UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN MARTÍN

Facultad de Ciencias de la Salud

Escuela Profesional de Enfermería

Asignatura: Biología celular y molecular

D Docente: Dr. Jorge Torres Delgado

Estudiantes:
 Carranza Becerra Jeison Brayan
 Pachioni Pinto Fretman Armando
 Purihuaman Cruz Shirley Fiorella
 Wilson Luna Mercy Magnolia
 Delgado López Shantal

Fecha de presentación: 6 de diciembre del 2017

TARAPOTO-PERÚ
INDICE:

I. CAPÍTULO I: DEFINICIÓN, HISTORIA, MODELO PARA SU ESTUDIO,

CARACTERÍSTICAS Y DIFERENCIAS ENTRE OTRAS MUERTES CELULARES ........... 4
1.1. Concepto: ......................................................................................................................... 4
1.2. Historia:............................................................................................................................. 4
1.3. Modelo de estudio .......................................................................................................... 5
1.4. Características: ............................................................................................................... 5
1.5. Diferencias entre Apoptosis y Necrosis: ................................................................. 6
II. CAPÍTULO II: MOLECULAS Y GENES DE LA APOPTOSIS ......................................... 7
2.1. Receptores de muerte:.................................................................................................. 7
2.1.1. CD95 (APO-1/Fas)................................................................................................... 7
2.1.2. TNFR1 ........................................................................................................................ 7
2.1.3. DR3 ............................................................................................................................. 8
2.1.4. DR4 y DR5 ................................................................................................................ 8
2.2. Genes reguladores......................................................................................................... 8
2.2.1. Familia Bcl 2 – Bax................................................................................................. 8
2.2.2. Mcl-1......................................................................................................................... 10
2.2.3. Gen c-myc .............................................................................................................. 10
2.2.4. Gen de Supresor Tumoral p53 .......................................................................... 10
2.2.5. Miembros de la Subfamilia BH3 ....................................................................... 13
2.2.6. Proteínas de la Familia de las Caspasas ....................................................... 14
III. CAPÍTULO III: VIAS DE INDUCCIÓN DE APOPTOSIS ............................................. 16
3.1. Vía Intrínseca o Mitocondrial .................................................................................... 16
3.2. Vía Extrínseca o Receptores de la Muerte ............................................................. 17
IV. CAPITULO IV: FUNCIONES DE LA APOPTOSIS ...................................................... 19
4.1. Eliminación de tejidos dañados o infectados....................................................... 19
4.2. Desarrollo Embrionario .............................................................................................. 19
4.3. Escultura de distintas estructuras........................................................................... 20
4.4. Eliminación de estructuras ........................................................................................ 20
4.5. Homeostasis .................................................................................................................. 20
4.6. Regulación del Sistema Inmunitario ....................................................................... 20
V. CAPÍTULO V: PATOLOGIAS VINCULADAS CON LA APOPTOSIS .......................... 21
 5.1. Enfermedades asociadas a aumento de apoptosis ............................................ 21
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ........................................................................................... 22
ANEXOS .......................................................................................................................................... 22
1. La apoptosis en el sistema cardiovascular ............................................................... 22
2. Comparación entre Apoptosis y Necrosis................................................................. 24
I. CAPÍTULO I: DEFINICIÓN, HISTORIA, MODELO PARA SU ESTUDIO,
CARACTERÍSTICAS Y DIFERENCIAS ENTRE OTRAS MUERTES
CELULARES
1.1. Concepto:
Mecanismo fisiológico de muerte (inherente al desarrollo celular), que se
desencadena por diversas señales, las cuales pueden ser fisiológicas, o
por estimulaciones exógenas ambientales. Estas señales pueden actuar
sobre receptores de superficie y causar la activación en cascada de
proteínas citoplasmáticas; ello trae como resultado la activación de un
programa genético que conduce, generalmente, a la nucleólisis por la
acción de las endonucleasas. Este mecanismo de muerte celular
interviene en importantes fenómenos fisiológicos como: embriogénesis,
mantenimiento de la homeostasia, renovación tisular y desarrollo y
funcionamiento del sistema inmunitario.
Los trastornos en la regulación de la apoptosis por diferentes vías, están
presentes en la etiopatogenia de diversas enfermedades autoinmunes,
neurodegenerativas, y también se sugiere que participen en el Síndrome
de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA).
Debido a que la apoptosis puede considerarse como un proceso de
eliminación de células defectuosas, la desregulación de los genes que
codifican las proteínas relacionadas con la apoptosis, puede ser la causa
del desarrollo de diversos tumores
1.2. Historia:
Este término fue acuñado por Lockshin y Williams en 1964 y describía la
muerte de las células que ocurría en lugares y momentos determinados
como eventos programados dentro del plan de desarrollo del organismo.
Años después, en 1972, Kerr, Wyllie y Currie a partir de una recopilación
de evidencias morfológicas, establecieron las diferencias entre dos tipos
de muerte celular. Según este grupo, la muerte por apoptosis respondía
a un programa de muerte intracelular que podía ser activado o inhibido
por una variedad de estímulos, tanto fisiológicos como patológicos.
En 1982 tuvo lugar un descubrimiento que abrió las puertas al estudio
profundo de las bases moleculares y genéticas del proceso de apoptosis.
Horvitz publicó los estudios genéticos realizados sobre el nematodo
“caenorhabditis elegans” en los que se describieron los genes
encargados del control y la ejecución de la apoptosis en este organismo.
Gracias a la homología existente entre estos genes en c. elegans y
organismos superiores, la apoptosis en este nematodo ha sido tomada
como referente del proceso en todos los sistemas y esto ha podido
identificar una parte importante de la red de mecanismos que lo controlan.
1.3. Modelo de estudio
Dentro del estudio del proceso de apoptosis que se ha venido realizando
a lo largo de los últimos años, resultó determinante la descripción de los
genes implicados en la maquinaria de apoptosis del nematodo
caenorhabditis elegans.
La ventaja que proporciona c. elegans como sistema experimental es que
posee 959 células somáticas transparentes, que pueden ser estudiadas
individualmente mediante microscopía, y 17800 genes diferentes que
forman su mapa genético secuenciado íntegramente. Este organismo, a
pesar de su simplicidad, desarrolla los procesos que en organismos
superiores son motivo de estudio: embriogénesis, desarrollo,
funcionamiento del sistema nervioso, comportamiento y envejecimiento.
C. elegans representa el compromiso perfecto entre la simplicidad en su
tratamiento y la complejidad de las funciones y los mecanismos que
posee, regidas por genes que se han conservado a lo largo de la
evolución hasta los mamíferos.
La apoptosis juega un importante papel en el desarrollo embrionario de c.
elegans. A partir de los estudios que Horvitz inició en 1986, se estableció
el número y la localización de las células que morían por apoptosis
durante el desarrollo y mediante el análisis de mutantes se describieron
los genes implicados en este mecanismo.
De esta forma, el estudio del nematodo c. elegans estableció las bases
para la caracterización, que hoy día aún es incompleta, de la compleja
red de procesos que culminan con la apoptosis celular.
1.4. Características:
Una célula que va a sufrir apoptosis activa una cascada de eventos
moleculares que culminan en su total desintegración. Muchos de estos
cambios son característicos y parecen ser únicos a la apoptosis por lo
que pueden ser utilizados para identificar este modo de muerte celular:
 Uno de los eventos más tempranos de la apoptosis es la
deshidratación celular. La pérdida del agua intracelular conlleva la
condensación del citoplasma y cambios en la forma y el tamaño
celular
 La condensación de la cromatina nuclear. La condensación
comienza en la periferia nuclear, y la cromatina condensada a
menudo adquiere una forma cóncava que se asemeja a una media
luna.
 El DNA en la cromatina condensada presenta hipercromasia y se
marca intensamente con sondas fluorescentes. La envuelta
nuclear se desintegra, la laminilla sufre degradación proteolítica y,
por último, se produce la fragmentación nuclear.
  La activación de endonucleasas que cortan preferencialmente en
secciones internucleosomales es otra característica específica de
la apoptosis. Los productos de la degradación del DNA son
fragmentos nucleosomales u oligonucleosomales que generan el
característico patrón en escalera en electroforesis de geles de
agarosa. Como el DNA de las células apoptóticas está
parcialmente degradado, la fracción de bajo peso molecular puede
ser extraída fácilmente.
 Otra característica específica de la apoptosis es la preservación, al
menos en la fase inicial de la apoptosis, de la integridad estructural
y de la mayoría de las funciones de la membrana plasmática.
También, los orgánulos celulares incluyendo la mitocondria y
los lisosomas, permanecen preservados durante la apoptosis,
aunque la potencial transmembrana de la mitocondria está
enormemente decrementado.
 La duración de la apoptosis puede variar, pero generalmente es
corta (3 -6 horas), incluso es más breve que la duración de la
mitosis. De esta forma, bajo condiciones de homeostasis, cuando
la proporción de células muertas está equilibrada por la tasa de
proliferación celular, el índice mitótico puede exceder del índice
apoptótico.
1.5. Diferencias entre Apoptosis y Necrosis:
Mientras la apoptosis está caracterizada por una activa participación de
la propia célula que está falleciendo, incluso hasta el punto de sintetizar
de nuevo (en algunos tipos celulares) los efectores de su muerte celular,
la necrosis es un proceso pasivo, catabólico y degenerativo. La necrosis
también recibe otros nombres como muerte accidental u oncosis. La
necrosis generalmente representa una respuesta celular a una lesión y
puede ser inducida por una sobredosis de agentes citotóxicos, un choque
de pH, hipertermia, hipoxia, trauma directo, un choque ácido, etc. Un
acontecimiento temprano de la necrosis es la pérdida de control de la
permeabilidad de la membrana plasmática.
La entrada de agua provoca que tanto la célula como algunos de sus
orgánulos membranosos (mitocondria, retículo endoplásmico, etc.) se
hinchen y finalmente estallen. Después la membrana plasmática se
rompe y se liberan constituyentes citoplásmicos, incluyendo enzimas
proteolíticas. En la cromatina nuclear aparecen áreas de condensación
desigual y en núcleo sufre una lenta disolución (cariolisis). La necrosis
desencadena una reacción inflamatoria en el tejido que a menudo
produce formación de cicatriz. La degradación del DNA no es tan
excesiva durante la necrosis como en la apoptosis, y los productos de
degradación son de tamaño variable que forman bandas discretas en los
geles de electroforesis.
II. CAPÍTULO II: MOLECULAS Y GENES DE LA APOPTOSIS
2.1. Receptores de muerte:
Este sistema señalizador no puede sostener el tipo de apoptosis llamado
"instructivo" en el cual a una célula que no ha sufrido ninguno de los daños
mencionados anteriormente, se le dirige activamente hacia la apoptosis
ya que su eliminación es necesaria para llevar a cabo determinado
proceso fisiológico. Los mamíferos han desarrollado mecanismos para
llevar a cabo esta forma de apoptosis que es especialmente importante
dentro del sistema inmune.
En la apoptosis "instructiva" tienen un papel fundamental los
llamados receptores de muerte, situados en la superficie de la célula, y
que reciben la señal de muerte específicas para cada uno de ellos. Los
receptores pueden dar la señal directamente a las caspasas en pocos
segundos disparando a sí el programa de apoptosis.
Los receptores de muerte pertenecen a la superfamilia del receptor de
TNF (TNFR) cuyos miembros tienen en común un dominio extracelular
rico en cisteína. Otro rasgo común a todas estas moléculas señalizadores
de apoptosis es la presencia de una secuencia situada en su dominio
intracitoplasmático y que serviría para acoplar al receptor con el resto de
la maquinaría apoptótica.
Los receptores de muerte mejor caracterizados son los siguientes:
2.1.1. CD95 (APO-1/Fas)
Esta proteína fue identificada inicialmente mediante un Ac dirigido
contra ella y que define una Ag presente en la superficie de células
como linfocitos humanos B y T activados, algunas líneas
tumorales de origen linfoide y otros tipos celulares como son los
hepatocitos. El Ac contra CD95 se une a las células que lo
expresan provocándoles apoptosis in vitro.
2.1.2. TNFR1
El receptor 1 de TNF es una proteína de aproximadamente 55 kDa
y se expresa en la mayoría de los tipos celulares. Esta proteína da
nombre a la familia en que está integrada, por tanto, comparte con
CD95 los tres subdominios ricos en cisteínas situados en la zona
extracelular. El ligando de TNFR1 es TNF, una citoquina producida
principalmente por macrófagos activados y células T en respuesta
a infección.
A diferencia de la pareja formada por CD95/ CD95L, el par
TNFR1/TNF es capaz de trasmitir a la célula dos tipos de señales
muy distintas entre sí:
La señalización de apoptosis por medio de TNFR1 es mucho más
limitada que la mediada por CD95. En el caso de TNFR1, la unión
de su ligando solo señaliza apoptosis en algunos tipos celulares y
solo cuando la síntesis de proteínas ha sido bloqueada.
 2.1.3. DR3
El receptor DR3 (death receptor 3) es muy parecido en cuanto a
su secuencia, a TNFR1. Cuando se une a su ligando Apo3L, da
lugar también a una doble señal que puede llevar a la muerte por
apoptosis de la célula. El mensajero de Apo3L se encuentra
expresado de forma constitutiva en muchos tejidos, mientras que
DR3 se encuentra presente principalmente en bazo, timo y sangre
periférica y se induce por la activación en linfocitos T. De forma
inversa, es el receptor de TNF el que se encuentra expresado de
forma ubicua mientras que el ligando se expresa solo en linfocitos
y macrófagos activados.
2.1.4. DR4 y DR5
DR4 y DR5 son receptores de muerte cuyo ligando llamado
TRAIL o Apo2L es el que muestra más similitud con CD95L,
aunque, a diferencia de estas moléculas, su ARN mensajero se
encuentra expresado de forma constitutiva en gran cantidad de
tejidos y la expresión se eleva en linfocitos T de sangre periférica
cuando estos son estimulados.
2.2. Genes reguladores
En los estudios genéticos del C. Elegans se identificaron tres productos
génicos esenciales: CED-3 y CED-4 que favorecen la apoptosis, y CED-
9 que la inhiben. CED-3 es una proteína específica de la cascada efectora
de la apoptosis. CED -4 es homólogo al Apaf-1, factor promotor de la
apoptosis en mamíferos, que se uniría a CED -3 y promueve su
activación. Mientras que el CED-9, en condiciones normales, se uniría a
CED-4 y CED-3 formando un complejo, que mantiene al CED-3 inactivo.
El estímulo apoptótico produciría la disociación de dicho complejo,
permitiendo la activación del CED-3.
2.2.1. Familia Bcl 2 – Bax
Bcl-2 fue el primer miembro encontrado en una familia creciente
de genes implicados en la regulación de la apoptosis que, a
diferencia de otro oncogén, prolonga la supervivencia celular
bloqueando específicamente la muerte celular por apoptosis.
El gen bcl-2 (B-cell Lymphoma 2) se identificó hace más de una
década, con el análisis y descubrimiento de la translocación
14;18 (q32, q21), en el cromosoma 18. Por otro lado, y
accidentalmente, se observó que este gen, activado por la
traslocación 14;18, permitía la supervivencia de células
hematopoyéticas citoquin- dependientes, en estado quiescente,
en ausencia de citoquina263. Este hallazgo se verificó en otras
líneas celulares en ratones transgénicos, estableciéndose que la
supervivencia y la proliferación celular estaban directamente
relacionados con una sobreexpresión de bcl-2.
2.2.1.1. Bcl-2
Es la proteína prototipo de esta familia. Pesa 26 KDa y
posee los cuatro dominios que la definen (BH1-BH4).
Bcl-2 es una proteína integral de membrana y se
encuentra en la cara citoplasmática de la membrana
externa de la mitocondria, el retículo endoplásmico y la
envuelta nuclear. Es en esas membranas, gracias a que
puede formar una estructura similar a un poro, donde
se desarrolla una de sus posibles funciones: modificar
el flujo de moléculas o pequeñas proteínas a través de
ellas, interviniendo en la estabilidad de orgánulos como
la mitocondria ante la existencia de posibles daños.
Su sobreexpresión puede evitar o al menos retrasar
varias formas de muerte celular programada como las
inducidas por retirada de factores de crecimiento,
irradiación g, glucocorticoides y múltiples drogas
quimioterápicas. En contraste, parece no influir en otros
mecanismos de apoptosis como, por ejemplo, la
señalización vía CD95 en la mayoría de los tipos
celulares.
2.2.1.2. Bc-x
El gen bcl-x está colocado en una forma larga (L) y en
una forma corta (S). La proteína producida por la forma
larga, Bcl-XL, tiene un 47% de homología con el bcl -2
y una distribución celular semejante a este, lo que
sugiere que ambas proteínas funcionan de una manera
similar.
2.2.1.3. Bax
La primera proteína conocida asociada con bcl -2 in vivo
fue bax (bcl-2-associated protein x), una proteína de 21
kDa con la habilidad de suprimir la capacidad de bcl -
2 para bloquear la apoptosis.
En algunos tejidos incluyendo mama, estómago, piel,
ganglios linfáticos, colon e intestino delgado, entre
otros, los patrones de expresión de bax y bcl -2 están
regulados de forma paralela, lo que sugiere que existe
un antagonismo activo entre ambas proteínas. Por otro
lado, también se ha visto que la expresión de bax se
localiza, especialmente, en áreas cuyas células tienen
una alta tasa de apoptosis. Se han propuesto varios
mecanismos para explicar el papel regulador de esta
interacción proteína-proteína en el control de la
apoptosis:
 2.2.1.4. Bak
La proteína Bak (Bcl-2 homólogos) aumenta la tasa
de apoptosis inducida por derivación de factores de
crecimiento de fibroblastos, neuronas y células linfoides
murinas, lo que sugiere que funciona principalmente
como un promotor de apoptosis. Bak se expresa
ampliamente en epitelios complejos incluyendo
nasofaringe, esófagos, colón y vejiga, en los cuales
tiene un papel pro-apoptótico
2.2.2. Mcl-1
El gen Mcl-1 (Mieloid cell leukemia-1), descubierto en células de
la leucemia mieloblástica, funciona de manera similar a bcl -2
bloqueando la apoptosis en células hematopoyéticas más
diferenciadas. Este gen codifica una proteína de 37 KDa que tiene
una homología significativa con bcl -2, pero al contrario que esta
su expresión es mayor en las células más diferenciadas de
epidermis, intestino, colón, próstata, nasofaringe y vía aérea
superior. Esto sugiere que ambos desempeñan funciones
diferentes en la regulación in vivo de la apoptosis.
2.2.3. Gen c-myc
El gen c-myc es un elemento importante en el control de la
proliferación celular. La sobreexpresión de c-myc puede inducir
bien proliferación o bien apoptosis, y la decisión celular entre esas
dos respuestas está determinada por otras señales tales como la
presencia de factores de crecimiento u otros estímulos de
supervivencia como el bcl-2.
2.2.4. Gen de Supresor Tumoral p53
P53 es un regulador fundamental en el normal crecimiento y la
homeostasis de células y tejidos. El gen p53 fue identificado y
descrito, por primera vez, en 1979, en las células transformadas
por el virus SV40, formando un complejo con el antígeno T, el
producto proteico de dicho virus. Dado que dicho antígeno es
necesario para mantener el fenotipo transformado, se sugirió que
esta interacción era importante para la transformación y por ello,
inicialmente se pensó que pertenecía a los oncogenes y actuaba
como acelerador del ciclo celular. Diez años más tarde, se mostró
que todos los clones obtenidos eran formas mutantes de p53 y se
planteó que este fuera un gen supresor tumoral que regularía el
ciclo celular.
2.2.4.1. Proteína del p53
Se localiza en el brazo corto del cromosoma 17 (17
p13), está constituido por 11 exones dentro de un
dominio cromosómico de 20 kb. En condiciones
 normales actúa como “guardián del genoma”
previniendo la proliferación de células que presenten un
DNA dañado. Esta función es realizada por la proteína
p53 normal (“wild type”) que recibe ese nombre por ser
una fosfoproteína nuclear de 53 KDa, constituida por
393 aminoácidos. Contiene tres dominios, con
diferentes funciones.
La región N-terminal principalmente controla la
transactivación transcripcional, mientras que la región
carboxi-terminal controla la oligomerización,
modulando la unión de los tetrámeros al DNA. La
mutación a este nivel puede trasladar la localización de
la proteína del núcleo al citoplasma. Además, dentro de
la región C - terminal, existe otra zona adicional que
regula el cambio de la forma latente a la forma activa de
la proteína, para la unión con secuencias específicas.
Por último, el dominio central es la región por la que se
une la proteína como tetrámero, a la secuencia dianas
de los genes en el DNA. Esta zona está muy
conservada entre las especies y, es donde se
encuentran la mayoría de las mutaciones en tumores
humanos. Dichas mutaciones interfieren con el
plegamiento tridimensional de la proteína y por lo tanto,
con la interacción en el DNA, evitando así la activación
transcripcional de los genes
2.2.4.2. Activación y función
La proteína p53 intracelular se determina,
principalmente, por la cantidad de proteína que se
degrada, más que por el exceso de formación de la
misma. La degradación es un proceso proteolítico ATP-
dependiente, mediado por ubiquitina, y la proteína
MDM-2 (Murine doublé minute) que estimula el proceso
de unión entre esta y el extremo carboxi-terminal de la
p53.
El oncogén MDM2, codifica una proteína de 90 kDa que
forma un complejo estable con p53, inhibiendo su unión
secuencia-específica al ADN. Por ello, la
sobreexpresión de MDM2 inhibe la capacidad de p53
para estimular la expresión de determinados genes
dianas importantes en su función como supresor
tumoral.
 Estudios recientes, han confirmado la existencia de, al
menos, tres mecanismos independientes que activen a
la proteína p53:
 La primera vía se produce por daño en el DNA,
como el causado por radiación ionizante. Este
daño es captado por las proteínas reguladoras
(de “checkpoint”) que retrasan el progreso del
ciclo celular, hasta que el daño no es reparado.
Estas enzimas protein-quinasas están
representadas por la ATM (por encontrarse
mutada en la ataxia telangiectasia),
 La segunda vía se lleva a cabo por señales de
crecimiento aberrantes, como las producidas por
la expresión de oncogenes como Ras o Myc, en
ausencia de daño de DNA. Estos oncogenes
estimulan la transcripción del gen p1 4ARF, o la
estabilización de la proteína p14ARF, que, a su
vez, se une a la MDM-2 inhibiendo su función.
 La última ruta es inducida por múltiples
fármacos quimioterápicos, luz ultravioleta e
inhibidores de la protein-quinasa, y se
caracteriza por estar involucrada la proteína ATR
(Proteína relacionada con ataxia -telangiectasia)
y caseín-quinasa II.
Las tres vías actúan inhibiendo la degradación de la
proteína p53, es decir estabilizándola a altas
concentraciones, aumentando su actividad
transcripcional dramáticamente. Esto hace que la p53
ejerza su función en los sitios de unión en el DNA
dañado, como un tetrámero, que estimula la expresión
de los genes adyacentes, con el fin de reparar el daño
genómico
2.2.4.3. Mutación
El gen p53 parece tener una función pivote en la
carcinogénesis humana, ya que se encuentra mutado
en más del 50 % de los tumores. La inactivación de p53
puede ocurrir a través de varios mecanismos, incluido
la pérdida de alelos, delecciones, inserciones o
mutaciones puntuales, la mayoría de las cuales,
responden a una sustitución de una base en la
secuencia codificante de p53 que, cambia un
aminoácido en el dominio central produciendo un
cambio conformacional y de estabilización de la
 proteína translocada. Aunque la presencia de un alelo
aberrante puede ser suficiente para comprometer la
función de supresor tumoral, la pérdida de dicha función
ocurre normalmente por la pérdida completa de uno de
los alelos del gen, resultado de una delección
cromosómica, en combinación con una mutación
puntual sin sentido del otro alelo. El polimorfismo
más frecuentemente encontrado en las neoplasias
humanas se localiza en el codón 72 y resulta de una
sustitución entre la prolina y la arginina. Sin embargo,
los tumores pueden tener diferentes patrones de
cambios de bases en el DNA dependiendo si los
cambios genómicos ocurren espontáneamente, o bien
por carcinógenos exógenos. Por ejemplo, en los
tumores de piel, los rayos ultravioletas producen la
sustitución de bases CC por TT. En tumores sólidos, los
cambios de DNA son espontáneos en su mayoría,
observándose mutaciones de C a T en los nucleótidos
5-meCpG, asociando hidrólisis de grupos amino en 5-
metil citosina produciendo timidina. Esto produce un
cambio en el código genético por sustitución de
citosina: guanina a Timina: Adenina. El resultado de esa
mutación es la síntesis de una proteína con cambios en
su conformación, una vida media más prolongada y una
función alterada en el crecimiento celular.
Asimismo, la inactivación del gen puede producirse
porque la proteína transcrita es silenciada por
formaciones complejas, bien por interacción con
productos víricos, como el antígeno T SV40, la proteína
adenovirus E1b o la proteína E6 del HPV de alto riesgo,
o por interacción con otras proteínas celulares como
MDM2 (murine double minute 2). De cualquier modo, la
inactivación de p53 conduce a una reducción en los
niveles de p21/WAF 1, a la fosforilación del producto
genético del retinoblastoma (rb) y a la progresión de G1
a la fase S del ciclo celular.
2.2.5. Miembros de la Subfamilia BH3
Esta subfamilia está compuesta solo por miembros proapoptóticos
que, excepto por el dominio BH3, no muestran homología con Bcl
-2. Para ejercer su actividad, estas proteínas pueden formar
heterodímeros con miembros antiapoptóticos de la familia.
Para ello, el dominio BH3 de los miembros de este grupo puede
introducirse en el hueco hidrofóbico formado por la asociación de
 las regiones BH1, BH2 y BH3 de los miembros antiapoptóticos. Un
ejemplo de la acción de esta familia de proteína es la ejercen dos
de sus miembros Bid y Bik sobre la mitocondria, donde inducen la
liberación de citocromo c y posterior apoptosis.
2.2.6. Proteínas de la Familia de las Caspasas
Dentro de la maquinaria que lleva a cabo el programa de
apoptosis, los miembros ejecutores son una serie de proteasas
englobadas bajo el nombre de caspasas. Este sistema ejecutor se
ha mantenido a lo largo de la evolución y, tras su descripción en
c. elegans, se encontró el equivalente en mamíferos gracias a la
homología que presentaban ambas moléculas. Esta primera
proteasa encontrada en mamífero se denominó ICE (interleukin-
1b-converting enzime) o caspasa-1 (cisteína- aspartasa-1) y es
precisamente uno de los pocos miembros de la familia al que no
se le ha podido hallar relación directa con el proceso de apoptosis,
sino más bien con el de la inflamación.
La familia de las caspasas en humanos está formada hasta el
momento por 11 miembros descritos, y todos ellos tienen en
común que se encuentran en forma de zimógeno o proenzima con
una estructura bien definida:
a) El dominio N-terminal es muy variable tanto en su
secuencia como en su longitud y tiene funciones de
regulación y activación
b) La región catalítica está formada por dos dominios, uno
grande ("20 KDa) y otro pequeño ("10 KDa), que darán
lugar a las dos subunidades del enzima una vez activada.
Debido a la gran importancia que tienen las caspasas en la
apoptosis, es razonable comprender como las caspasas son
activadas. Las caspasas son sintetizadas como zimógenos
enzimáticamente inertes que deben ser cortados
proteolíticamente para ser activos. En todos los casos estudiados,
la enzima madura es un heterotetrámero que contiene dos
p20/p10 heterodímeros y dos centros activos. Existen tres
mecanismos generales de activación de caspasas:
a) Activación por otra caspasa: Como su nombre indica, las
caspasas son proteasas que cortan después de un residuo
de ácido aspártico. Un punto de corte de Asp separa el
predominio de p20 y uno o dos separan p20 de p10. Esto
sugiere la posibilidad de activación autocatalítica.
Efectivamente, un modo simple de activar una procaspasa
es exponerla a otra previamente activada. Esta estrategia
de activación denominada cascada de caspasas es muy
utilizada por las células para la activación de las tres
 caspasas que tienen un predominio corto: caspasa -3, -6 y
-7. Estas tres caspasas se denominan caspasas efectoras
y son más abundantes y activas que sus primas con un
predominio más largo.
b) Activación inducida por proximidad: La caspasa-8 es la
caspasa iniciadora clave en la vía de los receptores de
muerte. Después de la unión del ligando, los receptores de
muerte como CD95 (Apo-1/Fas) se agregan y forman un
complejo de señalización de membrana. Estos complejos
reclutan, a través de sus proteínas adaptadora s, varias
moléculas de procaspasa-8 con lo que se aumenta la
concentración local de zimógeno. En estas condiciones, la
baja e intrínseca actividad proteasa de la procaspasa -8 es
suficiente para permitir que varias moléculas de proenzima
se corten mutuamente y se activen unas a otras.
c) Asociación con una subunidad reguladora: El mecanismo
de activación más complejo es el utilizado por la caspasa -
9. Al contrario que en otras caspasas, el procesamiento
proteolítico de la procaspasa -9 tiene un efecto mínimo
en su activación. El requerimiento clave para la activación
de la caspasa -9 es su asociación con un cofactor de
proteínas, Apaf-1.
2.2.6.1. Sustratos de Caspasas
La activación de las caspasas no resulta en la
degradación indiscriminada de proteínas celulares. Por
el contrario, las caspasas cortan selectivamente un
conjunto restricto de proteínas, normalmente en una o
varias posiciones de la secuencia primaria (siempre
después de un residuo de Asp). En la mayoría de los
casos, el corte mediado por las caspasas resulta en la
inactivación de la proteína, pero las caspasas pueden
también activar proteínas, bien directamente mediante el
corte de un dominio de regulación negativa o bien
indirectamente mediante degradación de una subunidad
inhibidora.
La caspasa más prevalente en la célula es la caspasa-
3 que es la última responsable de la mayoría de los
efectos apoptóticas junto con la caspasa -6 y -7. Por
ejemplo, la fragmentación del DNA de peso molecular
alto y bajo es debida a la acción de la caspasa-3 sobre
un complejo DNasa activado por caspasa (CAD), una
nucleasa, y iCAD, su inhibidor. En células no
apoptóticas, CAD aparece formando un complejo
 inactivo con iCAD. Durante la apoptosis, la caspasa -3
degrada el inhibidor, permitiendo a la nucleasa degradar
la cromatina. La formación de pequeñas vesículas en la
membrana plasmática y su plegamiento es debido al
corte y activación de la gelsolina, de la kinasa-2 activada
por p21 y sobre todo a través de la degradación de la
fodrina que disocia la membrana plasmática del
citoesqueleto. La externalización de la fosfatidilserina
(phosphatidylserine, PS) en los estadios iniciales de la
apoptosis es dependiente de caspasas, aunque el
mecanismo preciso no ha sido todavía elucidado
2.2.6.2. Inhibidores de Caspasas
Las células también contienen inhibidores naturales de
las caspasas. Estas proteínas inhibidoras de la apoptosis
(inhibitors of apoptosis proteins, IAPs) fueron primero
identificadas en baculovirus y después se encontraron en
células humanas. Existen al menos cinco diferentes en
mamíferos: XIAP (X-linked inhibitor of apoptosis), c-IAP1,
c-IAP2, IAP neuronal y survivina. Todos ellos
poseen una actividad antiapoptótica in vitro. El
espectro de estímulos apoptóticos que son bloqueados
por las IAPs de mamíferos es amplio e incluye ligandos
y transductores de la familia de receptores del factor de
necrosis tumoral (tumor necrosis factor, TNF), miembros
proapoptóticos de la familia de Bcl-2, el Citocromo c y
agentes quimioterapeuticos.
III. CAPÍTULO III: VIAS DE INDUCCIÓN DE APOPTOSIS
3.1. Vía Intrínseca o Mitocondrial
La mitocondria no es sólo la productora de energía de la célula, es
también un arsenal. La mitocondria secuestra un potente cóctel de
proteínas proapoptóticas. La más prominente entre ellas es el citocromo
c, el humilde transportador de electrones. Varios trabajos han revelado
que el citocromo c es todo lo contrario a inocuo y que además de su
implicación en la fosforilación oxidativa mitocondrial, es uno de los
componentes requeridos para la activación de la caspasa -9 en el citosol.
No se conoce exactamente cómo el citocromo c atraviesa la membrana
externa, pero está claro que la familia de Bcl-2 está íntimamente implicada
en la regulación de este proceso. El nombre de la familia se debe al primer
miembro, que fue aislado como un gen implicado en el linfoma de células
B (de ahí el nombre bcl, B -cell lymphoma) que es homólogo del represor
de la apoptosis ced-9 de C. elegans. Esta familia consta de 19 miembros
que se ha clasificado en tres grupos basándose en similitudes
estructurales y funcionales. Cada miembro posee al menos uno de los
 cuatro motivos conservados denominados dominios de homología
con Bcl-2 (Bcl-2 homology domains, BH): BH1-BH4. Los miembros del
grupo I, como Bcl -2 y Bcl-X L, poseen actividad antiapoptótica y se
caracterizan por tener los cuatro dominios BH (BH1-BH4).
Además, poseen una cola hidrofóbica en el C -terminal que localiza la
proteína en la membrana externa de la mitocondria. El grupo II consta de
miembros de la familia de Bcl-2 con actividad proapoptótica, como por
ejemplo Bax y Bak. Tienen estructura similar a las del grupo I pero
carecen del dominio BH4. Estudios de estructura y función sugieren que
la actividad anti y proapoptótica está determinada por una región
relativamente larga que incluye dos hélices a que participan en la
inserción a la membrana. Los miembros del grupo III también tienen
actividad proapoptótica. Todos ellos se caracterizan por la presencia de
un único dominio BH3, además pueden o no tener región transmembrana.
Los miembros más característicos son Bid, Bad, Bim, Bik.
La vía mitocondrial se ejecuta en respuesta a intromisiones externas y a
daño en el DNA. Las distintas vías de respuesta convergen en la
mitocondria, a menudo a través de la activación de miembros
proapoptóticos de la familia de Bcl -2. Excepto Bcl-2, que está la mayoría
del tiempo anclado a membranas intracelulares, algunos miembros de los
grupos II y III, incluyendo Bax, Bad, Bim y Bid, pueden localizarse tanto
en el citosol como en orgánulos. La forma citosólica de estas proteínas es
un reservorio inactivo pero preparado para la batalla. Las señales
proapoptóticas redirigen estas proteínas a la mitocondria donde tendrá
lugar la lucha por el destino de la célula.
La activación de miembros proapoptóticos puede producirse a través de
proteolisis, defosforilación y probablemente otros mecanismos. Los
miembros pro y antiapoptóticos de la familia de Bcl -2 se encuentran en
la superficie de la mitocondria donde regulan la salida del citocromo c por
un mecanismo todavía debatido. Si los miembros proapoptóticos ganan,
una gran cantidad de moléculas son liberadas desde la mitocondria. La
principal de estas moléculas liberadas es el citocromo c, que se asocia
con Apaf-1 y después con la procaspasa-9 (y posiblemente otras
proteínas) para formar el apoptosoma. Las proteínas de choque térmico
(heat-shock proteins, HSP) actúan en múltiples pasos regulando la
apoptosis. El apoptosoma hidroliza la procaspasa -3 a caspasa-3 que se
encarga de ejecutar la apoptosis generando distintos subprogramas cuya
suma resultará en el desmantelamiento ordenado y en la muerte de la
célula.
3.2. Vía Extrínseca o Receptores de la Muerte
Los receptores de muerte de la familia del receptor de TNF (TNFR)
incluyen TNFR1, Fas (CD95), DR3/WSL y los receptores del ligando
inductor de apoptosis relacionado con el TNF (TNF-related apoptosis -
inducing ligand, TRAIL) /Apo-2L (TRAIL- R1/DR4, TRAIL-R2/DR5). Los
miembros de esta familia están caracterizados por presentar de dos a
cinco copias de un dominio extracelular rico en cisteína. Los receptores
de muerte también poseen un dominio intracelular en el C -terminal del
receptor denominado dominio de muerte (death domain, DD). Cuando un
ligando se une a estos receptores se puede producir la muerte por
apoptosis de la célula que los posee.
El miembro de los receptores de muerte más estudiado y relevante
en Inmunología es el CD95 o Fas. La oligomerización, más
probablemente la trimerización, del CD95 tras la unión de su ligando,
FasL, es requerida para la transducción de la señal apoptótica. Un
complejo de proteínas se asocia con el CD95 activado. Este complejo de
señalización inductor de muerte (death-inducing signalling complex,
DISC) se forma en el segundo de los receptores trimerizados. Primero, el
adaptador FADD (Fas- associated death domain) o Mort1 se une a través
de su dominio de muerte al dominio de muerte del CD95. FADD también
presenta el denominado dominio efector de muerte (death-effector
domain, DED), y, de nuevo por interacciones homólogas, recluta en el
DISC la procaspasa -8 (o FLICE) que contiene un DED. Después,
la procaspasa-8 es activada proteolíticamente y la caspasa -8 activa es
liberada del DISC al citoplasma formando un heterotetrámero de dos
subunidades pequeñas y dos grandes La caspasa-8 activa rompe varias
proteínas de la célula incluyendo la procaspasa-3, que resulta en su
activación y en la finalización de la muerte celular.
La inhibición de esta ruta es realizada por proteínas que contienen dos
DED y que se unen al complejo CD95-FADD. Esto inhibe el reclutamiento
y la activación de la caspasa-8, antiguamente conocida como FLICE, de
ahí el nombre de proteínas inhibidoras de FLICE (FLICE-inhibitory
proteins, FLIP).
La vía de los receptores de muerte y la vía mitocondrial convergen a nivel
de la activación de la caspasa-3. El solapamiento y la integración de las
dos vías se debe a Bid, un miembro proapoptótico de la familia de Bcl -2.
La caspasa-8 media la ruptura de Bid incrementando enormemente su
actividad proapoptótica que resulta en su translocación a la mitocondria
donde promueve la liberación del citocromo c. Hay que tener en cuenta
que, en la mayoría de las condiciones, este solapamiento es mínimo, y
las dos vías operan de manera independiente.
Mediante esta ruta de inducción de apoptosis se activa la caspasa-8 que
activa otras caspasas que darán, en última instancia, el fenotipo
apoptótico que nosotros detectamos mediante diferentes metodologías.
La vía de los receptores de muerte y la vía mitocondrial convergen a nivel de la
activación de la caspasa-3. El solapamiento y la integración de las dos vías se debe
a Bid, un miembro proapoptótico de la familia de Bcl -2. La caspasa-8 media la
ruptura de Bid incrementando enormemente su actividad proapoptótica que resulta
en su translocación a la mitocondria donde promueve la liberación del citocromo c.
Hay que tener en cuenta que, en la mayoría de las condiciones, este solapamiento
es mínimo, y las dos vías operan de manera independiente.
IV. CAPITULO IV: FUNCIONES DE LA APOPTOSIS
4.1. Eliminación de tejidos dañados o infectados
La apoptosis puede ocurrir, por ejemplo, cuando una célula se halla
dañada y no tiene posibilidades de ser reparada, o cuando ha sido
infectada por un virus. La "decisión” de iniciar la apoptosis puede provenir
de la célula misma, del tejido circundante o de una reacción proveniente
del sistema inmune. Cuando la capacidad de una célula para realizar la
apoptosis se encuentra dañada (por ejemplo, debido a una mutación), o
si el inicio de la apoptosis ha sido bloqueado (por un virus), la célula
dañada puede continuar dividiéndose sin mayor restricción, resultando en
un tumor que puede ser de carácter canceroso. Por ejemplo, como parte
del "secuestro" del sistema genético de la célula llevado a cabo por los
virus del papiloma humano (VPH), un gen denominado E6 se expresa
originando un producto que degrada la proteína p53, vital para la ruta
apoptótica.

También condiciones de stress como la falta de alimentos, así como el

daño del ADN provocado por tóxicos o radiación, pueden inducir a la
célula a comenzar un proceso apoptótico. Un ejemplo sería la apoptosis
mediada por la enzima nuclear, poli-ADP-ribosa polimerasa-1 (PARP-1),
crucial en el mantenimiento de la integridad genómica. Una activación
masiva de dicha enzima puede vaciar la célula de nucleótidos ricos en
energía, provocando una cadena de transducción de señales del núcleo
a la mitocondria que iniciaría la apoptosis.
4.2. Desarrollo Embrionario
Durante el desarrollo embrionario la apoptosis regula el crecimiento
celular y tisular, desde la desaparición de las membranas interdigitales
para el desarrollo normal de los dedos hasta la apoptosis en el ojo para
la correcta formación del cristalino y los párpados pasando por multitud
de procesos en estudio.
En los animales que pasan por distintos estadíos la apoptosis que regula
el desarrollo controla además el paso de un estadio de crecimiento al
siguiente (larva, ninfa, juvenil, adulto, etc.). En el caso de las ranas la
apoptosis controla, durante la metamorfosis, la desaparición de la aleta
caudal de los renacuajos
4.3. Escultura de distintas estructuras
El ejemplo más claro de esto es la eliminación de las membranas
interdigitales para la formación de los dedos en vertebrados superiores.
Otro proceso de formación de estructuras en que está involucrada la
apoptosis es en el vaciado de cuerpos sólidos para crear una luz. Por
ejemplo, la formación de la cavidad preamniotica en el embrión de ratón
por la muerte de células ectodermales de su interior.
4.4. Eliminación de estructuras
En el proceso de desarrollo a veces se forman estructuras que después
es necesario suprimir. La razón es que pueden ser restos vestigiales de
alguna estructura necesaria para una especie ancestral, pero a la que la
evolución ha hecho perder la utilidad. También pueden ser formaciones
requeridas para determinados estadios del desarrollo y que después ya
no son de utilidad. Por último, también pueden ser estructuras necesarias
para un sexo, pero no para el otro. Ejemplos de este objetivo de la
apoptosis durante el desarrollo son los tubos pronefríticos, necesarios en
peces y larvas anfibias pero que han dejado de serlo en mamíferos y por
eso son eliminados. También los ductos de Müllerian, que forman el útero
y los oviductos en hembras de mamíferos pero que en machos son
eliminados por apoptosis.
4.5. Homeostasis
En un organismo adulto, la cantidad de células que componen un órgano
o tejido debe permanecer constante, dentro de ciertos límites. Las células
de la sangre y de piel, por ejemplo, son constantemente renovadas por
sus respectivas células progenitoras. Por lo tanto, esta proliferación de
nuevas células tiene que ser compensada por la muerte de otras células.
A este proceso se le conoce como homeostasis, aunque algunos autores
e investigadores han sugerido homeocinesis como un término más
preciso y elocuente.
La homeostasis se logra cuando la relación entre la mitosis y la muerte
celular se encuentra en equilibrio. Si este equilibrio se rompe, pueden
ocurrir dos cosas:
 Las células se dividen más rápido de lo que mueren, desarrollando
un tumor.
 Las células se dividen más lentamente de lo que mueren,
produciéndose un grave trastorno de pérdida celular.
Ambos estados pueden ser fatales o potencialmente dañinos.
4.6. Regulación del Sistema Inmunitario
Este proceso que se lleva a cabo en el timo como etapa final de la
maduración de los linfocitos T, tiene como objeto la eliminación, por
apoptosis, de los clones de timocitos que hayan generado un receptor del
linfocito T hacia el antígeno (TCR, de T cell receptor) con especificidad
hacia una Ag propia. De esta forma se ha ce posible la autotolerancia en
 los organismos, es decir, la incapacidad de responder a una Ag propia y,
por lo tanto, de desencadenar procesos autoinmunes. En el timo tiene
lugar la adquisición de tolerancia central hacia toda la Ag que puedan ser
presentados por sus células, fundamentalmente proteínas ubicuas de
membrana y suero.
V. CAPÍTULO V: PATOLOGIAS VINCULADAS CON LA APOPTOSIS
La apoptosis es una función biológica de gran relevancia en la patogenia de
varias enfermedades estudiadas hasta el momento. Podemos destacar el
cáncer, malformaciones, trastornos metabólicos, neuropatías, lesiones
miocárdicas y trastornos del SIS tema inmunitario.
5.1. Enfermedades asociadas a aumento de apoptosis
 Sida
 Enfermedades neurodegenerativas: enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis
pigmentosa, degeneración cerebelosa
 Síndromes mielodisplásicos (MDS): anemia aplástica
 Daño isquémico: infarto de miocardio, apoplejía, daño por reperfusión,
daño hepático por alcoholismo.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
 Sosa, R.D; Brandan, N y Jerez, J. 2012. Apoptosis. Facultad de
Medicina Humana UNNE. 6 pág.
 Barettino, A. 2014. Estudio en C. Elegans del papel de los genes de
apoptosis como mediadores de Longevidad. 44pág.
 Gay, L; Juri, G y Dionisio, M.E. 2009. Cátedra de Fisiopatología.
Universidad Nacional de Córdoba. 24pág.
 Dubin, M y Stoppani, A.O.M. 2000. Muerte Celular programada y
Apoptosis. Universidad de Buenos Aires. 12pág
 Sánchez, V. 2001. Mecanismos reguladores de la Muerte Celular no
Necrótica. Facultad de Ciencias Médicas. 9pág.
 De Toro, G. 2006. Muerte Celular Programada. Congreso Virtual
Hispanoamericano de Anatomía Patológica. 13pág.

ANEXOS
1. La apoptosis en el sistema cardiovascular
En el sistema cardiovascular la apoptosis puede ser parte del proceso
de renovación, pero por defecto de mitosis o exceso de muerte celular,
puede constituir un proceso patológico.
En el ventrículo derecho ocurre una remodelación fisiológica después
del nacimiento cuando ya éste ventrículo no tiene que cumplir
con la función hemodinámica intrauterina. Una cantidad importante
de células de ese ventrículo mueren de manera programada después
del nacimiento. Esto suele durar apenas unos días, pero en ciertas
condiciones se prolonga indefinidamente y ocurre la denominada
miocardiopatía de Uhl, caracterizada por una dilatación extrema
del ventrículo derecho con la consecutiva insuficiencia ventricular
derecha. Otra enfermedad relacionada con la enfermedad de Uhl, en
la que también se ha demostrado apoptosis, es la displasia
arritmogénica del ventrículo derecho, en la que la infiltración fibrótica
que sustituye al miocito apoptótico, crea el sustrato para arritmias
potencialmente letales.
Otra entidad en donde se ha demostrado muerte celular programada
es la miocardiopatía dilatada, principalmente en su forma idiopática.
En ella se ha demostrado que aproximadamente el 0,2 por
ciento de las células tenían características apoptóticas. Esta
cantidad aparenta ser poco influyente en la función del corazón, pero
si se toma en cuenta que la muerte celular ocurre en cuestión de horas
y si se trata de un proceso ininterrumpido sin replicación celular
compensadora, alrededor del 50 por ciento de la masa ventricular se
perdería en un año.
La apoptosis parece también jugar un papel importante en la
formación anatómica de los nodos sinusal y auriculoventricular. En
efecto, una buena cantidad de pequeñas células P redondas u ovoides
presentes en el nodo sinusal en el nacimiento va desapareciendo poco
a poco por un proceso exclusivamente apoptótico, sin que medie el
menor signo inflamatorio. Algo semejante ocurre en el nodo
auriculoventricular. Las conexiones auriculoventricular son eliminadas
en la remodelación posnatal. La persistencia de algunas de estas
conexiones podría ser el origen de algunos fascículos accesorios
como aquellos que se encuentran en el síndrome de Wolf Parkinson
White y en el bloqueo auriculoventricular acompañado de arritmias
ventriculares. James ha demostrado muerte celular exagerada
sin inflamación previa en el nodo sinusal de pacientes con síndrome
de QT largo que tienen síncope y arritmias potencialmente letales.
En la remodelación que ocurre en el tejido aparentemente sano
después de un infarto del miocardio hay una reexpresión del programa
fetal genético, con disfunción progresiva. Esta situación puede ser
causada por la muerte programada de tejido viable y, de hecho, se ha
demostrado que en el tejido sano contiguo a la necrosis postinfarto
hay células apoptóticas.
Se han dado evidencias en tejido aislado, así como en modelos
experimentales, que puede ocurrir apoptosis en respuesta a la
isquemia-reperfusión, al infarto del miocardio, a la estimulación
eléctrica rápida del miocardio, al estiramiento mecánico y a la
sobrecarga debida a la constricción aórtica. También se ha visto que
constantemente ocurre apoptosis miocárdica en órganos diana de
ratas hipertensas. Un buen número de factores presentes en el
corazón insuficiente, por ejemplo: las citoquinas inflamatorias, las
especies de oxígeno reactivo, el óxido nítrico, la hipoxia, la
reperfusión, los factores de crecimiento, y el estiramiento del tejido,
estimulan la apoptosis en una variedad de células, entre ellas, las del
miocardio.
Una situación interesante y novedosa en donde se ha invocado la
apoptosis es el llamado precondicionamiento isquémico que es
aquella condición en la que un síndrome isquémico agudo protege de
episodios de isquemia subsiguientes. Se ha demostrado en el
corazón de rata in vivo sometido a episodios de isquemia transitoria,
que las células apoptóticas disminuyen en relación con aquellos
animales donde no se ha provocado precondicionamiento.
El endotelio vascular, donde se originan una serie de hormonas
paracrinas moduladoras de la vasoconstricción o vasodilatación
producida por el músculo liso, está renovándose constantemente por
apoptosis y replicación. En ocasiones, como en la hipertensión
arterial, hay exceso de apoptosis endotelial que a su vez favorece la
migración y el crecimiento del músculo liso arterial, lo que a su vez
 remodela el vaso y favorece la formación de ateromas. En la
hipertensión pulmonar se ha visto que una enzima denominada
Tenascina-C causa crecimiento de la capa muscular media y
remodelación del vaso. Este proceso se acompaña de muerte celular
programada. Todos estos hallazgos motivan cuestionamientos tales
como: ¿Los procedimientos de detección son suficientemente
sensibles y específicos? ¿la apoptosis es un fenómeno primario o
secundario? ¿Cuál es el estímulo que inicia el proceso apoptótico en
el corazón? ¿Acaso desde el nacimiento las células llevan un código
genético que al ser estimulado por un factor interno o externo inicia un
proces o de auto aniquilamiento o suicidio?
En este final del siglo y en el umbral de próximo estas preguntas
probablemente sean contestadas y surjan nuevos cuestionamientos.
También es probable que la apoptosis pueda impedirse o al menos
controlarse mediante terapia génica.
2. Comparación entre Apoptosis y Necrosis