Universidade Federal do Ceará

Faculdade de Medicina
Dpto. de Patologia e Medicina Legal

Disciplina de Anatomofisiopatologia
Monitor: Diego Ximenes

O Trato Biliar

Introdução

Mais de 95% das doenças do trato biliar são atribuíveis a colelitíase (cálculos).
Até 1L de bile é secretado pelo fígado durante um dia. Entre as refeições a bile é
armazenada na vesícula, que no adulto tem capacidade de 50ml. Através da absorção de
eletrólitos acoplada ao movimento passivo de água, a vesícula consegue concentrar a
bile de cinco a dez vezes. Apesar de ajudar bastante na digestão de gorduras, a vesícula
não é essencial para a função biliar.
A vesícula biliar não possui muscular da mucosa nem submucosa. Ela consiste
de um revestimento mucoso com uma única camada de células colunares, uma camada
fibromuscular, uma camada de gordura subserosa com vasos e nervos e uma cobertura
peritoneal. O epitélio tem forma de diminutas pregas entrelaçadas, criando uma
superfície em favo de mel. No colo, as pregas se unem para formar as válvulas espirais
de Heister, continuando no cístico. Elas ajudam a reter bile entre as refeições. Pequenos
canais tubulares (ductos de Luschka) às vezes são observados comunicando a árvore
biliar intra-hepática e a vesícula, mas raramente formam ductos acessórios de grande
porte. Pequenas projeções da mucosa da vesícula podem penetrar ou atravessar a parede
muscular (seios de Rokitansky-Aschoff); sugere-se, pelo seu envolvimento com cálculos
e inflamação, que sejam hérnias adquiridas. Espalhadas ao longo da árvore biliar intra e
extra-hepática, estão as glândulas submucosas secretoras de mucina, que se tornam
proeminentes no término do colédoco, interdigitando-se com o músculo liso.

Anomalias Congênitas

A vesícula pode ser ausente, ou pode haver sua duplicação com ductos císticos
unidos ou independentes. Um septo longitudinal ou transverso pode criar uma vesícula
bilobada. Em 5-10% da população ocorrem localizações aberrantes, mais comumente
inclusão parcial ou completa na substancia hepática. Um fundo dobrado para dentro é a
anomalia mais comum, criando o chamado barrete frígio. Agenesia de todos ou
qualquer porção dos ductos e estreitamento hipoplástico dos canais (“atresia biliar”
verdadeira) representam outro espectro de malformações.

Colelitíase (Cálculos Biliares)

Afligem 10 a 20% dos adultos nos países desenvolvidos. Um milhão de novos

pacientes anualmente demonstram cálculos, dos quais metade submete-se a cirurgia.
Não obstante, >80% dos cálculos são “silenciosos” durante décadas. Existem dois tipos
principais de cálculos. No ocidente, 80% são cálculos de colesterol, contendo >50% de
monoidrato de colesterol cristalino. Os restantes são compostos de sais de Ca da
bilirrubina, sendo denominados cálculos pigmentares.
Prevalência e Fatores de Risco. Certas populações são mais propensas a
desenvolver cálculos biliares. Os fatores de risco para cálculos de colesterol são:
demografia (norte da Europa, Américas, nativos americanos, México - americanos),
idade avançada, hormônio feminino (sexo feminino, gravidez, ACO), obesidade,
redução rápida do peso, estase da vesícula, erros inatos do metabolismo dos ácidos
biliares, síndromes de hiperlipidemia. Os fatores de risco para os cálculos pigmentares
são: demografia (asiáticos mais que ocidentais, rurais mais que urbanos), síndromes
hemolíticas crônicas*, infecção biliar*, doenças gastrointestinais* (Crohn, ressecção
ileal, fibrose cística c/ insuficiência pancreática).
*levam à ↑concentração de bilirrubina não-conjugada na bile.
Étnico-Geográficos → a prevalência de cálculos de colesterol pode chegar a
75% nos nativos americanos (pimas, hopis, navajos). Os de colesterol também
acontecem mais em sociedades industrializadas. Nas populações orientais, os
pigmentares são mais comuns e associados a infecções bacterianas da árvore e
infestações parasitárias.
Idade e Sexo → nos EUA, menos de 5-6% da população <40 anos têm cálculos.
A prevalência em mulheres brancas é o dobro daquela em homens. O papel principal
nesses casos parece ser desempenhado pela hipersecreção de colesterol biliar.
Fatores do Ambiente → a influência estrogênica da gravidez e/ou de ACO
aumenta a expressão de receptores hepáticos de lipoproteínas e estimula a atividade da
HMG-CoA redutase, assim há aumento da captação e da síntese de colesterol hepático.
Obesidade e perda rápida de peso também são fortemente associados a secreção
aumentada de colesterol biliar.
Transtornos Adquiridos → a estase neurogênica ou hormonal da vesícula
promove um ambiente favorável à formação de cálculos de colesterol e pigmentares.
Fatores Hereditários → a historia familiar isoladamente confere risco
aumentado. Além disso, erros inatos do metabolismo que (1) levam à síntese e secreção
prejudicadas de sais biliares ou (2) geram concentrações séricas e biliares aumentadas
de colesterol, como defeitos dos receptores de lipoproteínas (síndromes de
hiperlipidemia), os quais produzem aumentos acentuados na biossíntese de colesterol.
Patogênese dos Cálculos de Colesterol. O colesterol é solubilizado a bile pela
agregação com sais biliares hidrossolúveis e lecitinas hidroinsolúveis, ambos atuando
como detergentes. Quando as concentrações de colesterol excedem a capacidade de
solubilização da bile (supersaturação), o colesterol não é mais capaz de permanecer
disperso, e nucleia-se originando cristais sólidos de monoidrato de colesterol. Há
envolvimento de quatro defeitos simultâneos: (1) bile supersaturada com colesterol; (2)
hipomotilidade vesicular; (3) nucleação do colesterol acelerada; e (4) hipersecreção de
muco na vesícula biliar aprisiona os cristais, permitindo sua agregação em cálculos.
A supersaturação da bile com colesterol é resultado da hipersecreção
hepatocelular de colesterol. Isso parece ser um defeito primário, mediado pela regulação
anormal dos mecanismos hepáticos para fornecer colesterol à bile. O colesterol livre
abundante é tóxico para a vesícula biliar, penetrando a parede e excedendo a capacidade
da mucosa detoxificá-lo por esterificação Segue-se a hipomotilidade da vesícula, que
parece resultar tanto da dismotilidade neuromuscular como da resposta muscular
diminuída à colecistocinina. A composição relativa das proteínas vestigiais na bile
também pode ser alterada, de modo que o equilíbrio entre as de antinucleação e de
pronucleação desvia-se em favor da nucleação dos cristais de colesterol, que é ainda
facilitada pela presença de microprecipitados de sais de Ca inorgânicos e orgânicos. A
hipersecreção de muco completa a tetralogia, à medida que os cristais são aprisionados
durante períodos sustentados, capacitando ao seu crescimento para concreções
macroscópicas. Condições como jejum prolongado, gravidez, perda rápida de peso,
NPT e lesão de medula exacerbam o esvaziamento defeituoso da vesícula e a
probabilidade de formação de cálculos de colesterol.
Patogênese dos Cálculos de Pigmento. Estes são misturas complexas de sais de
Ca insolúveis anormais de bilirrubina não-conjugada juntamente com sais inorgânicos
de Ca. A bilirrubina não-conjugada é um componente secundário da bile, mas aumenta
quando uma infecção do trato biliar leva à liberação de β-glicuronidases microbianas, as
quais hidrolisam glicuronídeos de bilirrubina. Assim, infecções por Escherichia coli,
Ascaris lumbricoides ou pelo trematódeo do fígado Opistorchis sinensis, aumenta a
chance de cálculos de pigmento. Alternativamente, a hemólise intravascular leva à
secreção hepática aumentada de bilirrubina conjugada. Uma vez que um baixo nível
(1%) de glicuronídeos é desconjugado na árvore biliar, mesmo normalmente, a
solubilidade em água da bilirrubina livre pode facilmente ser excedida em condições de
hemólise.
MORFOLOGIA: os cálculos de colesterol originam-se exclusivamente na
vesícula biliar e são compostos de colesterol de 50 a 100%. Os cálculos puros são
amarelo-claros, redondos ou facetados e ovóides, e têm uma superfície externa dura
finamente granular, a qual em corte revela uma paliçada cristalina radiada brilhante.
Tais cálculos sofrem variações de cor de acordo com o conteúdo crescente de CaCO3,
fosfatos e bilirrubina, tornando-se lamelados, branco-acinzentados a negros.
Comumente são vários cálculos, com alguns centímetros de diâmetro. Raramente, há
um cálculo único maior preenchendo o fundo da vesícula. Os cálculos compostos
predominantemente de colesterol são radiotransparentes; suficiente CaCO3 é
encontrado em 10-20% dos cálculos de colesterol para torná-los radiopacos. Os
cálculos de pigmento são classificados como “negros” e “castanhos”. Em geral, os
negros são encontrados em bile vesicular estéril, e os castanhos em ductos intra ou
extra-hepáticos infectados. Os negros contêm polímeros dos sais de Ca de bilirrubina
não-conjugada, quantidades menores de CaCO3, fosfato, glicoproteína de mucina e
pouco monoidrato de colesterol. Os castanhos contêm sais de Ca puros de bilirrubina
não-conjugada, glicoproteína de mucina, uma fração substancial de colesterol e sais de
Ca de palmitato e estearato. Os frágeis cálculos negros raramente são maiores que
1,5cm de diâmetro e estão, geralmente, em grande número (com relação inversa entre
tamanho e número). Os cálculos castanhos tendem a ser laminados e moles, com
consistência semelhante a sabão ou graxa. Em virtude dos carbonatos e fosfatos de Ca,
50-75% dos cálculos negros são radiopacos. Os castanhos são radiotransparentes.
Achado incidental não relacionado diretamente à formação de cálculos é a colesterolose,
que se caracteriza por colesterol esterificado na lâmina própria da vesícula por
comunicação direta e tendo como base secreção excessiva pelo fígado. A superfície
mucosa está repleta de salpicos amarelos, produzindo a “vesícula em morango”.
Setenta a 80% dos pacientes com cálculos permanecem assintomáticos durante
toda a vida. Proeminente entre os sintomas é a dor biliar, que tende a ser excruciante e
constante ou “em cólica” devido a natureza obstrutiva. As complicações mais graves
incluem empiema, perfuração, fistulização, colangite e colestase ou pancreatite. Quanto
menor o cálculo, maior a chance de descer para os ductos e causar obstrução. Um
cálculo grande pode erodir a parede da vesícula e causar obstrução intestinal por fístula
(íleo biliar). Mais notável é o risco aumentado de carcinoma da vesícula biliar.

Colecistite
 Quase sempre ocorre associada a cálculos e pode ser aguda ou crônica.

Colecistite Aguda

Inflamação aguda da vesícula, precipitada 90% das vezes pela obstrução do colo
ou do ducto cístico, sendo a principal complicação dos cálculos. Pode ser acalculosa,
principalmente em pacientes gravemente enfermos. A maioria das colecistites sem
cálculos ocorre nas seguintes circunstâncias: (1) P.O. de grande cirurgia não biliar, (2)
trauma grave, (3) queimaduras graves, (4) falência de múltiplos órgãos, (5) sepse, (6)
hiperalimentação por NPT, e (7) estado pós-parto.
Patogênese. A colecistite calculosa aguda resulta da irritação química e
inflamação da vesícula obstruída. As fosfolipases da mucosa hidrolisam lecitinas
luminais em lisolecitinas tóxicas. A camada normalmente protetora de muco de
glicoproteínas é interrompida, expondo o epitélio mucoso à ação detergente direta de
sais biliares. Prostaglandinas liberadas dentro da parede da vesícula distendida
contribuem para a inflamação mucosa e mural. Desenvolve-se dismotilidade vesicular; a
distensão e pressão aumentada intraluminal comprometem o fluxo sanguíneo para a
mucosa. Esses eventos ocorrem na ausência de infecção bacteriana; apenas mais tarde
na evolução pode desenvolver-se contaminação bacteriana. Quanto à colecistite
acalculosa, admite-se ser um processo isquêmico (a artéria cística é terminal,
praticamente sem circulação colateral). Fatores contributivos são: desidratação e
múltiplas transfusões, levando a uma carga de pigmento; estase da vesícula, como pode
ocorrer com hiperalimentação e ventilação assistida; acúmulo de lama biliar; inflamação
e edema da parede, comprometendo o fluxo; contaminação bacteriana e geração de
lisolecitinas. MORFOLOGIA: vesícula aumentada e tensa, assumindo coloração
vermelho-vivo ou manchada, violácea a verde-negro, conferida por hemorragias
subserosas. Há fibrina ou, nos casos graves, exsudato supurativo, coagulado. Há
também um cálculo geralmente no colo ou no ducto cístico. Não há diferenças
morfológicas específicas entre a calculosa e a acalculosa, exceto pela ausência de
cálculo macroscópico na última. Quando o conteúdo é pus puro, a condição é chamada
empiema de vesícula. Em casos brandos, só há espessamento, edema e hiperemia. Nos
graves, a vesícula se torna um órgão necrótico, chamado colecistite gangrenosa, com
perfurações.
Um ataque de colecistite aguda começa com dor progressiva no quadrante
superior direito ou epigástrica, freqüentemente associada a febre branda, anorexia,
taquicardia sudorese, náusea e vômito. Murphy positivo e Couvoisier negativo,
geralmente. A maioria dos pacientes está livre de icterícia. Hiperbilirrubinemia sugere
obstrução do colédoco. Leucocitose leve e aumento brando de FA podem estar
presentes. A colecistite pode se apresentar como um episódio súbito e cirúrgico (25%)
na primeira vez ou ainda como vários episódios de dor sem nenhuma complicação,
resolvendo-se, geralmente, em até 10 dias, sem intervenção médica (a recorrência é
comum). Os sintomas da acalculosa costumam ser mais insidiosos, dificultados pela
condição subjacente. Nos pacientes muito graves, o reconhecimento da condição é de
extrema importância, uma vez que a não suspeição pode ser fatal, principalmente se foi
inicialmente causada por infecção bacteriana (Salmonella typhi e Staphylococcus). A
invasão de organismos formadores de gás, como clostrídios e coliformes, pode causar
uma colecistite “enfisematosa”. Outras formas indolentes: vasculite sistêmica,
aterosclerose grave em idosos, AIDS com infecção biliar.
Colecistite Crônica

Pode ser uma seqüela de ataques repetidos de colecistite aguda branda a grave,
mas em muitas vezes se desenvolve na ausência de ataques antecedentes. A evolução da
colecistite crônica é obscura, não estando claro o fato de cálculos desempenharem papel
direto no processo. Sem dúvida a supersaturação da bile predispõe a ambas, a
inflamação crônica e, na maioria dos casos, a formação de cálculos. Em 1/3 dos casos E.
coli e enterococos podem ser cultivados na bile. Na colecistite crônica a obstrução da
saída da vesícula não é requisito. Os sintomas são semelhantes à forma aguda.

MORFOLOGIA: as alterações são variáveis e, às vezes, mínimas. Serosa,

geralmente, lisa e brilhante, mas pode não estar devido à fibrose subserosa. Parede
espessada, branco-acinzentada opaca e menos flexível que o normal.Se não-complicada,
pode haver bile mucóide clara, amarelo-esverdeada, e cálculos. Na histologia, o grau de
inflamação é variável. Nos casos brandos, há linfócitos esparsos, células plasmáticas e
MØ. Nos graves, há fibrose com infiltrado mononuclear. Proliferação reativa da mucosa
e fusão das pregas podem originar criptas sepultadas dentro da parede. Os seios de
Rokitansky-Aschoff podem ser muito proeminentes. Raramente, calcificação distrófica
da parede pode produzir uma “vesícula em porcelana”, com alta incidência de CA
associado. A colecistite xantogranulomatosa é rara, estando a vesícula contraída, com
cálculos, nodular e cronicamente inflamada com focos de necrose e hemorragia. A
parede é maciçamente espessada por uma resposta fibrosa extensa e MØ entulhados de
lipídeos. Pode ser confundida com uma neoplasia. Finalmente, uma vesícula biliar
atrófica, cronicamente obstruída pode conter somente secreções claras, chama-se
hidropisia da vesícula biliar.
A clínica é basicamente igual ao quadro agudo. O diagnóstico de colecistite
aguda ou crônica é importante por causa das seguintes complicações: (1) superinfecção
bacteriana com colangite ou sepse; (2) perfuração e formação de abscesso; (3) peritonite
difusa; (4) fístula colecistentérica; e (5) agravamento de condição clínica preexistente.

Coledocolitíase e Colangite Ascendente

São consideradas juntas porque andam de mãos dadas. Nas nações ocidentais
quase todos os cálculos são derivados da vesícula. Na Ásia, há uma incidência muito
mais alta de formação primária de cálculos dentro da árvore biliar, usualmente
pigmentares em virtude das infecções. A coledocolitíase pode ser assintomática ou
causar sintomas a partir de (1) obstrução, (2) pancreatite, (3)colangite, (4) abscesso
hepático, (5)cirrose biliar secundária e (6) colecistite calculosa aguda.
Colangite é o termo utilizado para infecção bacteriana dos ductos biliares. Ela
pode resultar de qualquer lesão que cria obstrução ao fluxo biliar, mais comumente
coledocolitíase. Outras incluem stents, cateteres de demora, tumores, pancreatite aguda,
estenoses benignas e, raramente, fungos, vírus e parasitas. Provavelmente a entrada das
bactérias é através do esfíncter de Oddi; se a infecção for na árvore intra-hepática,
chama-se colangite ascendente. As bactérias são, geralmente, aeróbicos Gram-
negativos, como E. coli, Klebsiella, Clostridium, Bacterioides ou Enterobacter e
Streptococcus do grupo D. Apresenta-se com febre, calafrios, dor abdominal e icterícia.
Há inflamação das paredes dos ductos e infiltrado de neutrófilos até o espaço luminal. A
forma mais grave é a supurativa, na qual a bile purulenta enche e distende os ductos. A
pronta avaliação é imprescindível, por causa do risco de sepse.
Atresia Biliar

Um contribuinte importante para a colestase neonatal é a atresia biliar, que

representa 1/3 dos lactentes com colestase neonatal e ocorre em 1:10.000 nascidos
vivos. Ela é definida como obstrução completa da luz da árvore biliar extra-hepática
dentro dos primeiros três meses de vida. É responsável por 50 a 60% das crianças
encaminhadas para transplante de fígado, devido à cirrose biliar secundária rapidamente
progressivamente.

Patogênese. São reconhecidas duas formas de atresia de acordo com a época de

obliteração. A forma fetal (20%) é comumente associada a outras anomalias devidas a
lateralidade incompleta dos órgãos abdominais e torácicos (má-rotação das vísceras,
VCI interrompida, polisplenia e cardiopatia congênita). A causa presumida é o
desenvolvimento intra-uterino aberrante da árvore extra-hepática. A forma neonatal é
muito mais comum, na qual uma árvore normal é destruída após o nascimento. A causa
é desconhecida, mas suspeita-se de vírus (reovírus e rotavírus) e de herança genética.
Independentemente, existe proposto um processo de “golpe múltiplo” no qual o insulto
viral ou tóxico ao epitélio biliar leva à destruição da árvore biliar. MORFOLOGIA: há
inflamação e estenose fibrosante dos ductos, além de destruição progressiva da árvore
intra-hepática. Em 2/3 dos casos, há acentuada proliferação ductular biliar, edema e
fibrose dos tratos portais, e colestase parenquimatosa. Quando a atresia não é
reconhecida ou corrigida, a cirrose desenvolve-se em três a seis meses do nascimento.
Existe variabilidade na anatomia da atresia biliar. Quando é limitada ao colédoco (tipo
I) ou aos ductos hepáticos (tipo II) com ramos proximais desobstruídos, a doença é
corrigível cirurgicamente. Infelizmente, 90% dos pacientes têm atresia tipo III (há
obstrução no nível ou acima da porta hepatis), que não é corrigível.
Os lactentes apresentam-se com colestase neonatal. O peso e o ganho de peso
são normais. Há uma progressão de fezes normais para acólicas. Na apresentação, os
níveis de bilirrubina estão em 6 a 12mg/dl, com aminotransferases e FA levemente
aumentadas. Sem intervenção cirúrgica, a morte costuma ocorrer em dois anos. O
transplante é a grande esperança.

Cistos Coledocianos

São dilatações congênitas do colédoco. Apresentam-se, geralmente, antes dos 10

anos, predominando em mulheres (3-4:1), com icterícia e/ou dor abdominal recorrente,
típico de cólica biliar. Vinte por cento se tornam sintomáticos somente na fase adulta;
estes às vezes ocorrem em conjunção com dilatação cística da árvore extra-hepática
(doença de Caroli). Podem ter conformações variadas: dilatação segmentar, cilíndrica,
diverticular ou coledococeles, que fazem protrusão para dentro da luz duodenal. Esses
cistos predispõem à formação de cálculos, estenose e estritura, pancreatite e
complicações biliares obstrutivas dentro do fígado. Nos idosos, o risco de carcinoma
de ducto biliar é elevado.

Tumores

As neoplasias de importância são as derivadas do epitélio que reveste a árvore

biliar. Os adenomas são tumores epiteliais benignos localizados. São classificados como
tubulares, papilares e tubulopapilares, sendo semelhantes a outros adenomas do TGI.
Pólipos inflamatórios são projeções sésseis com estroma infiltrado por células
inflamatórias crônicas e MØ com lipídeos. São difíceis de diferenciar de neoplasia em
imagem. A adenomiose é caracterizada por hiperplasia da muscular, contendo glândulas
hiperplásicas intramurais.

Carcinoma da Vesícula Biliar

Ocorre com mais freqüência na sétima década de vida e em mulheres.

Raramente descoberto em fase ressecável. Apesar da intervenção cirúrgica, sobrevida
em cinco anos de 1%. Cálculos estão presentes em 60-90% dos casos. Na Ásia, a
coexistência de cálculos é muito mais baixa. Presumivelmente as vesículas com cálculos
ou infecção, assim como produtos carcinogênicos dos ácidos biliares, desenvolvem
câncer como resultado do trauma irritativo e inflamação crônica. MORFOLOGIA: Os
carcinomas de vesícula exibem dois padrões de crescimento: infiltrante e exofítico. O
infiltrante é mais comum e aparece como uma área pouco definida de espessamento e
endurecimento difusos da parede vesicular que pode comprometer toda a vesícula.
Ulceração profunda pode causar penetração direta da parede, ou formação de fistula
para vísceras adjacentes. Esses tumores são cirrosos e têm consistência firme. O
exofítico cresce para dentro da luz como uma massa irregular em couve-flor, mas ao
mesmo tempo invade a parede subjacente. A porção luminal pode ser necrótica,
hemorrágica e ulcerada. Os locais mais acometidos são o fundo e o colo. A maioria dos
carcinomas da vesícula é de adenocarcinomas, os outros são carcinomas de células
escamosas (5%), uma minoria exibe-se carcinóide ou mesenquimal. Alguns têm
arquitetura papilar e são diferenciados, outros são minimamente diferenciados e
infiltrantes. Na época em que são descoberto, geralmente, invadiram o fígado
centrifugamente, e muitos se estenderam ao cístico e linfonodos do hilo hepático.
Peritônio, TGI e pulmões são locais comuns de metástase.
O diagnóstico pré-operatório do carcinoma de vesícula ocorre em menos de 20%
dos pacientes. Os sintomas são insidiosos e tipicamente indistinguíveis da colelitíase:
dor abdominal, icterícia, anorexia, náusea e vomito. O paciente afortunado tem
Couvoisier positivo ou colecistite antes da disseminação.

Carcinoma dos Ductos Biliares Extra-Hepáticos

Representados pelos tumores abaixo do hilo hepático até a ampola de Vater. São
incomuns e insidiosos, apresentando-se, geralmente, com icterícia indolor que se
aprofunda progressivamente. Ocorrem em pessoas mais velhas e acometem mais
homens. Cálculos estão presentes em 1/3 dos casos. Como no caso do
colangiocarcinoma (vias intra-hepáticas), o risco é aumentado nos paciente com
colangite esclerosante, colite ulcerativa, doenças císticas do fígado, e, na Ásia, por conta
das infecções por trematódeos da arvore biliar. Tumores nas vizinhanças da ampola são
chamados periampulares e tratados todos com ressecção cirúrgica. MORFOLOGIA: são
tumores geralmente pequenos no momento do diagnóstico. Mostram-se como nódulos
cinzentos firmes dentro da parede ductular; alguns podem ser lesões difusamente
infiltrativas; outros são lesões papilares polipóides. Os adenocarcinomas podem ou não
secretar mucina, raramente estando presente aspecto escamoso. Tumores originados da
parte do colédoco entre a junção do cístico e a confluência dos ductos hepáticos direito
e esquerdo no hilo do fígado são chamados de tumores de Klatskin. São notáveis pelo
seu comportamento de crescimento lento, características esclerosantes acentuadas e
ocorrência rara de metástases distais.
 Quanto à clínica, a icterícia surge por obstrução e, geralmente, é precedida por
acolia, náusea, vômito e perda de peso. Hepatomegalia aparece em 50% dos casos e o
Couvoisier é positivo em 25%. FA e transaminases estão aumentadas. A maioria dos
cânceres ductais não é cirurgicamente ressecável no momento do diagnóstico, apesar de
seu pequeno tamanho. Sobrevida média varia de 6 a 18 meses.

O Pâncreas

Introdução

O pâncreas é um órgão retroperitoneal, que mede 20cm de comprimento e pesa

85g em mulheres e 90g em homens, sedo dividido em cabeça, corpo e cauda. A
arquitetura ductal é bastante variável, sendo composta do ducto acessório (Santorini) e
do principal (Wirsung). O pâncreas tem origem na fusão de dois primórdios (dorsal –
responsável pela maior parte da glândula – e ventral – responsável pela parte que
desemboca na papila de Vater) após rotação, na sétima semana de gestação.
Ele é um órgão lobulado complexo com componentes distintos, endócrino (1-
2%) e exócrino (85%). O pâncreas endócrino é formado pelas ilhotas de Langerhans,
que produzem insulina, glucagon e somatostatina. O exócrino é composto por células
acinares (células epiteliais de forma piramidal orientadas radialmente em torno de uma
luz, cuja porção basal é profundamente basófila e contém abundante RE, além de um
Golgi desenvolvido, fazendo parte da via secretória apical), que produzem enzimas
necessárias para a digestão, e uma série de ductos e dúctulos que transportam ao
duodeno. Os grânulos de zimogênio conferem aparência eosinofílicas aos ápices das
células.
As células epiteliais cubóides que revestem os ductos menores e as colunares
que revestem os maiores também participam da secreção, uma vez que as primeiras
liberam um líquido rico em bicarbonato, e as segundas liberam mucina. O pâncreas
secreta de dois a dois litros e meio por dia. A regulação é feita tanto via neuronal (vago
– acetilcolina) como via humoral (secretina – que estimula secreção de água e
bicarbonato – e colecistocinina – que estimula secreção das enzimas –, produzidas no
duodeno). A secretina é liberada em resposta a HCl ou a ácidos graxos luminais,
enquanto que a colecistocinina é liberada em resposta a ácidos graxos, peptídeos e
aminoácidos.
De modo geral, o pâncreas secreta seus produtos exócrinos na forma de
proenzimas inertes (tripsinogênio, quimiotripsinogênio, procarboxipeptidase,
proelastase, calicreinogênio e fosfolipases A e B), prevenindo autodigestão e utilizando-
se de seu produto adequadamente. A enzima da borda em escova (enteropeptidase) cliva
o tripsinogênio em tripsina, que catalisa a conversão das outras enzimas em suas formas
ativas. As exceções à regra das proenzimas são a amilase e a lípase, que já vêm em suas
formas ativas. A autodigestão do pâncreas é, então, prevenida em vários níveis: (1)
secreção de proenzimas inativas; (2) enzimas seqüestradas em grânulos de zimogênio;
(3) exigência da ativação pela enteropeptidase; (4) inibidores da tripsina (SPINK1 ou
PSTI) estão presentes dentro das secreções acinares e ductais; (5) a tripsina contém um
sitio de clivagem crítico de auto-reconhecimento que permite que a tripsina inative a si
mesma; (6) quando a secreção pancreática está prejudicada ou bloqueada, hidrolases
lisossômicas degradem os grânulos de zimogênio; e (7) as células acinares são
resistentes à tripsina, quimiotripsina e à fosfolipase A2.
As principais patologias que acometem o pâncreas exócrino incluem a fibrose
cística, as anomalias congênitas, a pancreatite aguda, a pancreatite crônica e as
neoplasias.

Anomalias Congênitas

Na maioria das vezes, as variações congênitas na anatomia pancreática não

causam doenças diretamente, mas podem ser problemas para endoscopistas e cirurgiões.
Agenesia

É muito rara e geralmente associada com malformações graves incompatíveis

com a vida. O fator de transcrição de homeodomínio IPF1 (PDX1) é crítico para o
desenvolvimento do pâncreas, e mutações homozigóticas (herdadas) na linha germinal
do gene IPF1 no cromossomo 13q12.1 já foram descritas.

Pâncreas Dividido (Divisum)

É a mais comum anomalia congênita clinicamente importante do pâncreas, com

incidência de 3 a 10%. Causada por uma falta de fusão entre os sistemas ductais fetais
dorsal e ventral do órgão. Como resultado o ducto dorsal, que drena a maior parte do
pâncreas, desemboca na papila menor, e o ducto ventral (de Wirsung) é curto e drena
apenas uma pequena parte da cabeça do pâncreas para a papila de Vater. Estes pacientes
estão predispostos ao desenvolvimento de pancreatite crônica, por causa da estenose
relativa (muita secreção atravessando a papila menor).

Pâncreas Anular

Relativamente incomum e associada a outras anomalias. Desenvolve-se quando

uma parte do primórdio ventral é fixa e a outra parte é disposta em torno do duodeno.
Quando esta parte se funde com a cabeça do pâncreas, forma um anel de tecido que
rodeia a segunda porção do duodeno. A anomalia pode se revelar cedo na vida ou em
adultos com sinais e sintomas de obstrução duodenal como distensão gástrica e vômito.

Pâncreas Ectópico

Encontrado em 2% das autópsias de rotina feitas cuidadosamente. Os locais

favorecidos são o estomago e o duodeno, seguidos pelo jejuno, divertículo de Meckel e
íleo. Usualmente estão localizados na submucosa. Esses tecidos tem histologia normal.
Embora usualmente incidental, o pâncreas ectópico pode ser visualizado como uma
massa séssil, causar dor por inflamação localizada, ou, raramente provocar sangramento
da mucosa. Cerca de 2% dos tumores de células das ilhotas originam-se em tecido
pancreático ectópico.

Pancreatite

Por definição, na pancreatite aguda, a glândula pode voltar ao normal se a causa

subjacente da pancreatite for removida. Em contraste, a pancreatite crônica é definida
pela presença de destruição irreversível do parênquima pancreático exócrino.
Pancreatite Aguda

Processo inflamatório do pâncreas que varia em gravidade desde edema e

necrose da gordura à necrose do parênquima com hemorragia grave. É relativamente
comum (10-20:100.000 nos países ocidentais). Cerca de 80% dos casos no ocidente são
associados com uma de duas condições: doença do trato biliar ou alcoolismo. A
proporção homem-mulher entre os sexos é de 1:3 no primeiro caso e de 6:1 no segundo.
Observe o quadro abaixo:

Fatores Etiológicos na Pancreatite Aguda

Alcoolismo*
Hiperlipoproteinemia
Metabólicos Hipercalcemia
Drogas (e.g. tiazídicos)
Genéticos
Trauma (incluindo CPRE)
Cálculos biliares*
Mecânicos Lesão iatrogênica
Lesão perioperatória
Endoscopia com injeção de contraste
Choque
Ateroembolismo
Vasculares Poliarterite nodosa
LES
Henoch-Schönlein
Caxumba
Infecciosos Coxsackie vírus
Mycoplasma pneumoniae

É importante ressaltar que 10 a 20% dos pacientes com pancreatite aguda não
têm nenhum processo associado. Embora chamados idiopáticos, esses casos cada vez
mais ganham base na genética, merecendo, portanto, menção.
Tripsinogênio Catiônico (PRSS1) → a pancreatite hereditária é uma doença
autossômica dominante com penetrância de 80%, com ataques recorrentes desde a
infância. É causada por mutações, principalmente pontuais (com transições G a A,
substituindo arginina por histidina), germinativas no PRSS1. Esta mutação abole o
mecanismo crítico de segurança, pelo qual a tripsina, através do sítio de clivagem
pertencente ao tripsinogênio catiônico, inativa a própria tripsina. Além de tripsinogênio
e tripsina estarem resistentes à inativação, a tripsina anormal causa ativação de outras
proenzimas, resultando em pancreatite.
Inibidor de Serina Protease, Tipo 1 de Kazal (SPINK1) → mutações
homozigotas inativadoras herdadas no gene SPINK1 podem levar ao desenvolvimento
de pancreatite, uma vez que a tripsina ativada não é inibida no pâncreas.
MORFOLOGIA: as alterações básicas consistem em: (1) vazamento
microvascular, causando edema, (2) necrose de gordura por enzimas lipolíticas, (3) uma
reação inflamatória aguda, (4) destruição proteolítica do parênquima pancreático, (5)
destruição de vasos sangüíneos com conseqüente hemorragia intersticial. Cada um
desses dependerá da gravidade e da duração do processo. Na forma branda, pancreatite
intersticial aguda, há edema e focos de necrose de gordura. Os ácidos graxos liberados
combinam-se com Ca para formar sais insolúveis que se precipitam in situ. Na forma
grave, pancreatite necrosante aguda, a necrose afeta ácinos e ductos, bem como as
ilhotas. Macroscopicamente, a substância pancreática exibe áreas de hemorragia
vermelho-negras entremeadas com focos de necrose de gordura branco-amarelada
semelhante à greda.Necrose de gordura também pode ser encontrada no omento, no
mesentério e até no subcutâneo. Na maioria das vezes, há líquido seroso na cavidade
peritoneal, ligeiramente turvo e tingido de castanho, no qual glóbulos de gordura podem
ser identificados. Na sua forma mais grave, pancreatite hemorrágica, extensa necrose
parenquimatosa é acompanhada por hemorragia difusa dentro da substância da glândula.

Patogênese. A anatomia da glândula sugere autodigestão da substância

pancreática por enzimas inapropriadamente ativadas. Tal hipótese se encaixa
perfeitamente nas formas hereditárias. Aqui focalizaremos as formas mais comuns,
adquiridas. A tripsina desempenha um papel-chave, umas vez que ela ativa proenzimas,
como fosfolipase, que desintegra as células adiposas, e proelastase que atua nas fibras
elásticas dos vasos, danificando-os. A tripsina também converte a pré-calicreína na sua
forma ativada, trazendo para a ação o sistema das cininas e, pela ativação do fator de
Hageman, também os sistemas da coagulação e o complemento. Assim, inflamação e
trombose de pequenos vasos são amplificadas. Logo, a ativação do tripsinogênio é
crucial. Há evidências de três vias possíveis para a ativação inicial das enzimas, mas que
ainda necessitam de esclarecimentos: (1) obstrução dos ductos pancreáticos → a
impactação de um cálculo ou lama biliar na ampola de Vater eleva a pressão ductal
intrapancreática. O bloqueio favorece o acúmulo de secreção intersticial rica em
enzimas. A lípase (que já sai ativa) pode iniciar a necrose de gordura local. Os tecidos
lesados, miofibroblastos periacinosos e leucócitos então liberam citocinas pró-
inflamatórias que incluem IL-1β, IL-6, TNF, PAF e substância P, promovendo
inflamação e edema por vazamento. O edema comprometeria ainda mais o fluxo
sangüíneo local, causando lesão isquêmica às células acinares; (2) lesão primária das
células acinares → está mais envolvida com pancreatite aguda causada por vírus, drogas
e trauma direto ao pâncreas, bem como aquela que se segue à isquemia e ao choque; (3)
transporte intracelular defeituoso de proenzimas dentro das células acinares → foi
demonstrado que ocorre empacotamento aberrante das enzimas digestivas nas células
acinares quando há obstrução do ducto pancreático ou exposição ao álcool. Nas células
normais, as enzimas e as hidrolases lisossômicas são transportadas em vias separadas
depois de sintetizadas no RE e embaladas no Golgi. A partir daí, as enzimas na forma
de zimogênio seguem para a superfície apical da célula, enquanto as hidrolases seguem
para os lisossomos. Em modelos animais de pancreatite, há uma fusão em um
compartimento de hidrolases e enzimas, permitindo a ativação das enzimas e a ruptura
de lisossomos.
A maneira pela qual o álcool causa pancreatite é desconhecida. Aumentos
transitórios na secreção exócrina pancreática, contração do esfíncter de Oddi e efeitos
tóxicos diretos foram postulados a partir de experimentos. Autoridades admitem que a
pancreatite alcoólica aguda não passe de uma exacerbação de uma pancreatite crônica.
De acordo com esta interpretação, a ingestão crônica de álcool causa secreção de líquido
pancreático rico em proteínas, levando à deposição de tampões espessados de proteína e
obstrução dos pequenos ductos pancreáticos, levando à seqüência de eventos
anteriormente descrita.
A dor abdominal é o principal sintoma, podendo ser leve ou incapacitante. O
diagnóstico é baseado nesse achado e nos níveis plasmáticos de amilase (24h) e lipase
(72-96h), que se encontram bastante elevados (outros achados incluem glicosúria – 10%
- e hipocalcemia). É uma emergência médica, tendo que ser diferenciada de outras
causas de abdome agudo. Caracteristicamente a dor é constante e intensa, muitas vezes
referida ao andar superior do abdome e dorso superior. A ativação da resposta
inflamatória sistêmica pode resultar em leucocitose, hemólise, CIVD, seqüestro de
líquido, SARA, necrose difusa de gordura, colapso vascular periférico e choque com
necrose tubular renal aguda. A chave do tratamento da pancreatite aguda é “repousar” o
pâncreas com dieta zero (incluindo líquidos) e terapia de suporte. Nos pacientes que
sobrevivem, as seqüelas incluem abscesso estéril e pseudocisto. Em 40 a 60% dos
pacientes com pancreatite necrosante aguda, os detritos necróticos são infectados por
Gram-negativos do trato alimentar, complicando a evolução clínica.
Pancreatite Crônica

Inflamação do pâncreas com destruição do parênquima exócrino, fibrose, e, nas

fases avançadas, destruição do parênquima endócrino. A principal diferença entre as
pancreatites aguda e crônica é que na segunda há comprometimento irreversível da
função pancreática. Há importante superposição das causas de pancreatite aguda e
crônica. De longe, a causa mais comum de pancreatite crônica é o abuso de álcool de
longa duração (geralmente homens de maia idade). Causas menos comuns de
pancreatite crônica são: (1) obstrução de longa duração do ducto pancreático
(geralmente dilatado); (2) pancreatite tropical, uma doença heterogênea, vista na áfrica e
na Ásia (atribuída à desnutrição); (3) pancreatite hereditária, associada a mutações dos
genes PRSS1 e SPINK1 (ver anteriormente); (4) pancreatite crônica idiopática. A fibrose
cística é causada por mutações no gene do regulador da condutância transmembrânica
da fibrose cística (CFTR), que é expresso nos ductos pancreáticos. As mutações nesse
gene promovem diminuição na secreção de bicarbonato, levando à obstrução por massas
de proteína e o desenvolvimento de pancreatite crônica. Até 40% dos pacientes com
pancreatite crônica não têm nenhum fator predisponente identificável, mas hoje já é
mostrado que um grande número desses casos “idiopáticos” é causado por mutações
herdadas.
Patogênese. Não está bem definida. Quatro hipóteses foram propostas: (1)
obstrução ductal por concreções → alguns agentes, como o álcool, são considerados
potencializadores das concentrações de proteínas no suco pancreático. Estas formam
tampões ductais, que são observados na maioria das formas de pancreatite crônica e
especialmente na de causa alcoólica. Esses tampões podem se calcificar, formando
cálculos, que contribuem ainda mais para a obstrução; (2) tóxico-metabólica → toxinas,
incluindo o álcool e seus metabólitos, podem exercer efeito tóxico direto sobre as
células acinares, levando a acumulo de lipídio nas células, perda das células e fibrose
parenquimatosa; (3) estresse oxidativo → o estresse induzido pelo álcool pode levar à
formação de radicais livres nas células acinares, com oxidação de lipídios da membrana
e ativação de fatores de transcrição, como NFκB e AP1, induzindo expressão de
quimiocinas que atraem mononucleares. O estresse oxidativo leva então à fusão dos
lisossomos aos grânulos de zimogênio, com necrose, inflamação e fibrose; (4) necrose-
fibrose → foi proposto que a pancreatite aguda iniciaria uma seqüência de fibrose
perilobular, distorção de ductos e secreções alteradas. Os episódios levariam a perda de
parênquima e fibrose. Uma variedade de quimiocinas foi identificada na pancreatite
crônica, incluindo IL-8 e MCP-1. Além de TGF-β e PDGF, que induzem a ativação e a
proliferação de miofibroblastos periacinosos, com deposição de colágeno e fibrose.
MORFOLOGIA: caracterizada por fibrose parenquimatosa, número e tamanho
reduzido de ácinos com poupança relativa das ilhotas e dilatação variável dos ductos
pancreáticos. Há infiltrado inflamatório e ductos dilatados com tampões de proteína na
luz. O epitélio ductal pode ser atrofiado ou hiperplásico ou ainda mostrar metaplasia
escamosa. As ilhotas de Langerhans restantes ficam inclusas no tecido esclerótico e
podem fundir-se e mostrar-se aumentadas. Macroscopicamente, a glândula é dura e com
concreções calcificadas visíveis.
As manifestações são variáveis, mas geralmente são ataques repetidos de dor
abdominal. A doença pode ser silenciosa até o desenvolvimento de insuficiência
pancreática e DM. Em outros casos, até mesmo icterícia transitória e indigestão podem
se apresentar. Os ataques podem ser precipitados por excesso de álcool, alimento ou o
uso de opiáceos, entre outras drogas que aumentam o tônus do esfíncter de Oddi.

O diagnóstico de pancreatite crônica exige um alto grau de suspeição. Durante

um ataque, pode haver febre branda e aumento moderado de amilase. No entanto,
quando a doença já esteve presente por um longo tempo, pode não haver elevação de
enzimas. FA pode estar elevada em casos de obstrução. Um achado bastante útil é a
visualização de calcificações dentro do pâncreas por TC e US. Perda de peso e edema
hipoalbuminêmico, por causa da má digestão, podem apontar a doença.
A taxa de mortalidade em 20 a 25 anos para pacientes com pancreatite crônica é
de 50%. Insuficiência pancreática exócrina grave, com má absorção e DM podem se
desenvolver. Pseudocistos desenvolvem-se em 10% dos pacientes. Enquanto os
pacientes com pancreatite hereditária têm risco durante toda a vida de 40% de
desenvolver câncer pancreático, o grau ao qual outras formas de pancreatite predispõem
ao desenvolvimento de câncer não está claro.

Cistos Não-Neoplásicos

Em geral, cistos uniloculares tendem a ser benignos, enquanto os multiloculares

são mais freqüentemente neoplásicos e possivelmente malignos.

Cistos Congênitos

São considerados resultantes do desenvolvimento anômalo dos ductos

pancreáticos. Cistos no rim, no fígado e no pâncreas freqüentemente coexistem na
doença policística. Variam de tamanho desde microscópicos a 3 a 5cm. São revestidos
por epitélio brilhante, cubóide, do tipo ductal,e são inclusos em uma fina cápsula
fibrosa, cheios de líquido mucóide ou seroso claro a turvo. Na doença de von Hippel-
Lindau, neoplasmas vasculares são encontrados na retina e no cerebelo ou tronco
cerebral em associação com cistos congênitos ( e também neoplasmas) no pâncreas,
fígado e rim.

Pseudocistos

São coleções localizadas de material necrótico-hemorrágico rico em enzimas

pancreáticas. Eles não possuem um revestimento epitelial (daí o prefixo “pseudo”), e
são responsáveis por 75% dos cistos no pâncreas.Eles, geralmente, originam-se após um
episódio de pancreatite aguda, muitas vezes no contexto de pancreatite alcoólica
crônica. Muitos resolvem espontaneamente, porém outros podem se tornar infectados
secundariamente ou ainda comprimir estruturas adjacentes, quando não, perfurar.
MORFOLOGIA: são usualmente solitários, mais comumente situados na
superfície da glândula, envolvendo os tecidos peripancreáticos. São formados pelo
isolamento de áreas de necrose adiposa hemorrágica com tecido fibroso, sendo
compostos de material necrótico-hemorrágico central rico em enzimas rodeadas por
paredes fibrosas de tecido de granulação sem revestimento epitelial. Eles variam de 2 a
30cm, comprometendo muitas vezes o saco omental menor ou situam-se no
retroperitônio entre o estômago e o cólon transverso ou entre o estômago e o fígado,
podendo até ser subdiafragmáticos.

Neoplasias

Os neoplasmas podem ser císticos ou sólidos. Alguns são benignos, enquanto

outros estão entre as mais letais de todas as malignidades.
Neoplasmas Císticos

Apenas 5 a 15% dos cistos pancreáticos são neoplásicos, e os neoplasmas

císticos constituem menos de 5% de todos as neoplasias pancreáticas. Os cistadenomas
serosos são inteiramente benignos, mas os neoplasmas císticos mucinosos podem ser
benignos, fronteiriços malignos ou malignos.
Os cistadenomas serosos são neoplasmas císticos benignos, compostos de
células cubóides baixas, ricas em glicogênio, rodeando pequenos cistos que contêm
líquido claro, fino, cor de palha. A proporção homem-mulher é de 2:1, apresentando-se
predominantemente na sétima década de vida com sintomas inespecíficos como dor
abdominal ou massa abdominal palpável. A ressecção é curativa na vasta maioria dos
pacientes.
Os neoplasmas císticos mucinosos quase sempre se originam em mulheres,
normalmente no corpo ou na cauda do pâncreas e se apresentando como massas
indolores de crescimento lento. Os espaços císticos são cheios de mucina espessa,
viscosa, e os cistos são revestidos por epitélio mucinoso colunar com um estroma denso
associado similar ao estroma ovariano. A única maneira de diferenciar a forma benigna
(cistadenoma) da maligna (cistadenocarcinoma) é através da análise do histopatológico
após ressecção cirúrgica, geralmente por pancreatectomia distal. Os benignos não
apresentam atipias citológica ou arquitetural, já os fronteiriços mostram importante
atipia citológica e arquitetural, mas nenhuma invasão, como os malignos.
Os neoplasmas mucinosos papilares intraductais (NMPIs) são semelhantes aos
anteriores quanto ao conteúdo cístico e à malignidade, no entanto, originam-se mais em
homens e comprometem principalmente a cabeça do órgão. Outras diferenças são: os
NMPIs não possuem o estroma “ovariano” denso dos neoplasmas císticos mucinosos e
originam-se nos ductos pancreáticos principais, diferentemente dos neoplasmas císticos,
que nem se comunicam com os ductos principais. À macroscopia, há arquitetura papilar
evidente.
O incomum tumor sólido pseudopapilar é visto principalmente em meninas
adolescentes e mulheres jovens. São grandes massas bem circunscritas com zonas
solidas e císticas. As áreas císticas são cheias de detritos hemorrágicos, e
histologicamente as células neoplásicas crescem em laminas solidas ou em projeções
papilares. Causam desconforto abdominal pelo tamanhão e, geralmente, são curados
pela ressecção. É importante ressaltar que a via genética β-catenina/APC parece estar
quase universalmente alterada nestes neoplasmas. Embora alguns sejam agressivos, a
maioria percorre uma evolução benigna se for completamente ressecada.

Carcinoma do Pâncreas
 O adenocarcinoma ductal infiltrante do pâncreas, conhecido comumente como
câncer pancreático, é a quarta principal causa de morte pó CA nos EUA, precedido por
pulmão, cólon e mama. A taxa de mortalidade é uma das mais altas entre os cânceres e a
sobrevida em cinco anos é de menos de 5%.
Precursores do Câncer Pancreático. Assim como no cólon, no pâncreas, há
uma progressão desde epitélio não neoplásico ate lesões não invasivas histologicamente
bem definidas e carcinoma invasivo. Estas lesões precursoras são chamadas “neoplasias
intra-epiteliais pancreáticas” (NIPs). Alguns fatos sustentam essa hipótese: NIPs
ocorrem paralelamente ao carcinoma ou são encontrados adjacentes, relatos de caso
documentaram a evolução para carcinoma, as alterações genéticas são semelhantes entre
NIPs e CA invasivo, há progressivo encurtamento de telômeros nas células das NIPs.
É postulado que encurtamento dos telômeros e mutações no oncogene K-ras
ocorrem em fases iniciais (NIP-1A e NIP-1B), que a inativação do gene supressor de
tumores p16 CDKN2A ocorre em fases intermediárias (NIP-2) e que a inativação dos
genes supressores tumorais p53, SMAD4 e BRCA2 ocorrem em fases tardias (NIP-3). É
importante mencionar que conquanto haja uma seqüência temporal geral, a acumulação
de múltiplas mutações é mais importante que a sua ocorrência em uma ordem
específica.
Carcinogênese Molecular. Múltiplos genes estão alterados em um único câncer
pancreático, e os padrões das alterações genéticas diferem daqueles observados em
outras malignidades. As alterações incluem as seguintes: (1) K-ras (12p) → é o
oncogene mais freqüentemente alterado no CA de pâncreas, sendo ativado em 80-90%
dos cânceres por mutação pontual. Esta prejudica a atividade GTPase intrínseca do
produto do gene K-ras, resultando em uma proteína constitucionalmente ativa. Por sua
vez, ras ativa várias vias de transdução de sinais intracelulares que culminam na
ativação dos fatores de transcrição fos e jun; (2) p16 (9p) → é o gene supressor tumoral
mais freqüentemente inativado no câncer pancreático (95%). O produto desse gene, p16,
desempenha papel crítico no controle no ciclo celular, e sua inativação anula uma
barreira importante do ciclo; (3) SMAD4 (18q) → supressor tumoral inativado em 55%
dos casos. Também conhecido como DPC4, codifica uma proteína que desempenha
importante papel na transdução de sinais a partir da família do TGF-β de receptores da
superfície celular. A perda do SMAD4 leva à perda da supressão de crescimento e da
apoptose; (4) p53 (17p) → sua inativação é vista em 50 a 70% dos cânceres. Seu
produto é uma proteína ligadora de DNA nuclear que atua como uma barreira no ciclo
celular e como indutor de morte celular (apoptose); (5) outros genes → AKT2 (19q)
está amplificado em 10-20%, MYB (6q) em 10%, AIB1(20q) em 10%. Os supressores
BRCA2 (13q), LKB1/STK11 (19p), MKK4 (17p), TGFβ-R1 (9q), TGFβ-R2 (3p) e RB1
(13q) estão inativados em menos de 10% dos cânceres pancreáticos; (6) anormalidades
de metilação → a hipermetilação do promotor de vários genes supressores associa-se
com silenciamento transcricional dos genes; (7) expressão dos genes → além das
alterações no DNA, diversos genes são hiperexpressos nos cânceres pancreáticos, por
exemplo, a via de sinalização hedgehog (porco-espinho) foi demonstrada estar ativada
no CA de pâncreas. Em experimentos, a ciclopamina, que bloqueia esta via, inibe o
crescimento do câncer.
Epidemiologia, Etiologia e Patogênese. Diferentemente dos outros cânceres do
trato alimentar, pouco se sabe sobre a causa do câncer de pâncreas. Ele é mais comum
em negros, em judaicos e acomete, principalmente, idosos (80% ocorre entre 60 e 80
anos). A mais forte influência ambiental é o fumo, que se acredita duplicar o risco.
Consumo de uma dieta rica em gorduras também foi implicado, porém menos
constantemente. Pancreatite crônica e DM foram associados a risco aumentado de
desenvolver câncer. Também é difícil classificar se a pancreatite crônica é a causa ou é
um efeito do CA, uma vez que os pequenos tumores podem bloquear ductos causando
pancreatite. Argumento semelhante pode ser feito quanto a DM, uma vez que a doença
pode ser uma conseqüência do CA pancreático.
MORFOLOGIA: cerca de 60% dos cânceres de pâncreas originam-se na cabeça,
15% no corpo e 5% na cauda; em 20% a neoplasia compromete toda a glândula.
Usualmente são massas duras, estreladas, branco-acinzentadas, pouco definidas. A vasta
maioria é de adenocarcinomas que lembram o epitélio ductal normal, com glândulas e
mucina. Dois aspectos são característicos do câncer de pâncreas: ele é altamente
invasivo (mesmo os iniciais penetram os tecidos peripancreáticos) e provoca uma
intensa reação não-neoplásica do hospedeiro composta de fibroblastos, linfócitos e
MEC (resposta desmoplásica).
Há distensão acentuada da árvore biliar em cerca de 50% dos pacientes com
carcinoma da cabeça do pâncreas por obstrução do colédoco distal, com a maioria
desenvolvendo icterícia. Em contraste, carcinomas de corpo e cauda não avançam sobre
o trato biliar e, por isso, permanecem silenciosos durante algum tempo. Eles podem ser
muito grandes e amplamente disseminados na época em que são descobertos. O CA
muitas vezes se estende no retroperitônio, comprimindo nervos, invadindo o baço, as
adrenais, a coluna, o cólon transverso e o estômago. Linfonodos também são
comprometidos, e o fígado muitas vezes é aumentado devido a depósitos metastáticos.
As metástases distantes ocorrem principalmente nos pulmões e nos ossos. O aspecto
microscópico é de um adenocarcinoma moderadamente a pouco diferenciado que forma
estruturas tubulares ou agregados celulares e exibe um padrão de crescimento agressivo,
profundamente infiltrativo. Fibrose estromal, invasão perineural e linfática são comuns.
As glândulas malignas são atípicas, irregulares, pequenas e bizarras. Tumores bem
diferenciados são a exceção. Variedades menos comuns de câncer pancreático incluem
carcinomas de células acinosas, carcinomas adenoescamosos e carcinomas
indiferenciados com células gigantes semelhantes a osteoclastos.
Os carcinomas do pâncreas permanecem silenciosos até que sua extensão avance
sobre alguma outra estrutura. A dor é geralmente o primeiro sintoma, mas aparece
quando não há cura. Icterícia obstrutiva chama atenção no CA de cabeça do pâncreas,
mas raramente chama a atenção para o câncer invasivo suficientemente cedo. Perda de
peso, anorexia, mal-estar e fraqueza generalizada tendem a ser sinais de doença
avançada. Tromboflebite migratória (sinal de Trousseau) ocorre em 10% dos casos,
sendo atribuível à elaboração de fatores agregados de plaquetas e pró-coagulantes a
partir do tumor ou seus produtos necróticos. Menos de 20% dos cânceres, globalmente,
são ressecáveis no momento do diagnóstico. A utilidade de testes de triagem para
mutação K-ras permanece não comprovada, e concentrações séricas de enzimas e
antígenos (ACE e CA19-9) foram elevadas, mas não sensíveis e específicos o bastante
para serem usados como triagem. Diversas técnicas de imagem, como TC e US
endoscópica, comprovaram-se de grande calor no diagnóstico e na execução de biópsia,
mas permanecem pouco úteis para triagem.

Pancreatoblastoma

São neoplasias raras que ocorrem principalmente em crianças de um a 15

anos.Têm aparência microscópica distinta com ilhas escamosas misturadas com células
indiferenciadas. Estes são neoplasmas inteiramente malignos, embora a sobrevida possa
ser melhor que a dos adenocarcinomas ductais do pâncreas.