é mais sensível), broncodilatação (efeito terapêutico muito
importante. Podem ser administrados por via inalatória. O inalatrópio e ipratrópio
tem como vantagem o fato de serem um composto ionizado e por isso a
absorção sistêmica é muito baixa. O uso deles é seguro, porque não causam
efeitos sistêmicos como ataque cardíaco) e retenção urinária.
 Atropina e escopolamina usados no tratamento de arritmias com
bradicardia sinusal (porque as terminações parassimpáticas tem um efeito
tônico que reduz a atividade no nodo sinoatrial). Alguns outros
antagonistas de receptores muscarínicos: Oxibutinina, tolderodina,
darifenacina são usados no tratamento da incontinência urinária (o perfil
de ação farmacológica desses compostos é variado, embora como um
todo a atividade farmacológica seja muito similar, alguns funcionam como
agonistas inversos enquanto que outros são antagonistas clássicos).
Ipratrópio (é um agonista inverso) inalatório usado no tratamento da
asma. Mas o efeito farmacológico é muito similar, que se deve ao bloqueio
dos receptores muscarínicos.

 Antagonistas nicotínicos: Alguns farmacos podem ter como efeito bloqueador


ganglionar (Antagonistas Nicotínicos ganglionares) e outros que bloqueiam
receptores nicotínicos na placa motora (Antagonistas nicotínicos musculares).

 Antagonistas Nicotínicos ganglionares: hexametônio, trimetafana.


Trimetafana usada para a redução da pressão arterial em cirurgias.
Hipotensão postural e do exercício. // Esses fármacos bloqueiam as
respostas autonômicas. O uso dele é muito restrito, principalmente porque
eles vem carregados de uma série de efeitos adversos problemáticos. A
trimetafana é usada em alguns procedimentos anestésicos pra causar
hipotensão, ou seja, redução da pressão sanguínea em cirurgias para
evitar hemorragias. Como efeito global, eles causam redução da
frequencia cardiaca (bradicardia), hipotensão, redução da secreção das
glândulas exócrinas, inibição da contração da musculatura lisa de diversos
órgãos, retenção urinária, diminuição do peristaltismo, broncodilatação. Os
bloqueadores ganglionares inibem todas as respostas autonômicas.

 Antagonistas nicotínicos musculares: pancurônio, tubocurarina (usada por


índios na ponta da flecha pra causar paralisia. Não tem muita utilidade
clínica atualmente), atracúrio, vecurônio. Usados como relaxantes
musculares em anestesia.// A tubocurarina tem uma ligação mais estável
com o receptor, porque exerce um antagonismo não competitivo
(irreversível). Os outros fármacos são hidrolisados depois de um certo
tempo, dissociando do receptor. Eles causam uma paralisia temporária,
que é útil durante o procedimento cirúrgico. Esses fármacos causam
paralisia muscular, mas eles não são despolarizantes e como
consequência, eles não tem os efeitos adversos do suxametânio.

- Diferenças entre a ação de fármacos bloqueadores despolarizantes e não despolarizantes de


receptores nicotínicos.

1. Reversão dos efeitos de fármacos não-despolarizantes por inibidores de


acetilcolinesterase: Fármacos bloqueadores não despolarizantes que atuam como
antagonistas podem ter os efeitos revertidos pelo uso de inibidores da
acetilcolinesterase. Ex: Não adianta inibir a ação da acetilcolinesterase e aumentar a
quantidade de acetilcolina na placa motora, que isso não vai reverter o efeito
bloqueador do suxametônio. Porque ele causa dessenbilização dos receptores. Depois
de certo tempo o receptor não está funcional. A placa motora não fica responsiva. No
caso do atracúrio, pancurônio, vecurônio, que funcionam como antagonistas, se há
inibição de acetilcolinesterases, ocorre o aumento da quantidade de acetilcolina e isso
favorece a ligação do receptor com a acetilcolina. É possível reverter a ação dos
fármacos não despolarizantes com uso de inibidores de acetilcolinesterase.

2. O fármacos bloqueadores despolarizantes causam fasciculação (contração muscular).


Enquanto que os fármacos bloqueadores não despolarizantes não... eles causam
relaxamento. Ex: Inicialmente o suxametônio causa contração muscular, mas depois
para. Os fármacos não-despolarizantes causam só o relaxamento.

3. Fármacos não-despolarizantes amplificam a fadiga tetânica ao bloquear os efeitos


potencializadores da acetilcolina sobre receptores nicotínicos pré-sinápticos.

- A acetilcolina amplifica a liberação dela durante a contração sustentada. Durante a


contração sustentada do tecido muscular, a acetilcolina liberada atua sobre receptores
nicotínicos presentes na terminação nervosa e esses receptores amplificam a liberação da
acetilcolina. Utilizando antagonistas de receptores nicotínicos não despolarizantes (que
bloqueiam os receptores nicotínicos), isso acaba inibindo essa resposta de feedback positivo.
Isso amplifica a chamada fadiga tetânica (uma forma de fadiga causada pela administração
da toxina tetânica, que ocorre em resposta ao exercício sustentado).

- Essa é uma terminação colinérgica. A acetilcolina na fenda sináptica é hidrolisada pela


acetilcolinesterase. A colina é captada . Só os neurônios colinérgicos expressam colina acetil
transferase, por isso só eles são capazes de sintetizar a acetilcolina. Ela é carregada nas
vesículas sinápticas liberadas durante a propagação do potencial de ação.

- Alguns fármacos tem utilidade clínica, outros não


são tão relevantes e são mais ferramentas
experimentas. Ex: O hemicolina é um inibidor da
captação de colina pelas terminações colinérgicas.
Ele não tem utilidade clínica, mas é foi muito usado
como ferramenta experimental para estudar a
captação de colina por terminações nervosas. O
vesamicol é um bloqueador do transportador da
acetilcolina nas vesículas sinápticas. Ele não tem
utilidade clínica, sendo usado para fins experimentais.
A toxina botulínica é uma proteína que tem uma
subunidade que tem atividade de protease e tem a
capacidade de clivar proteínas envolvidas na fusão da
vesícula sináptica (ex: sinaptotaxinas) com a
membrana axonal do neurônio. A toxina botulínica
inibe a liberação da acetilcolina e é usada
clinicamente. Pode ser usada para fins estéticos, como a pele, porque causa paralisia (pra
acabar com a ruga de expressão. Não entendi!) e pra tratar certas formas de espasmo
muscular. Na fenda sináptica, as acetilcolinesterases são reguladores importantes da duração
da ação da acetilcolina. Por que a acetilcolina não causa a dessenbilização da placa motora?
Porque o efeito dela é muito rápido. Ela é hidrolisada rapidamente pela atividade da
acetilcolinesterase.

- O uso de uma droga que inibe a ação da acetilcolinesterase acaba por amplificar o efeito da
acetilcolina na placa motora. Ex: Neostigmina. Essas drogas tem atividade para uma doença
chamada de miastenia grave. É uma doença auto imune muito rara, onde a pessoa produz
anticorpos contra os receptores nicotínicos na placa motora. Esses anticorpos acabam
bloqueando a ligação da acetilcolina. A pessoa tem fraqueza e paralisia muscular. Isso pode
ser revertido utilizando neostigmina ou fizostigmina, que são inibidores competitivos
reversíveis da acetilcolinesterase. Na imagem: Uma pessoa no trabalho de tensão muscular
de uma pessoa saudável e de uma pessoa com miastenia. O paciente com a doença no início
até consegue responder, mas ela vai tendo fraqueza e paralisia muscular progressiva e a
medida que o tempo vai passando a contração se repete por conta do bloqueio dos
receptores nicotínicos com anticorpos. Se a pessoa é tratada com neostigmina... se há
inibição da acetilcolinesterase na placa motora, há um aumento de acetilcolina. A vantagem é
que ela em excesso consegue deslocar por competição a ligação do anticorpo. Isso restaura a
função do receptor nicotínico na placa motora. Ocorre a restauração da resposta ao exercício
da pessoa com miastenia grave.

- No passado as pessoas desenvolveram inibidores irreversíveis da acetilcolinesterase. Ex:


ecotiopado, etiopado, diflos, pation (compostos organofosforados). Esses fármacos são
inibidores irreversíveis da acetilcolinesterase. Eles tem grupos fosfato que formam ligações
com a serina no sítio catalítico e essa ligação é estável. Esses compostos foram usados na
primeira guerra mundial como arma química. Mais tarde foram usados como pesticidas. Por
serem compostos bastante lipossolúveis, eram usados como pesticidas: pra passar pela
cutícula de insetos. Eles causam grande perigo da toxicidade acumulativa. Era muito comum
os trabalhadores de lavoura ficarem intoxicação crônica com inibidores irreversíveis da
acetilcolinesterase. Isso causa vários problemas, como: amplifica a atividade autonômica,
problemas neurológicos muito sérios. Dá pra tratar a intoxicação com uma droga chamada de
pralidoxima, pois ela forma uma ligação covalente com um resíduo de glutamato no sítio
catalítico e funciona como um aceptor do organofosforado, formando uma ligação covalente.
Essa ligação da pralidoxima é instável e esse complexo dissocia, o que restaura a atividade
da acetilcolinesterase. Por este motivo é possível tratar a intoxicação aguda com essa droga.
Na presença do organofosforado, a atividade da acetilcolinesterase cai. Quando há
administração de pralidoxima, ela é restaurada. Muito melhor são os inibidores reversíveis,
como a neostigmina, que interagem com o glutamato no sítio catalítico, mas são logo
hidrolisados restaurando a função do sítio catalítico.