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Tabelas de Genes - João Avelar FML 15/21

Gene Classe Função normal Consequência Mutacional Tumor Associado Terapêutica Dirigida ou Relacionada

Regulação mitogénica - Funciona


As mutações na Ras podem sabotar o K-ras
como uma proteína G, que tem uma
feedback negativo assegurado pela - Cancro Colo-Retal Metastático
cauda lipídica na extremidade C-
actividade da GTPase intrínseca, ao
terminal, para ancoragem à -Cancro Pancreático Mutações na Ras (em especial a KRAS) estão
anularem a função catalítica
membrana. Existem 4 proteínas Ras A progressão tumoral do cancro do associadas a resistências à terapêutica com
enzimática. As mutações missense que
codificadas por 3 genes diferentes, pulmão associado ao tabaco associa-se Cetuximab (terapêutica anti-EGFR), uma vez
activam a Ras ocorrem
que são as GTPases. Estas proteínas com muita frequência a mutações no que a ativação da via se torna independente
invariavelmente nos codões 12, 13 ou
desempenham papéis importantes na K-Ras da ativação do receptor (EGFR), não sendo
61 - mantêm a função sinalizadora e
divisão, diferenciação e apoptose. Está afetadas pelo seu bloqueio. Isto ocorre
comprometem em simultâneo a
ligada a GDP na forma inativa , mas especialmente no Carcinoma do cólon
Ras Oncogene
após recepção dum estímulo por sinais
actividade GTPase.
metastizado.
H-ras
mitogénicos, ativam uma GEF (guanine
A proteína Ras mutada fica - Cancro da Tiroide
exchange factor ), transita a Ras para a Isto porque mesmo que o Anticorpo se ligue e
constitutivamente activa assim como -Cancro Renal
sua forma ativa ligada à GTP . A bloqueie o recetor, a via ERK / MAPK está
as vias de sinalização a jusante desta -Cancro da Bexiga
cessação da emissão de sinal depende continuamente ativa, ocorrendo a progressão
proteína levando a uma ativação desta
da atividade da GTPase intrínseca da do sinal mitogénico independentemente da
independente da presença de uma
Ras, que hidrolisa o GTP e o retorna à ligação efetiva do ligando ao recetor EGFR.
molécula sinalizadora, estimulando a
sua configuração não emissora de N-ras
proliferação sem a presença de
sinal. As GAPs ( GTPase-activating - Melanoma (20%)
estímulo.
proteins) intervêm nesta fase.
Regulação do Ciclo Celular - é um A perda desta função leva à
fator de transcrição que tem papel progressão da divisão de celular,
Síndrome de Li-Fraumeni
crítico no controle do ciclo celular e - síndrome AD caracterizada por A existência deste gene mutado é um
mesmo com alterações genéticas, o
apoptose na resposta ao stress múltiplos tumores primários de início importante Mecanismo de resistência à
que por sua vez aumenta a propensão
genotóxico. Em caso de alterações no precoce (<45 anos). Causa uma Quimioterapia , comprometendo em certo
para o desenvolvimento de novas
Gene DNA, estimula a expressão de várias predisposição anómala para diversos ponto a sua eficácia.
mutações e o aumento do risco de
Supressor de proteínas que levam à reparação, tipos cancros. 80% casos
cancro.
p53 Tumor sendo também responsável pela correspondem a mutações na p53. Muitos agentes quimioterapêuticos induzem
- Este gene é perdido em quase todos
apoptose celular caso não seja possível Está associada: lesões na molécula de DNA, o que conduz a
os tipos de cancro, porque a sua perda
(TSG) reparar essas lesões, impedindo que confere uma vantagem de activação de p53 com subsequente paragem
(Chr 17) hajam células descendentes com esses sobrevivênvia bastante significativa, - Osteossarcoma do ciclo celular (activação de checkpoint) e, no
"gatekeepers mesmos defeitos. Ativa o B AX, um levando a uma proliferação rápida e - Cancro da Mama caso de as lesões serem irreparáveis, indução
" fator apoptótico (havendo um descontrolada e à evasão da apoptose. de apoptose. Se a p53 não for funcional, por
- Leucemia e Linfomas
aumento da relação BAX/Bcl2) -> A inibição desta pela proteína viral E6 é um exemplo, por mutação será mais difícil a
- Carcinomas adrenocorticais
formação de poros na mitocôndria, dos mecanismo pela qual a infeção pelo indução da apoptose pela quimioterapia,
libertando o Citocromo C -> ativação vírus do HPV nas células basais do colo do
Cancro do Colo do útero tornando-a menos eficaz.
de caspases inciadoras - Caspase 9 -> útero promove a carcinogénese,
(HPV 16, 18 e 45)
Caspase 3 -> APOPTOSE provocando uma ineficiência na Apoptose.

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Regulação do Ciclo Celular - O gene


MYC é expresso em resposta a sinais Neuroblastoma
Nos tumores há com frequência
extracelulares, sendo a proteína MYC (existe amplificação deste gene em 25%
amplificação do gene MYC que conduz
um fator de regulação de transcrição dos casos)
a aumento de expressão da proteína e
da família de fatores de transcrição
Myc bHLH (basic-helix-loop-helix) que atua
consequentemente a desregulação do
Linfoma de Burkitt
ciclo e hiperproliferação celular.
Oncogene em heterodímeros reconhecendo no Translocação t(8;14) - gene MYC está sob
promotor a sequência específica (E- regulação do promotor da cadeia pesada
(Chr 8) box) de genes específicos. O das IgH, induzindo igualmente a hiper-
A translocação é uma das alterações expressão desta
heterodímero Myc-Max estimula
genéticas também observadas em
transcrição de genes como ciclina D,
certos tumores. Mielomas múltiplos
CDK4 e E2F que promovem a entrada
em ciclo e a proliferação celular.
Regulador do Ciclo Celular - funciona A mutação deste leva a uma perda de A CD4/6-CiclinaD (CDK4/6) são atualmente
como um chekpoint do ciclo celular, um dos checkpoints dos mecanismos alvos na terapêutica no cancro da Mama.
inibindo a transcrição de genes, de controlo da divisão celular,
progressão do ciclo celular. aumentando por isso a proliferação. O Palbociclib é um inibidor das cinases
Esta proteína está ativa quando dependentes de ciclina - CDK 4/6 , pelo que
desfosforilada e reprime fatores de
- Retinoblastoma
Modos possíveis de inactivação da via do impede a formação do complexo Ciclina D-
transcrição E2F. Sob a ação do pRB: 1) Inativação por mutação; 2) CDK 4/6. Este complexo é essencial para que
complexo CDK4/6-ciclina D esta fica metilação do promotor; 3) sequestro, ex. - Osteossarcoma ocorra a progressão do ciclo celular, uma vez
pRB hipofosforilada, sendo depois por oncoproteínas virais; 4) sobrexpressão que conjuntamente com o complexo ciclina E-
acentuada pelos complexos CDK2- da ciclina D1 (amplificação do gene; - Cancro da Bexiga e Pulmão CDK2 levam à inactivação da proteína Rb
TSG ativação inapropriada do promotor por vias
ciclina E, que a hiperfosforilam e a através da sua fosforilação, permitindo assim
mitogénicas; redução da degradação de
(Chr 13) tornam completamente inativa.
ciclina D1; sobrexpressão de ciclina E; 5)
que ocorra a libertação dos factores E2F, que
Quando inibida, deixa de exercer as são promotores da transcrição. Desta forma, o
mutação de CDK4; 6) alteração de
sua função de repressor, permitindo a inibidores de CDK (deleção de p15 ou p16; complexo Ciclina D-CDK4/6 permite a
Cancro do Colo do útero
transcrição de genes fulcrais à metilação do promotor de p16; redução de passagem do ponto de restrição, progressão
(HPV 16, 18 e 45)
progressão do ciclo celular e a entrada p27 – por diminuição da transcrição ou da fase G1 para fase S, fazendo com que a
na fase S. aumento da degradação; 7) múltiplas célula entre em divisão. Portanto ao bloquear
*A proteína viral E7 liga-se a esta, levando à alterações concomitantes de Myc, N-myc o complexo bloqueia o ciclo celular,
libertação do E2F, um dos mecanismo pela qual a ou L-myc, com alteração da expressão de
infeção do vírus do HPV nas células basais do colo impedindo assim a proliferação.
ciclina D2, E2Fs, CDK4, p27, p15 ou p21 *Aprovado atualmente para o cancro da mama
do útero promove a carcinogénese
A mutação do NF1, leva à perda de
Regulação mitogénica - Regulador
função da neurofibromina o que
negativo da sinalização Ras. Neurofibromatose tipo 1
mimetiza a nível funcional a
- Codifica a Neurofibromina - funciona
hiperativação da Ras (síndrome de cancro familiar):
como uma GAP (GTPase-activating
NF1 TSG
protein), estimulando a atividade
Sendo o NF1 principalemnte expresso
no SN, as células de Schwann são alvos - Neurofibromas
GTPase intrínseca da Ras e a sua
primários, deixando-as hiper- -Neurofibrosarcomas
conversão ao seu estado ligado a GDP,
responsivas aos sinais parácrinos de
inativo.
proliferação.

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Regulação da Apoptose - é um fator


anti-apoptótico
A mutação desta confere uma Linfoma de Hodjkin
Codifica uma proteína de membrana A sobreexpressão deste é um dos mecanismos
vantagem de sobrevivênvia bastante
mitocondrial que bloqueia a morte de resistência à toxicidade induzida pela
Bcl2 Oncogene
apoptótica. Esta inibe a atividade das
significativa, levando a uma
Leucemia Linfocítica Crónica terapêutica anti-tumoral, por inativação da
proliferação rápida e descontrolada e
caspase, impedindo a libertação do t(14;18) resposta apoptótica.
à evasão da apoptose.
citocromo C e/ou liga-se ao fator de
ativação da apoptose (APAF-1).
A perda de função leva à acumulação
de B-catenina, que entra para o núcleo
Regulador da Proliferação - é expressa
onde funciona como factor de *As duas principais Síndromes Hereditários
nas células das criptas intestinais mais
transcrição tendo por alvo genes que responsáveis por cancro colorectal :
próximas do lúmen. Faz parte de um
conduzem à proliferação e
complexo que sinaliza a proteína β-
sobrevivência celular e genes anti- - PAF:
catenina para degradação via
apoptóticos. Assim é induzida a Mutação no gene APC;
APC ubiquitina-proteassoma e assegura
manutenção de um fenótipo de célula Polipose colorectal (>100 adenomas) ;
desta forma níveis baixos desta, Cancro Colo-Retal
estaminal (mimetizando o que Outros pólipos gastro-intestinais; tumores
impedindo as células de proliferar e
acontece nas células do fundo das noutros orgãos (pancreas, via biliar, tiróide).
Adenomatous favorecendo a sua entrada na
TSG criptas sujeitas a estimulação pelo
polyposis coli diferenciação.
Wnt), é impedida a diferenciação Polipose Adenomatose Familiar - HNPCC/S.Lynch :
celular e há aprisionamento da célula (PAF) Mutação num dos genes (MLH1, MSH2,
Também regula os microtúbulos que
nas criptas intestinais, conduzindo à MSH6, PMS2);
(Chr 5) formam o fuso mitótico e o
formação de Adenomas (massas de C. colorectal não polipoide habitualmente
citosqueleto, e a sua perda pode
células indiferenciadas). cólon direito/proximal;
resultar em instabilidade
Como estas células têm um elevado Tumores noutros orgãos (C. gástrico,
cromossómica (aneuploidias) e afetar
índice mitótico acumulam novas endométrio, ovário, vias urinárias, rim,
a motilidade celular pela formação de
mutações que associadas a um défice cérebro).
protusões citoplasmáticas.
apoptótico favorecem a evolução para
carcinoma.
Proliferação - Ativada pelo fator de
crescimento Wnt. A sobre-expressão desta, leva à
intensificação da sinalização Wnt e
Transcrição - associa-se a proteínas de com isso a estimulação da proliferação
ligação ao DNA (Tcf ou Lef), originando e divisão celular, conservando um
fatores de transcrição fenótipo semelhante ao das células
B-Catenina Oncogene heterodiméricos. progenitoras. ''
Adesão Celular - nas junções de Ao nível do cólon isto tem como efeito
aderência, mantêm forças de a adesão à cripta e fixação local,
resistência mecânica que impedem a levando futuramente à formação de
desagregação, imporante para manter um Pólipo.
a integridade dos tecidos epiteliais.

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"Epidermal growth factor - Cetuximab e Pantinumab - Anticorpo EGFR


Receptor" (ErB-1; HER1) é um recetor impede a ligação ao recetor e bloqueia as vias
Cancro Colorretal; Cancro do Pulmão
celular de membrana associado a uma de transdução de sinal subjacentes. S e houver
não pequenas células; Glioblastoma;
tirosina cinase. Existe sobre-expressão deste recetor mutação no gene K-Ras, esta vai permanecer
Carcinoma pavimento-celular da
-Na ausência de ligando o recetor transmembranar com atividade cinase ativa mesmo na ausência de sinal dos EGFRs.
Cabeça e Pescoço.
existe na forma monomérica; quando de tirosina aumentada, havendo Mutações no BRAF têm o mesmo efeito, e
o ligando dimérico está presente a estimulação da proliferação e nestes casos o AC não tem qualquer benefício,
*Rash cutâneo - resulta do
molécula recetora liga-se a uma das carcinogénese. já que a via está alterada e tem uma ativação
reconhecimento do recetor EGFR na
suas subunidades e movimenta-se na independente do estímulo.
pele e é um efeito adverso que pode
membrana plasmática até encontrar Outra possibilidade é a deleção do *Cetuximab é radiossensibilizante,
indicar maior probabilidade de
EGFR Oncogene um segundo recetor que se liga à ectodomínio, que permite o envio de
resposta à terapêutica com Ac monocl.
aumentando a eficácia da Radioterapia
segunda subunidade livre do ligando e sinais estimulatórios de crescimento
anti-EGFR. Isto porque demonstra que
as duas moléculas dimerizam. Cada de forma constitutiva e independente - Gefitinib e Erlotinib inibem a função da
existe uma similaridade genética
domínio cinase fosforila os resíduos de de EGF. tirosina -cinase (TK) ao atuarem no
importante entre o tumor e o
tirosina do domínio do outro recetor, componente solúvel da transmissão do sinal.
hospedeiro para polimorfismos do
ocorrendo uma fosforilação recíproca - No adenocarcinoma do pulmão são Eficazes em mutações K -Ras.
EGFR, podendo eferir-se que
transfosforilação. reconhecidas dr iver-mutations ne ste
possivelmente o recetor no tumor é
Ativa a proteína Ras que por sua vez gene. - Osimertinib é usado em caso de mutação -
igualmente reconhecido pelo
ativa uma cascata de sinalização que EGFR T790M - que confere resistência ao
anticorpo.
culmina com a ativação de fatores de Gefitinib, pois tem ação sobre esta forma
transcrição que levam à proliferação. mutada do recetor.
Por amplificação génica origina-se
- Transtuzumab - Ac monoclonal dirigido à
mais cópias do recetor de tirosina
porção extracelular do recetor, impedindo a
cinase HER2, existindo uma sobre-
"Human Epidermal growth factor sua ativação. Faz downregulation dos
expressão deste na membrana, o que
Receptor-type 2", estimula o recetores HER2, impede a sua dimerização e a
favorece a sua dimerização e a
sinalização downstream (cascata PI3K).
crescimento celular de tecido ativação das vias de sinalização
Cancro da Mama Impede também a angiogénese. Usar em
epidermal, associado a uma intracelulares subjacentes que
associação com P ertuzumab caso resistência.
tirosina cinase. conduzem à proliferação e
- T-DM1 - Transtuzumab + Agente citotóxico.
sobrevivência celular, essencial no *O cancro da mama HER2+ está
(Emtansina) - Inibição da polimerização dos
processo de carcinogénese. associado a maior agressividade da
Este é um tipo de recetor que à microtúbulos. A combinação garante a
HER2 Oncogene
semelhança do EGFR forma
doença, aumento da recorrência com
seletividade citotóxia apenas para a células
Mecanismos de resistência Transtuzumab: resistência à terapia hormonal e pior
heterodímeros, mas ele tem a - mutação no gene do recetor HER2 que
HER2+.
prognóstico
particularidade de conseguir origina um receptor “truncado” (sem - Lapatinib - é um inibidor de tirosina cinase
ectodomínio), impedindo a ligação do que por ser uma molécula de baixo peso
dimerizar com os recetores Cancro Gástrico
anticorpo, mas com um domínio molecular, atravessa a membrana celular e
HER1/EGFR e HER3. citoplasmático constitutivamente ativo; consegue inibir a atividade de tirosina-cinase
- formação de heterodímeros com outros de HER2, a nível citoplasmático. Assim,
Não tem ligando conhecido. membros da família HER; mesmo na presença de um recetor sem o seu
- mutação com ganho de função no gene ectodomínio, continuaríamos a conseguir a
que codifica a proteína Ras;
inibição desta via de sinalização.
- inactivação do PTEN.

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- Vemurafenib e dabrafenib - inibidor


específico da mutação BRAF V600E , que
A mutação BRAF V600E , é a mais bloqueia a via RAS/RAF/MEK/ERK.
Regulação mitogénica - Medeia a comum e corresponde a 90% das Melanoma (40-60%) - São frequentes resistências a esta terapia em
transcrição de genes envolvidos na mutações neste gene, e resulta de resultado da reativação de MEK por diferentes
proliferação e sobrevivência celular uma mutação pontual (T>A) que Cancro Colorretal mecanismos: 1) mutações de ganho de função
resulta na substituição aminoacídica da própria MEK ou de MLK (cinase que ativa
V600E. Este tipo de mutação não têm MEK independentemente de RAF); 2) perda de
a assinatura mutacional típica da
*Uma complicação específica da classe dos função de NF1 (que regula negativamente
*CTLA-4 - expresso na membrana de radiação UV, ou seja, um dímero de RAS); 3) ativação paradoxal da via por inibição
inibidores da BRAF é o desenvolvimento de
linfócitos T ativados, que compete primidinas. lesões cutâneas, algumas das quais são dos mecanismos fisiológicos de feedback
BRAF Oncogene
com CD28 pela ligação a proteínas da carcinomas escamosos da pele bem- negativo e consequente ativação da via
família B7 presentes nas APCs e leva à A mutação V600E de BRAF leva a uma diferenciados (até 25% dos pacientes). usando ARAF ou CRAF em vez de BRAF; 4)
inativação dos linfócitos T ativação constituiva o que promove a Estes cancros da pele têm de ser mutações ativadoras de RTKs adicionais em
ativação do ciclo celular, excisados, para que o tratamento BRAF, que tornam a cinase insensível.
*PD-1 é uma proteína de superfície em independente de estímulo. prossiga em segurança.
células T ativadas, e se PD-L1 ou PD-L2 - Cobimetinib , Trametinib ou Pimasertib -
se ligam a PD-1, a célula T torna-se *Muitas células tumorais produzem inibidores da MEK que podem ser usados em
*O aparecimento de vitiligo está associado
inativa. PD-L1 que inibe as células T de a um melhor prognóstico associação, bloqueando a via a jusante,
atacarem o tumor. minimizando resistências e aumentando a
sobrevivência livre de progressão.

- Ipilimumab (ou Tremelimumab ) - Ac anti-


CTLA-4, utilizado com o objetivo de promover
Integra uma das vias de sinalização
mais importantes a jusante da '' uma ativação do sistema imunológico no
combate às células tumorais. Este bloqueia
proteína Ras e designa-se por via favorece a ligação CD28-B7 e consequente
Ras/MAPK. ativação linfocitária, potenciando a resposta
imunitária. Contudo, a ativação exacerbada
Este cinase é ativada pela RAF deste, dos linfócitos T, pode provocar reações
fosforilada, que tem especificidade *A combinação de agentes não está
associada ao aparecimento de lesões de auto-imunidade, é exemplo o vitiligo.
dual: fosforila tanto resíduos de serina Pode levar também à ativação
neoplásicas cutâneas
MEK Oncogene e treonina como resíduos de tirosina. constitutiva da via RAS/RAF/MEK/ERK,
- Nivolumab e Pembrolizumab - Ac anti-PD-1 ,
estimulando a proliferação
bloqueam a ligação do ligando PD-L1 a este
Fosforila e ativa outras duas cinases, a *A imunoterapia é independente das recetor, que levaria à anergia das células T.
Erk1 e a Erk2 que fosforilam substratos características do tumor, pelo que permite Isto impede este mecanismo e promove a
que regulam vários processos contornar o problema da heterogeneidade ativação das cél. T contra as células tumorais.
celulares, incluindo a transcrição. tumoral. Apesar de evidenciar benefícios
de sobrevivência a longo prazo, apenas
- Atezolizumab , Durvalumab ou Avelumab -
A Raf é uma MAPKKK; a MEK é uma MAPKK alguns pacientes responde ao tratamento
(11%). Ac anti-PD-L1 , a vantagem deste, em relação
e as Erks são MAPK.
ao anterior, é que este permite a ação do PD-
L2 que tem função anti auto-imunitária .

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Regulação mitogénica - é um dos O aumento da sua atividade com


intermediários na via PI3K/ Akt/ sobre-regulação da via Akt/PKB,
mTOR, que leva à transdução de que posteriormente atua na via
sinal. Várias vias de sinalização intracelular
cinase mTORC1, culmina num
- Esta enzima é uma cinase, e Cancro da Mama sobre-ativadas no cancro estão sob
aumento de mRNA HIF-1, da
converte PIP2 em PIP3, por adição controlo de mecanismos de feedback
proliferação e crescimento
PI3K Oncogene de um fosfato a esta e outras C. Ovário negativo.
celular, por aumentar a
moléculas, desencadeando sinalização intracelular.
transmissão sinais. C. Colorretal Nesse sentido, um possível mecanismo
Funções relacionadas com o de resistência às terapias dirigidas a um
- Alterações na via PI3K/ Akt/
crescimento e divisão celular, elemento da via, será a supressão do
mTOR podem ser causa de
migração, formação de novas feedback negativo, com consequente
resistência a terapêuticas, como é
proteínas e sobrevivência celular. reativação paradoxal da via e diminuição
o caso da terapia hormonal no
da resposta à terapêutica.
Regulação mitogénica - proteína cancro da Mama ou na terapia
cinase Serina/Treonina, que anti-EGRF no Cancro Colorretal,
Este mecanismo de resistência pode
regula o crescimento e pois continua haver na mesma
ocorrer nesta via quando se utiliza um
sobrevivência celular em resposta uma fosforilação intracelular que
Inibidor do mTORC1:
a hormonas, fatores de leva à ativação da transcrição
mTOR Oncogene
crescimento e sinais de stress. génica. ''
- Rapamicina/Sirolimus e análogos como
Funciona como parte de 2 *Atuar nos componentes da Via
o Temsirolimus ou o Everolimus.
complexos de sinalização PI3K /Akt/ mTOR, é útil para
Pois deixa de haver o controlo negativo
funcionalmente distintos mTORC1 reverter a hormonorresistência
da via a montante.
e mTORC2. no cancro da mama.
A perda da função dessa enzima O bloqueio do mTOR também tem um
Regulação mitogénica - permite que as células se dividam Glioblastoma (25-50%) efeito anti angiogénico.
descontroladamente, Carcinoma Endometrial (35%)
É um regulador negativo da via contribuindo para o crescimento Carcinoma da Próstata (40-50%) A utilização de agentes dirigidos a
PI3K/ Akt/ mTOR, diminuindo a de tumores. Também está Carcinoma do Cólon (>30%) diferentes elementos da via, pode
transdução de sinal. relacionado com a quebra de Cancro da Mama prevenir a sua reativação,
PTEN TSG - Esta enzima é uma fosfatease, e centrómeros e a translocações Cancro da tiróide epitelial nomeadamente o fármaco:
converte PIP3 em PIP2, tendo por cromossómicas. - Sapanisertib que iniba tanto mTORC1
isso uma ação oposta ao PI3K. Em alguns casos, a presença de (ativado por Akt) como o mTORC2
Esta enzima ajuda também a mutações neste gene está Síndrome de Cowden (ativador de Akt).
controlar a migração e adesão associada a estágios mais - síndrome AD caracterizada por
celular. avançados de crescimento crescimentos de hamartomas
tumoral.

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Imatinib - é uma molécula de baixo peso


molecular que funciona como inibidor de
Codifica uma tirsoina cinase de tirosina cinase , competindo com o ATP pela
fusão que está constitutivamente Leucemia Mieloide Crónica (CML) ligação ao centro ativo ( ATP pocket ) e
ativada, independentemente de estabiliza-a na sua forma cataliticamente
fatores mitogéncios, enviando - resulta desta alteração inicialmente inativa, prevenindo a BCR-Abl de fosforilar
Gene de fusão que resulta de uma num progenitor comum pluripotente proteínas e iniciar a cascata de sinalização
BCR-ABL continuamente sinais
translocação recíproca entre os
intracelulares para a proliferação na medula óssea, alterando as células excessiva, responsável pelo processo
Oncogene cromossomas 9 e 22, onde se hematopoéticas leucémico. É seletivo para os recetores Bcr-Abl
e sobrevivência celulares. (CML), PDGF α e β (doenças mielo-
t(9;22) observa o cromossoma Filadéfia
(Chr 22). *não passa a BHC não sendo bom para proliferativas), kit (GIST) e Arg.
Esta proteína tem sido implicada usar em casos metástases cerebrais Como a enzima tirosina cinase Bcr-Abl existe
na patogénese da CML uma vez nem glioblastomas (em que há apenas em células tumorais e não em células
que transforma a cinase Abl numa libertação autócrina de PDGF- β). saudáveis, funciona como uma terapêutica
cinase constitutivamente ativa. seletiva, matando apenas as células tumorais.

Dasatinib e Nilotinib (2ª geração).


Imatinib -a a principal opção terapêutica para
o GIST metastático, sendo usado como
terapêutica adjuvante quando os doentes têm
Origina uma tirosina cinase ativa GIST - Gastrointestinal stromal critérios de risco para recidiva. Inibe
Fornece instruções para fazer uma constitutivamente, sendo que no GIST, tumor intracelularmente a actividade tirosina cinase
proteína pertencente à família dos a mutação mais frequente do c-kit do c-KIT (e também PDGFR), bloqueando a via
recetores tirosina cinase. ocorre no exão 11. (80% destes têm mutação cKit) de sinalização a jusante e consequente
cKIT Oncogene (10% têm no no gene PDGFR) proliferação e sobrevivência tumoral.
As vias de sinalização estimuladas pela A localização, o tamanho e o nº de mitoses
*São diversos os RTKs que estão - Imatinib é usado em terapêutica comum de
são fatores importantes na definição do
KIT regulam a proliferação. envolvidos em cancro, incluindo várias neoplasias, este que inibe as tirosina-
risco de recidiva após cirurgia e decisão da
PDGFR, EGFR, FGFR e IGFR terapêutica adjuvante. cinases constitutivamente ativas como BCR-
Abl (leucemia mieloide crónica), c-kit (sarcoma
GIST) e PDGFR (dermatofibrosarcoma
Protuberans).
Integra a via JAK-STAT, pela Há uma hiperativação da Via JAK-STAT
fosforilação das STATs, e são tirosina com um aumenta da sinalização
cinases associadas a recetores que Neoplasia Mieloproliferativa
proliferativa, por produção citocinas,
recebem sinais que controlam o ciclina D1. bFGF e VEGF.
JAK2 Oncogene desenvolvimento das células Está associada também a bom Ruxolitinib - primeiro inibidor do JAK2
hematopoiéticas. As mutações mais comuns: prognóstico, por ser um alvo
Entre estes recetores destacam-se o da
- JAK2 V617 molecular terapêutico
ertitropoietina, da trombopoietina, das
interleucinas e do interferão
- JAK2 Exão 12

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A neo-angiogénese tumoral é Inbidores da angiogénese *têm como


Ativador da angiogénese realizada através da produção de principal alvo as células do estroma e
fatores pró-angiogénicos tais não a célula neoplásica diretamente.
É um factor angiogénico. como VEGF (tanto por parte das
células tumorais como por É o fator angiogénico mais - Bevacizumab - anticorpo anti-VEGF-A
VEGF Oncogene Os diferentes elementos desta monócitos que se tornam frequentemente aumentado nos que o sequestra e permite aumentar a
família, diferem entre si na macrófagos no ambiente tumoral) diferentes tipos de tumor. taxa de resposta à terapêutica.
especificidade para diferentes que atuam nas células endoteliais
recetores TK da superfície da pré-existentes e também nas - Sunitib, Sorafenib e Pazupanib -
células endoteliais células percursoras endoteliais inibidores do domínio tirosina cinase
derivadas da medula óssea. associada aos recetores do VEGF (e
também do PDGF). Competem pelo local
de ligação do ATP, bloqueando a
Há uma acumulação do HIF-1, libertação de VEGF por parte dos
levando a expressão dos genes macrófagos, as cascatas transdutoras de
Modula a resposta à hipóxia
VEGF e PDGF, importantes na Síndrome de Von-Hippel-Lindau sinal subjacentes e os mecanismos de
Responsável pela sinalização da
mediação da angiogénese, e do (predisposição hereditária: Carcinoma neoangiogénese, a proliferação e a
proteína HIF-1 α para degradação
gene c-met, importante no de células claras no rim, metastização dependentes da ativação
via proteosoma
processo de transição epitélio- Feocromacitoma, Hemangioblastoma) dessas cascatas.
- Em condições de normóxia,
mesênquima.
codifica uma proteína - pVHL, que
A produção aumentada de VEGF é
integra um complexo proteico
VHL TSG
responsável pela ubiquitinização e
reconhecida por células do Cancro Renal Metastático - Inbidores da angiogénese são bastante
estroma tumoral com recetores eficazes em carcinomas renais com
degradação da subunidade α do
VEGFR, estimulando a mutação VHL pois a neoangiogénese é
HIF-1.
proliferação de células endoteliais Quase todos os tipos de um processo fundamental na
levando à formação de novos carcinomas do rim oncogénese e progressão dos tumores
Mas em hipoxia este ciclo é
vasos. - pois são muito dependentes da do rim, o que explica a grande
interrompido, havendo um vascularização
Com isto há um aumento da sensibilidade dos carcinomas de células
aumento da proteína em si.
proliferação celular e aumento da renais a esta terapêutica.
progressão tumoral.

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Tabelas de Genes - João Avelar FML 15/21

A telomerase é uma enzima que - Apesar de este ser potencialmente um alvo a


adiciona nucleótidos à extremidade 3’ inibir na terapêutica do cancro, ainda não foi
dos telómeros, impedindo o seu possível produzir compostos de baixo peso,
encurtamento ao longo das divisões Cerca de 85-90% dos cancros capazes de entrar nas células, com esta
Complexo celulares, sendo composta por 2 Isto permite que células senescentes sofrem uma reativação desta especificidade.
subunidades: que sofreriam apoptose por enzima (hTERT), sendo que os
Telomerase - hTR - codifica uma cadeia de RNAm e excederem o limite de divisão, se - Adicionalmente, não se sabe quais seriam os
restantes apresentam um
Oncogenes funciona como molde; tornem potencialmente imortais e se efeitos colaterais já que existem algumas
- hTERT - a subunidade catalítica com repliquem indefinidamente, algo
mecanismo alternativo que células normais no organismo humano que
- hTR atividade de transcriptase reversa; fulcral para a cancerinogénese e impede o encurtamento dos expressam baixos níveis deste enzima.
- hTERT - Normalmente expressa na crescimento tumoral. telómetros, como ALT (alternating
embriogénese, encontra-se ausente na telomere lengthening). - Este tipo de fármaco apenas limitaria a
maioria das células após esta fase, divisão indefinida, não tendo um efeito direto
permanecendo apenas ativa em ao nível da cinética de crescimento das células
algumas células estaminais epiteliais. tumorais.
Se este mecanismo estiver Cancro Hereditário da Mama e do
Manutenção da estabilidade Olaparib - inibidor da PARP ( poli-ADP ribose
comprometido, o processo de Ovário
genómica polymerase ), enzima importante para a
reparação deixa de ter por base a *Os associados à mutação BRCA1 reparação de SSB ( single strain breaks ). É
consulta da informação das sequências apresentam habitualmente fenótipo
Gene de Mecanismos de Reparação Homóloga usado em doentes com Cancro do ovário
BRCA1 wildtype do cromatideo irmão e passa histológico “basal“ e imunohistoquímico
Manutenção avançado com BRCA mutados , pois com a
fundir os dois segmentos de DNA designado por “triplo-negativo”: não se
BRCA2 Codificam proteínas de reparação do PARP inibida, torna-se difícil de repar lesões
gerados pela DSB por NHEJ ( non- verifica expressão aumentada de recetores
"caretakers " DNA que formam clusters nas zonas hormonais (ER neg. e PR neg.) nem de no DNA, pois também não têm os mecanismos
homologous end joining ), havendo
das forquilhas replicativas - muito recetores HER2 (HER2-) de reparação por recombinação homó loga do
perda de informação e geração de
eficaz para DSBs (double strain BRCA , levando à morte celular por
erros. Aumento da instabilidade
breaks). acumulação de erros- Catástrofe mitótica.
cromossómica. C. Próstata (+ associada à BRCA2)
A perda da função reparadora com Mutações nestes estão associadas a
Reparação do DNA -as enzimas consequente incapacidade de detetar uma maior suscetibilidade de
mismatch repair (MMR) corrigem os mismatches leva a uma grande desenvolver cancro do colón direito
erros que escapam ao processo de instabilidade das sequências repetidas, (entre outros), associando-se ao:
Proteínas
designadas de microssatélites, e com
proofreading da DNA polimerase
MMR isto também não são reconhecidas
durante o processo de replicação, Síndrome de Lynch*
lesões nem se prosegue para
crucial nas sequências repetidas pois (ou HNPCC - hereditary non-polyposis
Gene de
apoptose.
mantêm a estabilidade genómica. colon cancer) :
-MSH2 Manutenção
- Se um indivíduo herda um alelo
-MLH1 - MSH2, responsável por reconhecer mutado destes genes, apresenta um - 2 a 3% dos cancros colo-retal,
- MLH6, MSH6, os desalinahmentos na cadeia de DNA. risco aumentado de desenvolver progressão adenoma-carcinoma
PMS1 E PMS2 tumores, pois em células onde ocorrer ocorre entre 2 a 3 anos
- MLH1, recruta as proteínas mutação no segundo alelo (perda de - Cancro do endométrio, ovário,
reparadoras, como o Exão 1. heterozigotia), aumenta a urotélio, estômago, inst. delgado e
probabilidade de mutações. vias biliares

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Tabelas de Genes - João Avelar FML 15/21

Complexo Rearranjo da estrutura do DNA - Há alteração dos mecanismos de


Envolve a excisão de 25 a 30 reparação do DNA, havendo maior Xeroderma pigmentosum, tem
multiproteico nucleótidos a montante e a jusante da propensão a mutações.
elevado risco de desenvolver:
NER Gene de alteração, polimerização a partir da Pensa-se que a radiação UV seja o
Manutenção cadeia não danificada e junção pela mutagénio ambiental mais relevante
DNA-ligase. neste caso, pois maioria das lesões - Carcinomas das células
"nucleotide- É a principal via de reparação das induzidas por esta requerem escamosas e basais
excision repair" lesões por radiação UV. reparação por NER.

Complexo Rearranjo da estrutura do DNA -


BER Gene de
Atua em casos de desaminação , em Há alteração dos mecanismos de
que há substituição duma citosina por reparação do DNA, aumentando a
Manutenção
um uracilo na molécula de DNA, sendo instabilidade genómica.
"base-excision depois lido como timina na replicação.
repair"

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