GENES DEL

DESARROLLO

Curso: Embriología y Genética

Mag. Ramsés Salas Asencios

ramses_salas@yahoo.com 1
22/03/2018
 Terminología Básica

Sindrome: Grupo de signos y síntomas que

colectivamente indican o caracterizan una
enfermedad.

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 Secuencia: Anomalía primaria simple o mecanismo que desencadena una serie de
eventos en cascada que llevan al paciente a expresar anomalías múltiples.

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 Complejo: Conjunto de defectos morfológicos pero con un origen embrionario en
común.

Complejo Poland
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 MURCS

Asociación: Conjunto de entidades clínica que

ocurren juntas de manera no aleatoria pero no de
una manera tan estrecha como en los síndromes.

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 Terminología Básica

Defecto congénito: Cualquier tipo de

error del desarrollo, sea físico,
psíquico, funcional, sensorial o motor
e, incluso, a las alteraciones
moleculares y los errores congénitos
del metabolismo.

El término es genérico, pudiendo ser considerado como sinónimo de anomalía y

de alteración congénita.

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Malformación congénita: defecto que afecta a la arquitectura corporal (defecto
físico), ya que se produce durante la morfogénesis, por tanto, durante el periodo
embrionario. Pueden ser:
a) Aplasia o agenesia: Ausencia de estructura por falta de su producción o
formación.
b) Hipoplasia: Desarrollo deficiente.
c) Hipertrofia: Aumento de tamaño debido a un mayor crecimiento.
d) Ectopia: alteración de su localización.

Agenesia Aplasia

Hipoplasia
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22/03/2018 8
Regulación
genética

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 Cascadas regulatorias

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 Cascadas en la regulación de genes del desarrollo

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 Factor de Transcripción (transcripción
del Gen blanco)

Cofactor de transcripción (unión a proteínas

del Complejo de transcripción y activa o
reprime la función total

Gen Regulador Represor de transcripción ( unión a

secuencias promotoras del gen blanco e
impide transcripción)

Activador del intensificador (activivación

de la transcripción del gen blanco)

Silenciador del gen blanco ( actúa sobre

la región intensificadora-silenciadora.
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 PROTEÍNAS REGULADORAS

Dominios: unidades estructurales

compactas, estables, dentro de una
proteína, formadas por segmentos de una
cadena peptídica con una estructura y
función distinguible de otras regiones de
la proteína.

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 Motivos: Estructuras supersecundarias en
las proteínas.

Hélice-vuelta-Hélice

Frecuente en represores y activadores de la transcripción del DNA

procariota. También en proteínas que controlan el desarrollo en insectos
y vertebrados

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 Dedos de Zinc

En todos los eucariotas Las proteínas que los contienen suelen

presentar varios dedos de zinc y se
unen al DNA en varios puntos.

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 Cremalleras de Leucina

Enrollamiento de dos hélices alfa.

Las secuencias de las hélices presentan
una leucina cada 7 residuos.

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22/03/2018 17
 Acido retinoico y desarrollo embrionario

El ácido retinoico es una

sustancia que emite señales
para la formación de las
extremidades.
La expresión de los genes que
contienen homeobox sigue un
patrón bien definido en el
desarrollo normal de la
extremidad.

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 ÁCIDO RETINOICO Y GENES HOX

Algunos de los patrones de

expresión de genes sufren
profundas alteraciones, en
las extremidades tratadas
experimentalmente con ácido
retinoico

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 Feto tratado con ácido retinoico que presenta una combinación de
fisuras maxilar (3) y mandibular (4) , se observan también apéndices
faciales (2) y exoftalmos (1).

Feto tratado con ácido retinoico que presenta

microtia (1) con implantación baja y tercer Ratas preñadas expuestas a ácido
mamelón de his (2), narinas antevertidas (3) y retinoico en el décimo día de gestación.
exoftalmos.

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 ÁCIDO RETINOICO

Extremidades
Extremidades
supernumerarias
no desarrollas

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 Mutante bithorax

GENES HOMEÓTICOS

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22/03/2018 Mutante Antennapedia 23
•Un gen homeótico es un gen que interviene en el programa de desarrollo que
determina la localización de órganos a lo largo del eje antero-posterior.

•La determinación del eje anterio-posterior (cabeza-cola) del embrión

proporciona una línea central a lo largo de la cual se desarrollará el resto de
las estructuras.

•Los genes homeóticos constituyen una familia de genes que determina la

forma del cuerpo.

•Son genes de posición o selectores de posición de las estructuras que se

desarrollan.

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 La expresión de estos genes ocurre de una manera lineal, del mismo
modo en que ellos se ordenan en el complejo, genes en el
extremo 5' del complejo tienen una expresión más anterior,
genes en el extremo 3" lo harán más posteriormente.

El eje cabeza-cola en
mamíferos, es homólogo
al de insectos y el mismo
grupo de genes es
responsable de lo que se
han denominado Valores
Posicionales Antero-
posterior de nuestras
células.

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Las proteínas codificadas por estos genes tienen una región variable cuya
secuencia de aminoácidos varía mucho de una especie a otra, y una región
altamente conservada a lo largo de la evolución en los organismos
pluricelulares constituida por 60 aminoácidos (homeodominio). Este está
codificado por la caja homeótica (homeobox). Estas proteínas actúan como
factores de transcripción y tienen la capacidad de unirse a secuencias
reguladoras de otros genes como los intensificadores o enhancers. Los
homeodominios contienen varios segmentos helicoidales, de los cuales uno de
ellos, la hélice 3, se une al surco mayor del ADN.

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 GENES HOX
( Homeobox)

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 ANTERIOR

VENTRAL

DORSAL

POSTERIOR
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 Centro de emisión de
Eje Señal molecular
señales

Próximodistal Cresta ectodérmica apical FGF-2, FGF-4, FGF-8

Anteroposterior Zona de actividad

Sonic hedgehog
Céfalocaudal polarizante

Ectodermo dorsal Wnt-7ª (dorsal)

Dorsoventral
Ectodermo ventral En.1 (ventral)

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 Genes Hox

La clasificación de los genes Hox es compleja por lo que

habitualmente se dividen en dos grupos:
1.- Genes Hox sensu estricto: genes que se encuentran en los
clústers ( HOX A-D), distribuidos en diferentes cromosomas.
Identidad de las somitas
2.- Genes Hox sensu lato: genes que no se encuentran en los
clusters tradicionales (Cux-1,Gax, Hex y Prx-1), relacionados a
la patología vascular y renal.

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 HoxA9:
Relacionado con la angiogénesis.

HoxB3 y HoxD3:
Están involucrados en la angiogénesis y las diferencias
de células endoteliales.
La activación de HoxD3 se da por el factor de
Crecimiento de fibroblastos básico (bFGF).

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 HOXc-6: Desarrollo de las siete vértebras torácicas (generadoras
de costillas)

Embrión de pollo Embrión de

serpiente jarretera

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 33
22/03/2018
 HoxA11 y HoxD11:

Regula la ramificación del

uréter durante el desarrollo
embrionario.
Por otra parte HoxA11 podría
regular la expresión de las
integrina a8 durante la
morfogénesis renal.

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 Genes PAX: Paired box

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 GENES PAX

Los genes Pax o PAX (del inglés "Paired box") son una familia de factores
de transcripción de tejidos que contienen una pareja de dominios y un
homeodominio parcial o completo. Las proteínas Pax son muy importantes en
el desarrollo animal temprano para la especificación de tejidos.

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 Proteínas PAX: dominio pareado de unión al ADN (128 aa.)
Homeodominio vuelta-hélice-vuelta de (60 aa.)
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22/03/2018 38
 70% PAX 3
Crom, 2

Síndrome de Waardenburg

•Sordera hereditaria sindrómica.

• Piebaldismo o mechón de pelo blanco.
• Manchas de despigmentación en la piel.
• Despigmentación irregular del iris.
• Aumento en la separación de los ojos.

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 Síndrome de Waardenburg: sordera sensorineural,
anomalías pigmentarias y defectos de los tejidos
derivados de la cresta neural

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 Autosómico dominante, penetrancia reducida

Megacolon congénito

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 PAX 6

Crom, 11
Aniridia congénita

•Falta de desarrollo del iris.

• Cataratas congénitas.
• Vascularización de la córnea.
• Pérdida de la visión.

2/3 familiar (Autosómico Dominante)

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 Aniridia (PAX 6)

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 WAGR (tumor renal de Wilms, Aniridia, anomalías
Génito-urinarias, Retraso mental): PAX 6

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 1/3 Mutación nueva.

•Anomalías en los WAGR

genitales. Wilms-Aniridia-Genital-Retraso Mental
• Retraso Mental.
• Tumor de Wilms
(renal)

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 Genes TBX

Se ha demostrado su implicación en la formación de las

extremidades
En el hombre:
 TBX-2
 TBX-3
 TBX-4
 TBX-5
Se localizan en el cromosoma 12 y 17

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 Genes TBX

Las proteínas T-box tienen una función tanto represora

como activadora.

Actividad reguladora se encuentra en el extremo carboxilo

terminal de la proteína.

Localización exclusiva en el núcleo

Importantes para la regulación del desarrollo

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 Organizador

GENÉTICA DEL DESARROLLO

DE LOS MIEMBROS
Molécula señal

Respuesta en otras Registro Diferenciación

células del destino celular

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 Desarrollo de los miembros

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 MALFORMACIONES EN LOS
MIEMBROS:

-Sindactilias. ( fusión de los dedos)

- Polidactilias (dedos supernumerarios)
- Ectrodactilias (manos hendidas o en
pinza de cangrejo)

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 Adactilia Hemimelia
22/03/2018 Afalangia 51
 Sindactilia

Focomelia

Sindactilia y ectrodactilia Mano en espejo

52
22/03/2018 (Dimelia cubital)
Desarrollo de los miembros en el embrión según los ejes:

Próximo – Distal FCC Factor de Crecimiento de fibroblastos

Anteroposterior SHH Sonic Hedgehog

Dorsoventral Wnt7a

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22/03/2018 54
SONIC HEDGEHOG
Mutación del SHH:
• Ciclopia.
• Apéndice cefálico saliente (proboscis)

SHH
Tejidos y órganos

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22/03/2018 56
REGIÓN ZAP (Zona de Actividad Polarizante)
Emite señales de posterioridad a las células del esbozo.

ZAP trasplantadas hacia adelante Duplicaciones de los dedos posteriores

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 R3FCF (Cromos. 4)

Alteración del crecimiento óseo

*Talla reducida.
• Puente nasal deprimido
• Cráneo grande.
• Complicaciones respiratorias.

Aa x Aa
25% Normal
50% Acond. Heter.
25% Acond. Homoc. (no sobrevive, Defectos
óseos y neurológicos)
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 CRECIMIENTO TUMORAL

MUTACIONES:

Protooncogenes

Genes Supresores de
Tumor CÁNCER

Genes de Reparación
del ADN

22/03/2018
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 TUMORES MALIGNOS
TUMORES BENIGNOS
Mayor número de mutaciones sucesivas
Menor número de mutaciones en sus
células (2 aprox.) en sus células ( > 6 aprox.)

Esclerosis tuberosa Retinoblastoma

• Adenomas sebáceos. • Reflejo blanco en el ojo (tumor retiniano)

• Epilepsia. • Estrabismo.
• Retraso Mental.
22/03/2018 • Calcificaciones intratumorales 60
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 GENES SUPRESORES DE TUMORES
Antioncogenes u Oncogenes recesivos

Regulan el Ciclo Celular

pRB p53

Genes alterados Función de

en tumores regulación anulada
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 pRB p53

Retinoblastoma Cáncer de pulmón

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 Cromosoma 13

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 p53
Control sensible

Actúa ante cualquier daño del ADN

Anulación de p53 de tumores

1- Supresor tumoral
2- Actúa como factor de transcripción ,al activar p21
(Inhibidor de Quinasas dependientes de Ciclinas
2- Inicia Apoptosis celular
3- Actúa en la replicación del ADN dañado.
22/03/2018 66
22/03/2018 67
 GRACIAS …

ramses_salas@yahoo.com

22/03/2018 68
 http://www.medigraphic.com/pdfs/pediat/sp-2009/sp093g.pdf
https://prezi.com/_elfuopslusw/genes-homeoticos-y-caja-homeotica/
http://arbor.revistas.csic.es/index.php/arbor/article/viewFile/833/840
http://www.medigraphic.com/pdfs/invdis/ir-2012/ir121g.pdf
https://prezi.com/zqxnzdpq9jmq/establecimiento-de-los-ejes-corporales/
http://www.umayor.cl/investigacion/wp-content/uploads/2014/12/Roberto-Mejias-2014-
Morf%C3%B3genos-Durante-el-Desarrollo-Embrionario-de-Vertebrados.pdf
http://scielo.isciii.es/pdf/maxi/v25n5/cientifico2.pdf
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 Curso: Embriología y Genética

ASESORÍA
GENÉTICA

Mag. Ramsés Salas Asencios

ramses_salas@yahoo.com
 DEFECTOS CONGÉNITOS

Únicos Múltiples

No asociados Asociados

Sindrómicos No Sindrómicos
Diagnóstico
Historia médica
Pedigri
Examen físico
Búsqueda en bases de datos, libros clásicos
 Alteraciones Cromosómicas

Numéricas Estructurales Estructurales no

Balanceadas balanceadas
Triploidias • Translocaciones • Delecciones
Monosomias • Inversiones • Duplicaciones

Trisomias
Translocaciones Balanceadas

Down, 46 XX, derivado 14, t (14;21) (p10;q20)

Trisomía parcial
Padres translocación balanceada desigual
46, XX, t(14;21) (q10;q20)
50% aborto
16% Down
16% Portador
16% Sano
 Translocaciones
Balanceadas

Aborto recurrente
Padres translocación balanceada 46, XY,
t(14;21) (qter;q20)
66% aborto
16% Portador
16% Sano
 Translocaciones
Balanceadas

Down Trisomía parcial 21p, 46 XX, T 14-21

Padre translocación Robertsoniana entre
cromosomas no homólogos.
45, XY, t (14;21)
50% aborto
16% Down
16% Portador
16% Sano
Delecciones
• Prader Willi 15q11-q13
• Angelman 15q11-q13
• DiGeorge 22q11
• Williams 7q11.2
• Smith Magenis 17p12
 E
L DOMINANTE
X
O RECESIVA
P
R
C E
DOMINANTE
U S
I
S RECESIVA
O
N
Autosómicas Dominantes
Padres afectados
Un padre, 50%
2 padres, 75% enfermos, 25 % sanos
Biología molecular a derivados de la concepción

Aa x Aa

AA Aa Aa aa
Autosómicas Recesivos
 Padres sanos, 25% hijos
afectados
 Familiares de enfermo,
probabilidades empíricas,
 Pruebas de Biología molecular
antes del embarazo

A a
A AA Aa
2/3 x1/2 x1/2 x1/2 = 1/12 = 8%
a Aa aa
Ligado al X Recesivo

 100% hijas de hombre afectado:

portadoras
 Mujeres portadoras: 50% de hijos
varones afectados
 No hay transmisión de hombre a hombre
 Mujeres portadoras pueden tener
fenotipo leve
 Hijas de mujeres portadoras: 50% de ser
portadoras
 Pruebas de Biología molecular, antes de Deficiencia G6PD
embarazo
Distrofia muscular de Duchenne
Hemofilia A
Ligado al X Dominante
Hombres y mujeres afectados
Todas las hijas de un hombre afectado son afectadas
y los hijos normales
No hay transmisión de hombre a hombre
La expresión en las mujeres puede ser variable

Hipofosfatasia, resistencia a vitamina D

Incontinentia pigmenti, Sindrome Opitz Frias
El consejero genético puede ser un pediatra, obstetra, un médico
familiar, una enfermera, un especialista en Genética, quien
obtiene la historia familiar y realiza un examen físico de los
padres e hijos biológicos.

Pueden practicarse pruebas de laboratorio a partir de muestras de

sangre, piel, orina, huellas dactilares.

Es posible analizar el cariotipo, que puede mostrar las

anormalidades cromosómicas e indicar si una persona
aparentemente normal podría transmitir defectos congénitos a un
niño.
El consejero intenta ayudar a los clientes a
comprender el riesgo matemático de una
condición particular, explica sus
implicaciones y presenta la información
sobre los cursos alternativos de acción.
Tomar la decisión de concebir debe hacerse de forma
responsable y planeada, pues la construcción de una familia exige
compromiso y sacrificios.
• Estudie los antecedentes médicos de la familia.

• Trate de obtener detalles de cualquier enfermedad hereditaria que se

pueda haber producido en la familia.

• Pregunte a los padres si ha habido algún hijo con retardo o discapacitado en

su familia, o si alguien tuvo defectos de nacimiento.
Información importante:
- abortos espontáneos anteriores
- exposición a productos químicos, radiación (incluyendo
radiografías) u otros peligros ambientales antes o durante
el embarazo (por ejemplo, en el trabajo o en actividades
recreativas)
- antecedentes de abuso de alcohol o drogas
- medicamentos bajo receta, de venta libre y herbales
tomados durante el embarazo, inclusive antes de que se
supiera.
Mayor riesgo de transmisión:

•Judíos de origen europeo oriental, alto riesgo de tener hijos con la enfermedad de
Tay-Sachs, un trastorno metabólico que lleva a la muerte en los primeros años de la
niñez.

•Afroamericanos, riesgo de transmisión de anemia drepanocítica.

•Parejas originarias del sureste asiático o del mediterráneo, mayor riesgo de tener
hijos con talasemia.

•Personas con historia familiar de trastornos heredados, o aquellas que ya hayan

tenido hijos con trastornos genéticos.
•Mujeres que fueron expuestas a toxinas que pudieran provocar defectos
congénitos.
•Mujeres con afecciones o enfermedades que pueden afectar al feto, como la
diabetes.
•Las parejas que comparten un antepasado común.
•Las parejas con una historia de múltiples abortos naturales.
•Las parejas que tienen parientes con defectos congénitos o problemas de
desarrollo graves.
Diagnóstico Pre-Natal:
•Amniocentesis: se retira líquido
del saco amniótico y es analizado.
 •Muestra de vellosidades coriónicas:
toma una muestra de células de la
placenta.
•Muestra de sangre umbilical
percutánea: toma sangre del cordón
umbilical del feto.

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•Análisis de la sangre de la madre, incluyendo la medición del nivel de
alfafetoproteína (AFP), proteína fabricada por el bebé. La prueba se realiza
entre la 15ava y 18ava semana de embarazo. Los niveles de AFP en sangre
materna se alteran con ciertos tipos de defectos en el sistema nervioso
llamados defectos del tubo neural (como espina bífida) o defectos
cromosómicos (como el síndrome de Down).

22/03/2018 93
22/03/2018 94
22/03/2018 95
22/03/2018 96
 Diagnóstico Pre-implantacional

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 GRACIAS …

ramses_salas@yahoo.com

22/03/2018 98
22/03/2018 99