Tabelas de Genes - João Avelar
Gene Classe Função normal
Regulação mitogénica - Funciona
como uma proteína G, que tem uma
cauda lipídica na extremidade C-
terminal, para ancoragem à
membrana. Existem 4 proteínas Ras
codificadas por 3 genes diferentes,
que são as GTPases. Estas proteínas
desempenham papéis importantes na
divisão, diferenciação e apoptose. Está
ligada a GDP na forma inativa , mas
Ras Oncogene
após recepção dum estímulo por sinais
mitogénicos, ativam uma GEF (guanine
exchange factor ), transita a Ras para a
sua forma ativa ligada à GTP . A
cessação da emissão de sinal depende
da atividade da GTPase intrínseca da
Ras, que hidrolisa o GTP e o retorna à
sua configuração não emissora de
sinal. As GAPs ( GTPase-activating
proteins) intervêm nesta fase.
Regulação do Ciclo Celular - é um
fator de transcrição que tem papel
crítico no controle do ciclo celular e
apoptose na resposta ao stress
genotóxico. Em caso de alterações no
Gene DNA, estimula a expressão de várias
Supressor de proteínas que levam à reparação,
p53 Tumor sendo também responsável pela
apoptose celular caso não seja possível
(TSG) reparar essas lesões, impedindo que
(Chr 17) hajam células descendentes com esses
"gatekeepers mesmos defeitos. Ativa o B AX, um
" fator apoptótico (havendo um
aumento da relação BAX/Bcl2) ->
formação de poros na mitocôndria,
libertando o Citocromo C -> ativação
de caspases inciadoras - Caspase 9 ->
Caspase 3 -> APOPTOSE
Consequência Mutacional
As mutações na Ras podem sabotar o
feedback negativo assegurado pela
actividade da GTPase intrínseca, ao
anularem a função catalítica
enzimática. As mutações missense que
pulmão associado ao tabaco associa-se
activam a Ras ocorrem
com muita frequência a mutações no
invariavelmente nos codões 12, 13 ou
61 - mantêm a função sinalizadora e
comprometem em simultâneo a
actividade GTPase.
A proteína Ras mutada fica
constitutivamente activa assim como
as vias de sinalização a jusante desta
proteína levando a uma ativação desta
independente da presença de uma
molécula sinalizadora, estimulando a
proliferação sem a presença de
estímulo.
A perda desta função leva à
progressão da divisão de celular,
mesmo com alterações genéticas, o
que por sua vez aumenta a propensão
para o desenvolvimento de novas
mutações e o aumento do risco de
cancro.
- Este gene é perdido em quase todos
os tipos de cancro, porque a sua perda
confere uma vantagem de
sobrevivênvia bastante significativa,
levando a uma proliferação rápida e
descontrolada e à evasão da apoptose.
A inibição desta pela proteína viral E6 é um
dos mecanismo pela qual a infeção pelo
vírus do HPV nas células basais do colo do
útero promove a carcinogénese,
provocando uma ineficiência na Apoptose.
Tumor Associado
K-ras
- Cancro Colo-Retal Metastático
-Cancro Pancreático
A progressão tumoral do cancro do
K-Ras
H-ras
- Cancro da Tiroide
-Cancro Renal
-Cancro da Bexiga
N-ras
- Melanoma (20%)
Síndrome de Li-Fraumeni
- síndrome AD caracterizada por
múltiplos tumores primários de início
precoce (<45 anos). Causa uma
predisposição anómala para diversos
tipos cancros. 80% casos
correspondem a mutações na p53.
Está associada:
- Osteossarcoma
- Cancro da Mama
- Leucemia e Linfomas
- Carcinomas adrenocorticais
Cancro do Colo do útero
(HPV 16, 18 e 45)
FML 15/21
Terapêutica Dirigida ou Relacionada
Mutações na Ras (em especial a KRAS) estão
associadas a resistências à terapêutica com
Cetuximab (terapêutica anti-EGFR), uma vez
que a ativação da via se torna independente
da ativação do receptor (EGFR), não sendo
afetadas pelo seu bloqueio. Isto ocorre
especialmente no Carcinoma do cólon
metastizado.
Isto porque mesmo que o Anticorpo se ligue e
bloqueie o recetor, a via ERK / MAPK está
continuamente ativa, ocorrendo a progressão
do sinal mitogénico independentemente da
ligação efetiva do ligando ao recetor EGFR.
A existência deste gene mutado é um
importante Mecanismo de resistência à
Quimioterapia , comprometendo em certo
ponto a sua eficácia.
Muitos agentes quimioterapêuticos induzem
lesões na molécula de DNA, o que conduz a
activação de p53 com subsequente paragem
do ciclo celular (activação de checkpoint) e, no
caso de as lesões serem irreparáveis, indução
de apoptose. Se a p53 não for funcional, por
exemplo, por mutação será mais difícil a
indução da apoptose pela quimioterapia,
tornando-a menos eficaz.
1
Tabelas de Genes - João Avelar
Regulação do Ciclo Celular - O gene
MYC é expresso em resposta a sinais
extracelulares, sendo a proteína MYC
um fator de regulação de transcrição
da família de fatores de transcrição
Myc bHLH (basic-helix-loop-helix) que atua
Oncogene em heterodímeros reconhecendo no
promotor a sequência específica (E-
(Chr 8) box) de genes específicos. O
heterodímero Myc-Max estimula
transcrição de genes como ciclina D,
CDK4 e E2F que promovem a entrada
em ciclo e a proliferação celular.
Regulador do Ciclo Celular - funciona
como um chekpoint do ciclo celular,
inibindo a transcrição de genes,
progressão do ciclo celular.
Esta proteína está ativa quando
desfosforilada e reprime fatores de
transcrição E2F. Sob a ação do
complexo CDK4/6-ciclina D esta fica
pRB hipofosforilada, sendo depois
acentuada pelos complexos CDK2-
TSG
ciclina E, que a hiperfosforilam e a
(Chr 13) tornam completamente inativa.
Quando inibida, deixa de exercer as
sua função de repressor, permitindo a
transcrição de genes fulcrais à
progressão do ciclo celular e a entrada
na fase S.
*A proteína viral E7 liga-se a esta, levando à
libertação do E2F, um dos mecanismo pela qual a
infeção do vírus do HPV nas células basais do colo
do útero promove a carcinogénese
Regulação mitogénica - Regulador
negativo da sinalização Ras.
- Codifica a Neurofibromina - funciona
como uma GAP (GTPase-activating
NF1 TSG
protein), estimulando a atividade
GTPase intrínseca da Ras e a sua
conversão ao seu estado ligado a GDP,
inativo.
Nos tumores há com frequência
(existe amplificação deste gene em 25%
amplificação do gene MYC que conduz
a aumento de expressão da proteína e
consequentemente a desregulação do
ciclo e hiperproliferação celular.
Translocação t(8;14) - gene MYC está sob
regulação do promotor da cadeia pesada
A translocação é uma das alterações
genéticas também observadas em
certos tumores.
A mutação deste leva a uma perda de
um dos checkpoints dos mecanismos
de controlo da divisão celular,
aumentando por isso a proliferação.
Modos possíveis de inactivação da via do
pRB: 1) Inativação por mutação; 2)
metilação do promotor; 3) sequestro, ex.
por oncoproteínas virais; 4) sobrexpressão
da ciclina D1 (amplificação do gene;
ativação inapropriada do promotor por vias
mitogénicas; redução da degradação de
ciclina D1; sobrexpressão de ciclina E; 5)
mutação de CDK4; 6) alteração de
inibidores de CDK (deleção de p15 ou p16;
metilação do promotor de p16; redução de
p27 – por diminuição da transcrição ou
aumento da degradação; 7) múltiplas
alterações concomitantes de Myc, N-myc
ou L-myc, com alteração da expressão de
ciclina D2, E2Fs, CDK4, p27, p15 ou p21
A mutação do NF1, leva à perda de
função da neurofibromina o que
mimetiza a nível funcional a
hiperativação da Ras
Sendo o NF1 principalemnte expresso
no SN, as células de Schwann são alvos
primários, deixando-as hiper-
responsivas aos sinais parácrinos de
proliferação.
Neuroblastoma
dos casos)
Linfoma de Burkitt
das IgH, induzindo igualmente a hiper-
expressão desta
Mielomas múltiplos
- Retinoblastoma
- Osteossarcoma
- Cancro da Bexiga e Pulmão
Cancro do Colo do útero
(HPV 16, 18 e 45)
Neurofibromatose tipo 1
(síndrome de cancro familiar):
- Neurofibromas
-Neurofibrosarcomas
FML 15/21
A CD4/6-CiclinaD (CDK4/6) são atualmente
alvos na terapêutica no cancro da Mama.
O Palbociclib é um inibidor das cinases
dependentes de ciclina - CDK 4/6 , pelo que
impede a formação do complexo Ciclina D-
CDK 4/6. Este complexo é essencial para que
ocorra a progressão do ciclo celular, uma vez
que conjuntamente com o complexo ciclina E-
CDK2 levam à inactivação da proteína Rb
através da sua fosforilação, permitindo assim
que ocorra a libertação dos factores E2F, que
são promotores da transcrição. Desta forma, o
complexo Ciclina D-CDK4/6 permite a
passagem do ponto de restrição, progressão
da fase G1 para fase S, fazendo com que a
célula entre em divisão. Portanto ao bloquear
o complexo bloqueia o ciclo celular,
impedindo assim a proliferação.
*Aprovado atualmente para o cancro da mama
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 Tabelas de Genes - João Avelar
Regulação da Apoptose - é um fator
anti-apoptótico
Codifica uma proteína de membrana
mitocondrial que bloqueia a morte
Bcl2 Oncogene
apoptótica. Esta inibe a atividade das
caspase, impedindo a libertação do
citocromo C e/ou liga-se ao fator de
ativação da apoptose (APAF-1).
Regulador da Proliferação - é expressa
nas células das criptas intestinais mais
próximas do lúmen. Faz parte de um
complexo que sinaliza a proteína β-
catenina para degradação via
APC ubiquitina-proteassoma e assegura
desta forma níveis baixos desta,
impedindo as células de proliferar e
Adenomatous favorecendo a sua entrada na
TSG
polyposis coli diferenciação.
Também regula os microtúbulos que
(Chr 5) formam o fuso mitótico e o
citosqueleto, e a sua perda pode
resultar em instabilidade
cromossómica (aneuploidias) e afetar
a motilidade celular pela formação de
protusões citoplasmáticas.
Proliferação - Ativada pelo fator de
crescimento Wnt.
Transcrição - associa-se a proteínas de com isso a estimulação da proliferação
ligação ao DNA (Tcf ou Lef), originando e divisão celular, conservando um
fatores de transcrição
B-Catenina Oncogene heterodiméricos.
Adesão Celular - nas junções de
aderência, mantêm forças de
resistência mecânica que impedem a
desagregação, imporante para manter
a integridade dos tecidos epiteliais.
FML 15/21
A mutação desta confere uma Linfoma de Hodjkin
A sobreexpressão deste é um dos mecanismos
vantagem de sobrevivênvia bastante
de resistência à toxicidade induzida pela
significativa, levando a uma
Leucemia Linfocítica Crónica terapêutica anti-tumoral, por inativação da
proliferação rápida e descontrolada e
t(14;18) resposta apoptótica.
à evasão da apoptose.
A perda de função leva à acumulação
de B-catenina, que entra para o núcleo
onde funciona como factor de *As duas principais Síndromes Hereditários
transcrição tendo por alvo genes que responsáveis por cancro colorectal :
conduzem à proliferação e
sobrevivência celular e genes anti- - PAF:
apoptóticos. Assim é induzida a Mutação no gene APC;
manutenção de um fenótipo de célula Polipose colorectal (>100 adenomas) ;
Cancro Colo-Retal
estaminal (mimetizando o que Outros pólipos gastro-intestinais; tumores
acontece nas células do fundo das noutros orgãos (pancreas, via biliar, tiróide).
criptas sujeitas a estimulação pelo
Wnt), é impedida a diferenciação Polipose Adenomatose Familiar - HNPCC/S.Lynch :
celular e há aprisionamento da célula (PAF) Mutação num dos genes (MLH1, MSH2,
nas criptas intestinais, conduzindo à MSH6, PMS2);
formação de Adenomas (massas de C. colorectal não polipoide habitualmente
células indiferenciadas). cólon direito/proximal;
Como estas células têm um elevado Tumores noutros orgãos (C. gástrico,
índice mitótico acumulam novas endométrio, ovário, vias urinárias, rim,
mutações que associadas a um défice cérebro).
apoptótico favorecem a evolução para
carcinoma.
A sobre-expressão desta, leva à
intensificação da sinalização Wnt e
fenótipo semelhante ao das células
progenitoras. ''
Ao nível do cólon isto tem como efeito
a adesão à cripta e fixação local,
levando futuramente à formação de
um Pólipo.
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Tabelas de Genes - João Avelar
"Epidermal growth factor
Receptor" (ErB-1; HER1) é um recetor
celular de membrana associado a uma
tirosina cinase.
-Na ausência de ligando o recetor
existe na forma monomérica; quando
o ligando dimérico está presente a
molécula recetora liga-se a uma das
suas subunidades e movimenta-se na
membrana plasmática até encontrar
EGFR Oncogene um segundo recetor que se liga à
segunda subunidade livre do ligando e
as duas moléculas dimerizam. Cada
domínio cinase fosforila os resíduos de
tirosina do domínio do outro recetor,
ocorrendo uma fosforilação recíproca -
transfosforilação.
Ativa a proteína Ras que por sua vez
ativa uma cascata de sinalização que
culmina com a ativação de fatores de
transcrição que levam à proliferação.
"Human Epidermal growth factor
Receptor-type 2", estimula o
crescimento celular de tecido
epidermal, associado a uma
tirosina cinase.
Este é um tipo de recetor que à
HER2 Oncogene
semelhança do EGFR forma
heterodímeros, mas ele tem a
particularidade de conseguir
dimerizar com os recetores
HER1/EGFR e HER3.
Não tem ligando conhecido.
Existe sobre-expressão deste recetor
transmembranar com atividade cinase
de tirosina aumentada, havendo
estimulação da proliferação e
carcinogénese.
Outra possibilidade é a deleção do
ectodomínio, que permite o envio de
sinais estimulatórios de crescimento
de forma constitutiva e independente
de EGF.
No adenocarcinoma do pulmão são
reconhecidas dr iver-mutations ne ste
gene.
Por amplificação génica origina-se
mais cópias do recetor de tirosina
cinase HER2, existindo uma sobre-
expressão deste na membrana, o que
favorece a sua dimerização e a
ativação das vias de sinalização
intracelulares subjacentes que
conduzem à proliferação e
sobrevivência celular, essencial no
processo de carcinogénese.
doença, aumento da recorrência com
Mecanismos de resistência Transtuzumab: resistência à terapia hormonal e pior
- mutação no gene do recetor HER2 que
origina um receptor “truncado” (sem
ectodomínio), impedindo a ligação do
anticorpo, mas com um domínio
citoplasmático constitutivamente ativo;
- formação de heterodímeros com outros
membros da família HER;
- mutação com ganho de função no gene
que codifica a proteína Ras;
- inactivação do PTEN.
Cancro Colorretal; Cancro do Pulmão
não pequenas células; Glioblastoma;
Carcinoma pavimento-celular da
Cabeça e Pescoço.
*Rash cutâneo - resulta do
reconhecimento do recetor EGFR na
pele e é um efeito adverso que pode
indicar maior probabilidade de
resposta à terapêutica com Ac monocl.
anti-EGFR. Isto porque demonstra que
existe uma similaridade genética
importante entre o tumor e o
hospedeiro para polimorfismos do
EGFR, podendo eferir-se que
possivelmente o recetor no tumor é
igualmente reconhecido pelo
anticorpo.
Cancro da Mama
*O cancro da mama HER2+ está
associado a maior agressividade da
prognóstico
Cancro Gástrico
FML 15/21
- Cetuximab e Pantinumab - Anticorpo EGFR
impede a ligação ao recetor e bloqueia as vias
de transdução de sinal subjacentes. S e houver
mutação no gene K-Ras, esta vai permanecer
ativa mesmo na ausência de sinal dos EGFRs.
Mutações no BRAF têm o mesmo efeito, e
nestes casos o AC não tem qualquer benefício,
já que a via está alterada e tem uma ativação
independente do estímulo.
*Cetuximab é radiossensibilizante,
aumentando a eficácia da Radioterapia
- Gefitinib e Erlotinib inibem a função da
tirosina -cinase (TK) ao atuarem no
componente solúvel da transmissão do sinal.
Eficazes em mutações K -Ras.
- Osimertinib é usado em caso de mutação -
EGFR T790M - que confere resistência ao
Gefitinib, pois tem ação sobre esta forma
mutada do recetor.
- Transtuzumab - Ac monoclonal dirigido à
porção extracelular do recetor, impedindo a
sua ativação. Faz downregulation dos
recetores HER2, impede a sua dimerização e a
sinalização downstream (cascata PI3K).
Impede também a angiogénese. Usar em
associação com P ertuzumab caso resistência.
- T-DM1 - Transtuzumab + Agente citotóxico.
(Emtansina) - Inibição da polimerização dos
microtúbulos. A combinação garante a
seletividade citotóxia apenas para a células
HER2+.
- Lapatinib - é um inibidor de tirosina cinase
que por ser uma molécula de baixo peso
molecular, atravessa a membrana celular e
consegue inibir a atividade de tirosina-cinase
de HER2, a nível citoplasmático. Assim,
mesmo na presença de um recetor sem o seu
ectodomínio, continuaríamos a conseguir a
inibição desta via de sinalização.
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Tabelas de Genes - João Avelar FML 15/21

- Vemurafenib e dabrafenib - inibidor

Regulação mitogénica - Medeia a
transcrição de genes envolvidos na
proliferação e sobrevivência celular
*CTLA-4 - expresso na membrana de
linfócitos T ativados, que compete
BRAF Oncogene
com CD28 pela ligação a proteínas da
família B7 presentes nas APCs e leva à A mutação V600E de BRAF leva a uma
inativação dos linfócitos T
*PD-1 é uma proteína de superfície em independente de estímulo.
células T ativadas, e se PD-L1 ou PD-L2
se ligam a PD-1, a célula T torna-se
inativa.
específico da mutação BRAF V600E , que
A mutação BRAF V600E , é a mais bloqueia a via RAS/RAF/MEK/ERK.
comum e corresponde a 90% das Melanoma (40-60%) - São frequentes resistências a esta terapia em
mutações neste gene, e resulta de resultado da reativação de MEK por diferentes
uma mutação pontual (T>A) que Cancro Colorretal mecanismos: 1) mutações de ganho de função
resulta na substituição aminoacídica da própria MEK ou de MLK (cinase que ativa
V600E. Este tipo de mutação não têm MEK independentemente de RAF); 2) perda de
a assinatura mutacional típica da
*Uma complicação específica da classe dos função de NF1 (que regula negativamente
radiação UV, ou seja, um dímero de RAS); 3) ativação paradoxal da via por inibição
inibidores da BRAF é o desenvolvimento de
primidinas. lesões cutâneas, algumas das quais são dos mecanismos fisiológicos de feedback
carcinomas escamosos da pele bem- negativo e consequente ativação da via
diferenciados (até 25% dos pacientes). usando ARAF ou CRAF em vez de BRAF; 4)
ativação constituiva o que promove a Estes cancros da pele têm de ser mutações ativadoras de RTKs adicionais em
ativação do ciclo celular, excisados, para que o tratamento BRAF, que tornam a cinase insensível.
prossiga em segurança.
- Cobimetinib , Trametinib ou Pimasertib -
*Muitas células tumorais produzem inibidores da MEK que podem ser usados em
*O aparecimento de vitiligo está associado
PD-L1 que inibe as células T de a um melhor prognóstico associação, bloqueando a via a jusante,
atacarem o tumor. minimizando resistências e aumentando a
sobrevivência livre de progressão.

- Ipilimumab (ou Tremelimumab ) - Ac anti-

Integra uma das vias de sinalização
mais importantes a jusante da
proteína Ras e designa-se por via
Ras/MAPK.
Este cinase é ativada pela RAF
fosforilada, que tem especificidade
dual: fosforila tanto resíduos de serina
MEK Oncogene e treonina como resíduos de tirosina.
Fosforila e ativa outras duas cinases, a
Erk1 e a Erk2 que fosforilam substratos
que regulam vários processos
celulares, incluindo a transcrição.
A Raf é uma MAPKKK; a MEK é uma MAPKK
e as Erks são MAPK.
''
*A combinação de agentes não está
associada ao aparecimento de lesões
Pode levar também à ativação
neoplásicas cutâneas
constitutiva da via RAS/RAF/MEK/ERK,
estimulando a proliferação
*A imunoterapia é independente das
características do tumor, pelo que permite Isto impede este mecanismo e promove a
contornar o problema da heterogeneidade ativação das cél. T contra as células tumorais.
tumoral. Apesar de evidenciar benefícios
de sobrevivência a longo prazo, apenas
alguns pacientes responde ao tratamento
(11%).
CTLA-4, utilizado com o objetivo de promover
uma ativação do sistema imunológico no
combate às células tumorais. Este bloqueia
favorece a ligação CD28-B7 e consequente
ativação linfocitária, potenciando a resposta
imunitária. Contudo, a ativação exacerbada
deste, dos linfócitos T, pode provocar reações
de auto-imunidade, é exemplo o vitiligo.
- Nivolumab e Pembrolizumab - Ac anti-PD-1 ,
bloqueam a ligação do ligando PD-L1 a este
recetor, que levaria à anergia das células T.
- Atezolizumab , Durvalumab ou Avelumab -
Ac anti-PD-L1 , a vantagem deste, em relação
ao anterior, é que este permite a ação do PD-
L2 que tem função anti auto-imunitária .

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Tabelas de Genes - João Avelar FML 15/21

Regulação mitogénica - é um dos O aumento da sua atividade com

intermediários na via PI3K/ Akt/ sobre-regulação da via Akt/PKB,
mTOR, que leva à transdução de que posteriormente atua na via
sinal. Várias vias de sinalização intracelular
cinase mTORC1, culmina num
- Esta enzima é uma cinase, e Cancro da Mama sobre-ativadas no cancro estão sob
aumento de mRNA HIF-1, da
converte PIP2 em PIP3, por adição controlo de mecanismos de feedback
proliferação e crescimento
PI3K Oncogene de um fosfato a esta e outras C. Ovário negativo.
celular, por aumentar a
moléculas, desencadeando sinalização intracelular.
transmissão sinais. C. Colorretal Nesse sentido, um possível mecanismo
Funções relacionadas com o de resistência às terapias dirigidas a um
- Alterações na via PI3K/ Akt/
crescimento e divisão celular, elemento da via, será a supressão do
mTOR podem ser causa de
migração, formação de novas feedback negativo, com consequente
resistência a terapêuticas, como é
proteínas e sobrevivência celular. reativação paradoxal da via e diminuição
o caso da terapia hormonal no
da resposta à terapêutica.
Regulação mitogénica - proteína cancro da Mama ou na terapia
cinase Serina/Treonina, que anti-EGRF no Cancro Colorretal,
Este mecanismo de resistência pode
regula o crescimento e pois continua haver na mesma
ocorrer nesta via quando se utiliza um
sobrevivência celular em resposta uma fosforilação intracelular que
Inibidor do mTORC1:
a hormonas, fatores de leva à ativação da transcrição
mTOR Oncogene
crescimento e sinais de stress. génica. ''
- Rapamicina/Sirolimus e análogos como
Funciona como parte de 2 *Atuar nos componentes da Via
o Temsirolimus ou o Everolimus.
complexos de sinalização PI3K /Akt/ mTOR, é útil para
Pois deixa de haver o controlo negativo
funcionalmente distintos mTORC1 reverter a hormonorresistência
da via a montante.
e mTORC2. no cancro da mama.
A perda da função dessa enzima O bloqueio do mTOR também tem um
Regulação mitogénica - permite que as células se dividam Glioblastoma (25-50%) efeito anti angiogénico.
descontroladamente, Carcinoma Endometrial (35%)
É um regulador negativo da via contribuindo para o crescimento Carcinoma da Próstata (40-50%) A utilização de agentes dirigidos a
PI3K/ Akt/ mTOR, diminuindo a de tumores. Também está Carcinoma do Cólon (>30%) diferentes elementos da via, pode
transdução de sinal. relacionado com a quebra de Cancro da Mama prevenir a sua reativação,
PTEN TSG - Esta enzima é uma fosfatease, e centrómeros e a translocações Cancro da tiróide epitelial nomeadamente o fármaco:
converte PIP3 em PIP2, tendo por cromossómicas. - Sapanisertib que iniba tanto mTORC1
isso uma ação oposta ao PI3K. Em alguns casos, a presença de (ativado por Akt) como o mTORC2
Esta enzima ajuda também a mutações neste gene está Síndrome de Cowden (ativador de Akt).
controlar a migração e adesão associada a estágios mais - síndrome AD caracterizada por
celular. avançados de crescimento crescimentos de hamartomas
tumoral.

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Tabelas de Genes - João Avelar FML 15/21

Imatinib - é uma molécula de baixo peso

Gene de fusão que resulta de uma
BCR-ABL
translocação recíproca entre os
Oncogene cromossomas 9 e 22, onde se
t(9;22) observa o cromossoma Filadéfia
(Chr 22).
molecular que funciona como inibidor de
Codifica uma tirsoina cinase de tirosina cinase , competindo com o ATP pela
fusão que está constitutivamente Leucemia Mieloide Crónica (CML) ligação ao centro ativo ( ATP pocket ) e
ativada, independentemente de estabiliza-a na sua forma cataliticamente
fatores mitogéncios, enviando - resulta desta alteração inicialmente inativa, prevenindo a BCR-Abl de fosforilar
num progenitor comum pluripotente proteínas e iniciar a cascata de sinalização
continuamente sinais
intracelulares para a proliferação na medula óssea, alterando as células excessiva, responsável pelo processo
hematopoéticas leucémico. É seletivo para os recetores Bcr-Abl
e sobrevivência celulares. (CML), PDGF α e β (doenças mielo-
*não passa a BHC não sendo bom para proliferativas), kit (GIST) e Arg.
Esta proteína tem sido implicada usar em casos metástases cerebrais Como a enzima tirosina cinase Bcr-Abl existe
na patogénese da CML uma vez nem glioblastomas (em que há apenas em células tumorais e não em células
que transforma a cinase Abl numa libertação autócrina de PDGF- β). saudáveis, funciona como uma terapêutica
cinase constitutivamente ativa. seletiva, matando apenas as células tumorais.

Dasatinib e Nilotinib (2ª geração).

Fornece instruções para fazer uma
proteína pertencente à família dos
recetores tirosina cinase.
cKIT Oncogene
As vias de sinalização estimuladas pela
KIT regulam a proliferação.
Integra a via JAK-STAT, pela
fosforilação das STATs, e são tirosina
cinases associadas a recetores que
recebem sinais que controlam o
JAK2 Oncogene desenvolvimento das células
hematopoiéticas.
Entre estes recetores destacam-se o da
ertitropoietina, da trombopoietina, das
interleucinas e do interferão
Origina uma tirosina cinase ativa
constitutivamente, sendo que no GIST,
a mutação mais frequente do c-kit
ocorre no exão 11.
A localização, o tamanho e o nº de mitoses
*São diversos os RTKs que estão
envolvidos em cancro, incluindo
risco de recidiva após cirurgia e decisão da
PDGFR, EGFR, FGFR e IGFR
Há uma hiperativação da Via JAK-STAT
com um aumenta da sinalização
proliferativa, por produção citocinas,
ciclina D1. bFGF e VEGF.
As mutações mais comuns:
- JAK2 V617
- JAK2 Exão 12
GIST - Gastrointestinal stromal critérios de risco para recidiva. Inibe
tumor
(80% destes têm mutação cKit)
(10% têm no no gene PDGFR)
são fatores importantes na definição do
terapêutica adjuvante.
Neoplasia Mieloproliferativa
Está associada também a bom
prognóstico, por ser um alvo
molecular terapêutico
Imatinib -a a principal opção terapêutica para
o GIST metastático, sendo usado como
terapêutica adjuvante quando os doentes têm
intracelularmente a actividade tirosina cinase
do c-KIT (e também PDGFR), bloqueando a via
de sinalização a jusante e consequente
proliferação e sobrevivência tumoral.
- Imatinib é usado em terapêutica comum de
várias neoplasias, este que inibe as tirosina-
cinases constitutivamente ativas como BCR-
Abl (leucemia mieloide crónica), c-kit (sarcoma
GIST) e PDGFR (dermatofibrosarcoma
Protuberans).
Ruxolitinib - primeiro inibidor do JAK2

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Tabelas de Genes - João Avelar
Ativador da angiogénese
É um factor angiogénico.
VEGF Oncogene Os diferentes elementos desta
família, diferem entre si na
especificidade para diferentes
recetores TK da superfície da
células endoteliais
Modula a resposta à hipóxia
Responsável pela sinalização da
proteína HIF-1 α para degradação
via proteosoma
- Em condições de normóxia,
codifica uma proteína - pVHL, que
integra um complexo proteico
VHL TSG
responsável pela ubiquitinização e
degradação da subunidade α do
HIF-1.
Mas em hipoxia este ciclo é
interrompido, havendo um
aumento da proteína em si.
A neo-angiogénese tumoral é
realizada através da produção de
fatores pró-angiogénicos tais
como VEGF (tanto por parte das
células tumorais como por
monócitos que se tornam
macrófagos no ambiente tumoral) diferentes tipos de tumor.
que atuam nas células endoteliais
pré-existentes e também nas
células percursoras endoteliais
derivadas da medula óssea.
Há uma acumulação do HIF-1,
levando a expressão dos genes
VEGF e PDGF, importantes na
mediação da angiogénese, e do
gene c-met, importante no
processo de transição epitélio-
mesênquima.
A produção aumentada de VEGF é
reconhecida por células do
estroma tumoral com recetores
VEGFR, estimulando a
proliferação de células endoteliais
levando à formação de novos
vasos.
Com isto há um aumento da
proliferação celular e aumento da
progressão tumoral.
FML 15/21
Inbidores da angiogénese *têm como
principal alvo as células do estroma e
não a célula neoplásica diretamente.
É o fator angiogénico mais - Bevacizumab - anticorpo anti-VEGF-A
frequentemente aumentado nos que o sequestra e permite aumentar a
taxa de resposta à terapêutica.
- Sunitib, Sorafenib e Pazupanib -
inibidores do domínio tirosina cinase
associada aos recetores do VEGF (e
também do PDGF). Competem pelo local
de ligação do ATP, bloqueando a
libertação de VEGF por parte dos
macrófagos, as cascatas transdutoras de
Síndrome de Von-Hippel-Lindau sinal subjacentes e os mecanismos de
(predisposição hereditária: Carcinoma neoangiogénese, a proliferação e a
de células claras no rim, metastização dependentes da ativação
Feocromacitoma, Hemangioblastoma) dessas cascatas.
Cancro Renal Metastático - Inbidores da angiogénese são bastante
eficazes em carcinomas renais com
mutação VHL pois a neoangiogénese é
Quase todos os tipos de um processo fundamental na
carcinomas do rim oncogénese e progressão dos tumores
- pois são muito dependentes da do rim, o que explica a grande
vascularização
sensibilidade dos carcinomas de células
renais a esta terapêutica.
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 Tabelas de Genes - João Avelar FML 15/21

A telomerase é uma enzima que - Apesar de este ser potencialmente um alvo a

adiciona nucleótidos à extremidade 3’ inibir na terapêutica do cancro, ainda não foi
dos telómeros, impedindo o seu possível produzir compostos de baixo peso,
encurtamento ao longo das divisões Cerca de 85-90% dos cancros capazes de entrar nas células, com esta
Complexo celulares, sendo composta por 2 Isto permite que células senescentes sofrem uma reativação desta especificidade.
subunidades: que sofreriam apoptose por enzima (hTERT), sendo que os
Telomerase - hTR - codifica uma cadeia de RNAm e excederem o limite de divisão, se - Adicionalmente, não se sabe quais seriam os
restantes apresentam um
Oncogenes funciona como molde; tornem potencialmente imortais e se efeitos colaterais já que existem algumas
- hTERT - a subunidade catalítica com repliquem indefinidamente, algo
mecanismo alternativo que células normais no organismo humano que
- hTR atividade de transcriptase reversa; fulcral para a cancerinogénese e impede o encurtamento dos expressam baixos níveis deste enzima.
- hTERT - Normalmente expressa na crescimento tumoral. telómetros, como ALT (alternating
embriogénese, encontra-se ausente na telomere lengthening). - Este tipo de fármaco apenas limitaria a
maioria das células após esta fase, divisão indefinida, não tendo um efeito direto
permanecendo apenas ativa em ao nível da cinética de crescimento das células
algumas células estaminais epiteliais. tumorais.
Se este mecanismo estiver Cancro Hereditário da Mama e do
Manutenção da estabilidade Olaparib - inibidor da PARP ( poli-ADP ribose
comprometido, o processo de Ovário
genómica polymerase ), enzima importante para a
reparação deixa de ter por base a *Os associados à mutação BRCA1 reparação de SSB ( single strain breaks ). É
consulta da informação das sequências apresentam habitualmente fenótipo
Gene de Mecanismos de Reparação Homóloga usado em doentes com Cancro do ovário
BRCA1 wildtype do cromatideo irmão e passa histológico “basal“ e imunohistoquímico
Manutenção avançado com BRCA mutados , pois com a
fundir os dois segmentos de DNA designado por “triplo-negativo”: não se
BRCA2 Codificam proteínas de reparação do PARP inibida, torna-se difícil de repar lesões
gerados pela DSB por NHEJ ( non- verifica expressão aumentada de recetores
"caretakers " DNA que formam clusters nas zonas hormonais (ER neg. e PR neg.) nem de no DNA, pois também não têm os mecanismos
homologous end joining ), havendo
das forquilhas replicativas - muito recetores HER2 (HER2-) de reparação por recombinação homó loga do
perda de informação e geração de
eficaz para DSBs (double strain BRCA , levando à morte celular por
erros. Aumento da instabilidade
breaks). acumulação de erros- Catástrofe mitótica.
cromossómica. C. Próstata (+ associada à BRCA2)
A perda da função reparadora com Mutações nestes estão associadas a
Reparação do DNA -as enzimas consequente incapacidade de detetar uma maior suscetibilidade de
mismatch repair (MMR) corrigem os mismatches leva a uma grande desenvolver cancro do colón direito
erros que escapam ao processo de instabilidade das sequências repetidas, (entre outros), associando-se ao:
Proteínas
designadas de microssatélites, e com
proofreading da DNA polimerase
MMR isto também não são reconhecidas
durante o processo de replicação, Síndrome de Lynch*
lesões nem se prosegue para
crucial nas sequências repetidas pois (ou HNPCC - hereditary non-polyposis
Gene de
apoptose.
mantêm a estabilidade genómica. colon cancer) :
-MSH2 Manutenção
- Se um indivíduo herda um alelo
-MLH1 - MSH2, responsável por reconhecer mutado destes genes, apresenta um - 2 a 3% dos cancros colo-retal,
- MLH6, MSH6, os desalinahmentos na cadeia de DNA. risco aumentado de desenvolver progressão adenoma-carcinoma
PMS1 E PMS2 tumores, pois em células onde ocorrer ocorre entre 2 a 3 anos
- MLH1, recruta as proteínas mutação no segundo alelo (perda de - Cancro do endométrio, ovário,
reparadoras, como o Exão 1. heterozigotia), aumenta a urotélio, estômago, inst. delgado e
probabilidade de mutações. vias biliares

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 Tabelas de Genes - João Avelar FML 15/21

Complexo Rearranjo da estrutura do DNA - Há alteração dos mecanismos de

Envolve a excisão de 25 a 30 reparação do DNA, havendo maior Xeroderma pigmentosum, tem
multiproteico nucleótidos a montante e a jusante da propensão a mutações.
elevado risco de desenvolver:
NER Gene de alteração, polimerização a partir da Pensa-se que a radiação UV seja o
Manutenção cadeia não danificada e junção pela mutagénio ambiental mais relevante
DNA-ligase. neste caso, pois maioria das lesões - Carcinomas das células
"nucleotide- É a principal via de reparação das induzidas por esta requerem escamosas e basais
excision repair" lesões por radiação UV. reparação por NER.

Complexo Rearranjo da estrutura do DNA -

BER Gene de
Atua em casos de desaminação , em Há alteração dos mecanismos de
que há substituição duma citosina por reparação do DNA, aumentando a
Manutenção
um uracilo na molécula de DNA, sendo instabilidade genómica.
"base-excision depois lido como timina na replicação.
repair"

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