Métodos nuevos sugieren una superioridad global de antibióticos de corta

duración para infecciones intra abdominales

La conveniencia de resultados clasificados y la respuesta ajustada al riesgo de duración de los antibióticos (DOOR /
RADAR) son métodos novedosos e innovadores de evaluación de datos en ensayos con antibióticos. Se analizaron los
datos de una prueba de terapia antimicrobiana de corto plazo para la infección intra abdominal (STOP-IT), y los
resultados sugieren superioridad global de la terapia de corta duración para las infecciones intra abdominales.

Palabras clave: resistencia antibiótica; conveniencia de resultados clasificados; duración de terapia antibiótica;
infección quirúrgica; infección intra abdominal.

El deseo de optimizar la duración de los antibióticos ha sido bien documentada. Las motivaciones para usar menos
antibióticos incluyen resistencia microbiana y costos, prevenir la innecesaria toxicidad, y mejorar la calidad de vida. El
estudio sobre el curso corto de antibióticos para infecciones intra abdominales (STOP-IT) evalúa la duración corta de
antibióticos para el tratamiento de infecciones abdominales después del control inicial de la fuente. Este estudio
controlado aleatorizado de 518 pacientes concluyó que la duración corta de la terapia antibiótica no es inferior al
tratamiento tradicional, de terapia larga hasta la resolución de las anormalidades fisiológicas.
El diseño de los ensayos clínicos para evaluar efectivamente la terapia antibiótica es un reto debido al
inherente sesgo de inferioridad de los ensayos que requieren muestras de tamaño muy grande. Al igual que muchos
de estos ensayos, STOP-IT tuvo dificultades para alcanzar los objetivos de inclusión. Parte de la razón por la que se
requieren grandes tamaños de muestra es que los puntos finales son binarios (por ejemplo, "éxito" o "falla"). Además,
faltan definiciones más complejas de los resultados que incorporen la recuperación, los eventos adversos, las
infecciones secundarias y el riesgo de resistencia a los antibióticos. Como consecuencia práctica, los médicos pueden
ser reacios a probar nuevas estrategias probadas solo por ensayos de “no inferioridad”.
Recientemente, la conveniencia de la clasificación de resultados (DOOR) y la respuesta ajustada para la
duración de los análisis de riesgo de antibióticos (RADAR) se han introducido como enfoques innovadores. El concepto
de DOOR es clasificar a todos los participantes en el ensayo con resultados clínicos ordinales que incluyen beneficios,
daños y calidad de vida. Para el análisis, los pacientes en los grupos experimentales y de control se categorizan y se
comparan las distribuciones DOOR. Se calculan las probabilidades de que un paciente tenga una mejor puntuación de
DOOR si se le asigna una estrategia de tratamiento. Para este cálculo, una probabilidad del 50% significa que las
probabilidades de que un grupo experimental tenga un mejor resultado que un paciente control son equivalentes a
un lanzamiento de moneda. Del mismo modo, dado que las probabilidades de este análisis tienen una suma de 1, si
un tratamiento experimental tiene una probabilidad de DOOR del 70%, entonces el tratamiento de control tendrá una
probabilidad del 30%. En ese caso, los pacientes asignados al tratamiento experimental tienen un 70% más de
probabilidades de tener un mejor resultado que los asignados al tratamiento control. Estos análisis pueden
considerarse como análisis sistemáticos basados en la totalidad de los resultados clínicos.

RADAR clasifica a los pacientes con resultados clínicos similares por la duración de la terapia con antibióticos. Por lo
tanto, RADAR se usa para "romper vínculos" entre pacientes con la misma clasificación de resultados clínicos. Por
ejemplo, un paciente con beneficio clínico y sin efectos adversos que toma antibióticos por 3 días tiene una
clasificación más alta que un paciente con el mismo resultado clínico pero que toma antibióticos por 6 días. Las
probabilidades de resultados más deseables se calculan en base a estos rangos ajustados. El objetivo es evitar las
complejidades asociadas con los ensayos de no inferioridad al mismo tiempo que se reducen potencialmente los
tamaños de muestra requeridos.

Aplicamos este método de forma retrospectiva a los datos STOP-IT para estimar las probabilidades de resultados
deseables para el tratamiento antibiótico de corta duración para las infecciones intra abdominales. Nuestra hipótesis
era que DOOR/RADAR mostraría superioridad de la terapia antibiótica de ciclo corto frente a la terapia tradicional para
la infección intra abdominal. Además, tratamos de determinar si tales conclusiones podrían alcanzarse con tamaños
de muestra incluso más pequeños.

MÉTODOS
Aplicamos el análisis DOOR a los resultados de todos los 518 pacientes del ensayo STOP-IT. Los pacientes fueron
categorizados con los siguientes resultados mutuamente excluyentes: (1) recuperación, sin complicaciones; (2)
recuperación, con infección extra abdominal (incluyendo Clostridium difficile); (3) recuperación con infección del sitio
quirúrgico/infección de la herida; (4) recuperación con infección recurrente intra abdominal que requiere un
procedimiento; o (5) muerte. Las fallas de tratamiento que requieren intervención directa se consideraron peores que
las infecciones de piel y tejidos blandos. Para todos los pacientes en el ensayo STOP-IT, se calculó la probabilidad de
que un paciente seleccionado al azar tuviera una mejor DOOR si se le asignaba un curso corto (SC) frente a la duración
tradicional (TD) usando intervalos de confianza (IC). A continuación, se aplicó RADAR a los resultados de DOOR para
estratificar aún más a los pacientes con resultados similares. Para comparar SC versus TD basados solo en los
resultados clínicos (prevención de la influencia indebida de la duración del antibiótico), las probabilidades de DOOR
para los grupos experimentales y de control se calcularon adicionalmente sin incluir la duración del antibiótico (sin
RADAR).

RESULTADOS

Para todos los que acudieron, el 71.98% (n = 185) de los pacientes con SC y el 73.08% (n = 190) de los pacientes
con TD se encontraban en la categoría 1; 6.61% (n = 17) de SC y 4.62% (n = 12) de TD fueron de categoría 2; 4.67% (n
= 12) de SC y 8.08% (n = 21) de TD fueron categoría 3; 15.56% (n = 40) de SC y 13.46% (n = 35) de TD fueron de categoría
4; y 1.17% (n = 3) de SC y 0.77% (n = 2) de TD fueron categoría 5. Los análisis basados en este esquema de 5 niveles
mostraron que la probabilidad de que un paciente seleccionado al azar tenga una mejor puntuación DOOR si recibe
SC los antibióticos fueron 49.33% (IC 95%, 46.20% -54.44%). Por el contrario, la probabilidad de que un paciente al
azar sometido a terapia TD tenga una mejor puntuación DOOR fue del 50,67%.

Cuando se aplicó RADAR, la probabilidad de que los pacientes seleccionados al azar tuvieran una mejor
puntuación DOOR si recibían antibióticos SC fue del 63,64% (IC del 95%, 58,63% -68,69%).

A continuación, determinamos si es posible obtener conclusiones similares incluso con tamaños de muestra
más pequeños. Para esto, analizamos los primeros 150 pacientes inscritos en STOP-IT (75 por grupo) usando
DOOR/RADAR. Para este grupo más pequeño, la probabilidad de una mejor DOOR fue del 66,3% para los pacientes en
el grupo SC.

DISCUSIÓN

En este análisis retrospectivo DOOR/RADAR, pacientes que recibieron terapia de corta duración tuvieron
probabilidades elevadas de mejores resultados que aquellos que recibieron terapias de duración tradicional. Esto
extiende y fortalece las conclusiones originales del STOP-IT. Mientras que STOP-IT fue un estudio multicéntrico,
aleatorizado y controlado que se proyectó para requerir un tamaño de muestra de 1010 pacientes para mostrar la no
inferioridad basada en un punto final único, nuestros resultados sugieren superioridad global de los antibióticos de
ciclo corto incluso con el tamaño de muestra (518) que fue acumulado.
Finalmente, nuestros resultados muestran que el análisis DOOR/RADAR podría sugerir superioridad al curso corto de
antibióticos después de incluir solo 150 pacientes.
Un componente critico de este análisis Un componente crítico de estos análisis son los esquemas de
clasificación significativos, y la creación de clasificaciones de resultados clínicos apropiados tiene el potencial de ser
un desafío (ver Figura 1). Es importante que los investigadores elijan cuidadosamente niveles ordinales
predeterminados, basados en el consenso, ya que este es probablemente el factor más importante para garantizar la
aplicabilidad/validez de este método. Es nuestra esperanza que el esquema de clasificación propuesto pueda ser útil
para futuros estudios de pacientes sometidos a tratamiento por infecciones quirúrgicas. Un análisis más detallado y
un consenso más amplio pueden mejorar este esquema de clasificación y permitir análisis de resultados más
significativos, con estudios similares de otros conjuntos de datos existentes que sirven como próximos pasos
importantes.
Si el objetivo es cuantificar la experiencia global de los pacientes, en última instancia, los propios pacientes
probablemente contribuyan. A pesar de nuestras opiniones clínicas, es posible que un paciente con Clostridium difficile
tenga más incomodidad y requiera más tratamiento que un paciente con absceso intra abdominal. Además, los análisis
de clasificación de conveniencia podrían ser incluso más útiles en otras aplicaciones, como la terapia del cáncer, donde
la duración del tratamiento y las complicaciones se pueden incluir con los análisis actuales de supervivencia binaria
utilizados habitualmente en tales ensayos.
 Existen limitaciones inherentes a la aplicación de DOOR/RADAR a este ensayo. En primer lugar, no se han
cuantificado los efectos negativos globales del uso prolongado de antibióticos, y se necesitan más estudios que
cuantifiquen los beneficios y los daños de la duración de los antibióticos. Debido a su naturaleza retrospectiva, los
resultados clínicos para el estudio actual solo se pudieron elegir en función de los puntos de datos recopilados para
STOP-IT. Esto corre el riesgo de sesgar/sopesar fuertemente los puntajes de los resultados hacia las creencias que
impulsan la(s) variable(s) elegida(s) para RADAR. Es de esperar que los ensayos construidos prospectivamente ayuden
a evitar este sesgo. Además, los análisis basados en el rango pueden ser incapaces de elucidar un déficit clínico menos
común pero más importante debido a una ventaja más frecuente pero menos importante en el uso de antibióticos.
Para que DOOR/RADAR sea independiente, se requerirán análisis exhaustivos de los resultados de los componentes.
Los ensayos que originalmente apoyaron la superioridad DOOR/RADAR requerirían números más grandes para evaluar
los resultados de los componentes, obviando la ventaja del tamaño de la muestra. Alternativamente, los
investigadores pueden considerar análisis separados sobre los resultados de los componentes que conforman la
DOOR, e incluso análisis de crédito parciales para evitar sesgos en los resultados. Dadas las posibles dificultades
estadísticas, es crucial que este método siempre vaya acompañado de análisis adicionales, incluidos los que ignoran
RADAR.
En resumen, el análisis DOOR/RADAR se puede utilizar en ensayos con antibióticos para evaluar globalmente
la superioridad de las nuevas estrategias antibióticas que anteriormente solo se podían informar cómo no inferiores.
El informe actual respalda las conclusiones de STOP-IT y sugiere además que una terapia antibiótica de corta duración
es superior a una terapia de duración más prolongada para la infección intra abdominal complicada. También
proponemos un novedoso sistema de clasificación de resultados de infección quirúrgica para su consideración en
futuros estudios. Mediante la elección prospectiva cuidadosa de los niveles de clasificación ordinal y el uso de los
análisis de apoyo descritos anteriormente, creemos que los estudios futuros confirmarán DOOR/RADAR como una
metodología ventajosa que permite obtener conclusiones más sólidas a partir de tamaños de muestra más pequeños.

Figura 1. Revisión del diseño del ensayo sugerido y análisis de los ensayos clínicos usando DOOR/RADAR.

Diseño del estudio Conducción del Análisis del estudio

estudio

Formulación de hipótesis

Grupos aleatorios/permite
Elección de grupos control/experimental la elección de pacientes
por duración

Recolección y análisis de
Elección de resultados específicos para evaluar datos (comparar
distribución de clasificación
entre los grupos
experimental y control

Construcción de la clasificación DOOR de los
resultados
(Variables ordinales)
 considerar el beneficio general: resultados
clínicos del nivel de riesgo del paciente que
tengan diferentes niveles de importancia.
 utilice resultados de "todas las causas": es
importante darse cuenta de que los pacientes,
no los resultados específicos, están siendo
evaluados
 Considere cómo los pacientes tienden a
agruparse (las categorías pueden ser
naturalmente evidentes)
 use puntos finales que sean clínicamente
significativos y que sean indicadores de cómo
los pacientes se sienten, funcionan y
sobreviven. limitar el uso de biomarcadores, a
menos que se haya validado completamente
como sustitutos de la respuesta clínica del
paciente
Elección del componente RADAR de los resultados
(variable continuas – por ejemplo días de antibióticos)
Calculo de probabilidad de mejorar el score
Ejemplo – clasificación usada por STOP –IT
DOOR sin el componente RADAR (para
asegurar la conveniencia con resultados)
Clasificación general resultado clínico
1 recuperación no evento adverso
2 recuperación, infección extra
abdominal (neumonía, IVU)
3 recuperación infección del sitio
quirúrgico/infección de herida
4 recuperación, infección intra
abdominal recurrente, infección
Calcular la probabilidad de mejorar el score
que requiere procedimiento DOOR con el componente RADAR
5 muerte