JOURNAL READING

Functional outcomes from a head‑to‑head, randomized,

double‑blind trial of lisdexamfetamine dimesylate and
atomoxetine in children and adolescents with
attention‑deficit/hyperactivity disorder and an inadequate
response to methylphenidate

Oleh:

Alvy Syahri Harahap 1708320095

Nellie Novriani 1708320058
Sofie Devianti Wahyudi 1708320064
Aisyah Khoiriyah 1708320078
Firman Setiawan 1708320027

Pembimbing
dr. Superida br. Ginting, M.Ked (KJ), Sp. KJ

SMF ILMU PSIKIATRI

RUMAH SAKIT BHAYANGKARA TK II MEDAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SUMATERA UTARA
LUBUK PAKAM
2018
 KATA PENGANTAR

Puji dan syukur penulis ucapkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa yang
telah melimpahkan rahmat dan karunia-Nya, akhirnya penulis dapat
menyelesaikan laporan kasus ini guna memenuhi persyaratan Kepaniteraan Klinik
Senior di bagian SMF Ilmu Psikiatri RS Bhayangkara Tk II Medan dengan judul
“Functional outcomes from a head‑to‑head, randomized, double‑blind trial
of lisdexamfetamine dimesylate and atomoxetine in children and adolescents
with attention‑deficit/hyperactivity disorder and an inadequate response to
methylphenidate.”

Telaah jurnal ini bertujuan agar penulis dapat memahami lebih dalam
teori-teori yang diberikan selama menjalani Kepaniteraan Klinik SMF Ilmu Anak
RSUD Deli Serdang Lubuk Pakam dan mengaplikasikannya untuk kepentingan
klinis kepada pasien. Penulis mengucapkan terimakasih kepada dr. Superida br.
Ginting, M.Ked (KJ), Sp. KJ yang telah membimbing penulis dalam telaah
jurnal ini.

Penulis menyadari sepenuhnya bahwa telaah jurnal ini masih memiliki

kekurangan, oleh karena itu penulis mengharapkan saran yang membangun dari
semua pihak yang membaca telaah jurnal ini. Harapan penulis semoga telaah
jurnal ini dapat memberikan manfaat bagi semua pihak yang membacanya.

Medan, 16 Mei 2018

Penulis
Functional outcomes from a head‑to‑head, randomized, double‑blind trial of
lisdexamfetamine dimesylate and atomoxetine in children and adolescents
with attention‑deficit/hyperactivity disorder and an inadequate response to
methylphenidate

Hasil Fungsional dari Percobaan Head to head, Acak, double-blinding antara

Lisdexamfetamine Dimesylate dan Atomoxetine pada Anak-Anak dan
Remaja Dengan Attention-Deficit / Hyperactivity Disorder dan Respon yang
Tidak Adekuat Terhadap Methylphenidate

Abstrak
Attention-deficit / hyperactivity disorder (ADHD) merupakan gangguan
yang berhubungan dengan gangguan fungsional secara multipel dalam kehidupan
pasien. Tujuan penelitian yang dilakukan secara acak, kontrol aktif, head-to-head,
double blind, percobaan klinis dosis optimal adalah untuk membandingkan efek
lisdexamfetamine dimesylate (LDX) dan atomoxetine(ATX) terhadap gangguan
fungsional pada anak-anak dan remaja dengan ADHD. Pasien berusia 6-17 tahun
dengan Skor total skala IV penilaian ADHD ≥28 dan respons yang tidak memadai
terhadap pengobatan methylphenidate (dinilai oleh penyidik) adalah random (1: 1)
dengan pemberian LDX sekali sehari atau ATX selama 9 minggu.
Orang tua / wali menyelesaikan Weiss Functional Impairment Rating
Scale-Parent Report (WFIRS-P) pada minggu pertama dan pada minggu ke 9 atau
penghentian dini. Nilai p berupa nominal dan tidak dikoreksi untuk beberapa
perbandingan. Dari 267 pasien yang diacak, 200 menyelesaikan penelitian (LDX
99, ATX101). Pada awal penelitian, nilai total rata-rata WFIRS-P pada kelompok
LDX adalah 0,95 [standar deviasi (SD) 0,474; Interval Kepercayaan 95%(CI)
0,87, 1,03] dan pada kelompok ATX adalah 0,91 (0.513; 0.82, 1.00). Skor di
semua domain WFIRS-P meningkat dari awal menjadi titik akhir pada kedua
kelompok, dengan kuadrat terkecil yang mengalami perubahan pada skor total -
0,35 (95%CI -0.42, -0.29) untuk LDX dan -0,27 (-0,33, -0,20) untuk ATX.
Didapati perbedaan signifikan antara LDX dan ATX secara statistik (p <0,05)
terhadap perilaku saat belajar dan saat disekolah (Ukuran efek LDX vs ATX,
0,43) serta kegiatan sosial (0,34) dan untuk skor total (0,27). Kedua pengobatan
tersebut mengurangi gangguan fungsional pada anak-anak dan remaja dengan
ADHD; LDX secara statistik jauh lebih efektif dari ATX pada dua dari enam
domain dan total skor.

Kata kunci Atomoxetine, Attention-deficit / hyperactivity disorder, Kerusakan

fungsional, Lisdexamfetamin Dimesylate, Weiss Functional Impairment Rating
Scale-Parent Report.

PENDAHULUAN
Attention-deficit / hyperactivity disorder (ADHD) ditandai oleh gejala
utama yaitu kurangnya perhatian, hiperaktif, dan impulsif. ADHD juga terkait
dengan gangguan fungsional substansial yang dapat mempengaruhi sosial,
akademis, dan aktivitas bekeja sepanjang hidup. Tentunya, Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders, Edisi ke 4, (DSM-IV-TR), DSM-5 edisi
kelima terbaru (DSM-5), dan klasifikasi penyakit Internasional revisi ke-10,
semua sumber tersebut menentukan gangguan fungsional sebagai kriteria
diagnostik untuk ADHD. Dampak dari gangguan tersebut pada kehidupan sehari-
hari pasien umumnya memberi motivasi untuk mencari pengobatan. Pengobatan
ADHD seharusnya bertujuan tidak hanya untuk memperbaiki gejala tapi juga
untuk mengurangi gangguan fungsional. Hal ini tercermin dalam European
regulatory guidance untuk uji klinis obat ADHD, yang menyatakan bahwa uji
coba semacam itu harus mencakup ukuran hasil fungsional.
Lisdexamfetamine dimesylate (LDX) adalah long acting Prodrug
psikostimulan. Percobaan klinis pada anak-anak, remaja, dan orang dewasa telah
menunjukkan LDX efektif dalam pengobatan ADHD dan memiliki profil
tolerabilitas konsisten dengan terapi psikostimulan. LDX diakui sebagai
pengobatan lini pertama untuk ADHD di Amerika Serikat, Kanada, Brasil, dan
Australia dan merupakan pertama obat berbasis amfetamin long-acting pertama
yang diakui di Eropa, dimana obat tersebut berlisensi di negara - negara terpilih
untuk pengobatan anak-anak dan remaja dengan ADHD saat respon terhadap
pengobatan methylphenidate (MPH) sebelumnya dianggap tidak memadai secara
klinis oleh pengawasan spesialis.
Studi SPD489-317 (ClinicalTrials.gov NCT01106430) adalah percobaan
yang dilakukan selama 9 minggu, dengan metode head-to-head, acak, double-
blind yang membandingkan LDX dengan atomoxetine (ATX), yang merupakan
penghambat reuptake noradrenaline golongan non-stimulan. Penelitian dilakukan
pada populasi anak-anak dan remaja ADHD di Eropa dan Amerika Utara yang
tidak berespon secara adekuat terhadap terapi MPH (didefinisikan dalam
'Metode'). Hasil utama adalah waktu terhadap respon klinis [didefinisikan sebagai
Clinical Global Impressions-Improvement (CGI-I) dimana skor 1 (sangat
meningkat) atau 2 (jauh lebih baik)]. Hal ini secara signifikan untuk pasien yang
menerima LDX dibandingkan mereka yang menerima ATX [12 hari (95%
confidence interval (CI) 8.0, 16.0) vs 21 hari (15.0, 23.0); P = 0,001] [27].
Hasil efikasi sekunder memperlihatkan secara signifikan proporsi pasien
yang lebih tinggi dalam kelompok LDX ditunjukkan dalam respon klinis (skor
CGI-I 1 atau 2) dibandingkan dengan mereka yang berada di kelompok ATX dan
pasien yang menerima LDX menunjukkan peningkatan gejala ADHD secara
signifikan lebih besar (Dinilai menggunakan Skala Penilaian ADHD IV
[ADHDRS- IV]) dibandingkan dengan yang menerima ATX, pada setiap
kunjungan studi di minggu 1-9. Penilaian hasil ini menggunakan 'Pengamatan
terakhir dibawa ke awal' mendekati data yang hilang. Profil keselamatan dan
tolerabilitas kedua perlakuan tersebut konsisten dengan temuan dari uji klinis
sebelumnya.
Di sini, peneliti melaporkan dampak pengobatan LDX dan ATX yang
berfungsi dalam studi SPD489-317, diukur dengan menggunakan instrumen
khusus gangguan, Weiss Functional Impairment Rating Scale-Parent
Report(WFIRS-P). Ini adalah tujuan penelitian sekunder yang telah ditentukan
sebelumnya SPD489-317.
METODE
Penelitian ini menggunakan metode double-blind, acak, kontrol aktif, serta
uji coba kelompok paralel yang dilakukan antara bulan Juni 2010 dan Juli 2012 di
51 daerah di Eropa, Amerika Serikat, dan Kanada. Protokol tersebut disetujui oleh
dewan peninjau institusional, Komite etika independen, atau badan pengawas di
masing-masing pusat, dan penelitian dilakukan sesuai dengan Konferensi
Internasional tentang Harmonisasi Pedoman Praktik Klinis yang Baik dan dengan
etika lokal serta persyaratan resmi. Rincian lengkap desain penelitian sudah
dipublikasikan sebelumnya.

STUDI POPULASI
Pasien berusia 6-17 tahun memenuhi syarat untuk mengikuti penelitian
jika mereka memenuhi kriteria DSM-IV-TR untuk diagnosis ADHD primer,
memiliki skor total ADHD-RS-IV awal sebanyak 28 atau lebih tinggi (setidaknya
menunjukkan gejala yang cukup parah), dan sebelumnya pernah mengalami (atau
mengalami) respons yang tidak memadai terhadap pengobatan MPH. "Respon
yang tidak memadai' dinilai oleh penyidik, tapi tidak terbatas pada: variabel atau
kontrol gejala yang tidak lengkap; durasi tindakan yang tidak memadai; dan
potensi (dalam pendapat penyidik) agar pasien mendapat manfaat secara klinis
dari pengobatan alternatif MPH. Pasien akan dikecualikan jika mereka
mengkonsumsi amfetamin atau ATX sebelumnya, jika mereka pernah mengalami
efek samping yang tak tertahankan dengan pengobatan MPH sebelumnya, atau
jika gejalanya dapat dikendalikan baik dengan tolerabilitas yang dapat diterima
terhadap pengobatan ADHD mereka saat ini. Pasien juga dikecualikan jika
mereka telah gagal untuk menanggapi lebih dari satu obat MPH sebelumnya
(didefinisikan memburuk, tidak berubah, atau gejala minimal membaik) atau
apakah mereka sebelumnya pernah diobati dengan lebih dari satu formulasi MPH
[kecuali jangka pendek (≤4 minggu) titrasi dosis dengan immediate-release MPH,
asalkan mereka mengalami respon yang memadai]. Selanjutnya, pasien
dikeluarkan jika mereka mengalami diagnosis psikiatri komorbiditas dengan
gejala yang signifikan atau manifestasi gejala lainnya (misalnya keadaan gelisah,
ditandai dengan kecemasan, atau ketegangan) yang dikontraindikasikan dengan
pengobatan LDX atau ATX menurut pendapat penyidik. Pasien dengan gangguan
perilaku juga dikecualikan, namun gangguan pemberontakan oposisi tidak
dikecualikan.

DESAIN STUDI
Setelah menghentikan pengobatan psikoaktif sebelumnya selama 7 hari,
pasien diacak dalam rasio 1: 1 untuk menerima pengobatan sehari sekali dengan
LDX atau ATX selama 9 minggu. Dosis LDX dan ATX disesuaikan setiap
minggunya selama periode 4 minggu sampai respon 'diterima' atau tercapai; Hal
ini didefinisikan sebagai pengurangan minimal 30% pada skor total ADHD-RS-
IV dari awal dan nilai CGI-I 1 atau 2 (sangat meningkat atau jauh lebih baik)
dengan efek samping yang dapat ditolerir. Pasien pada kelompok LDX awalnya
menerima 30 mg / hari, dan jika diperlukan, dosisnya dititrasi sampai 50 mg / hari
dan kemudian sampai 70 mg / hari. Pasien pada kelompok ATX seberat 70 kg
atau lebih awalnya menerima 40 mg / hari, dan jika diperlukan, dosis dititrasi
sampai 80 mg / hari dan kemudian 100 mg / hari. Penderita pada kelompok ATX
yang beratnya kurang dari 70 kg awalnya menerima sekitar 0,5 mg / kg / hari, dan
jika diperlukan, dosis dititrasi ke dosis target akhir 1,2 mg / kg / hari, dengan dosis
maksimum yang diijinkan 1,4 mg / kg / hari.

PENILAIAN PENURUNAN FUNGSIONAL

Perubahan penurunan fungsional, dinilai dengan menggunakanWFIRS-
P, yang merupakan hasil efikasi sekunder dari penelitian ini (Efikasi primer dan
hasil keamanan telah dipublikasikan sebelumnya). WFIRS-P diselesaikan oleh
masing-masing orang tua pasien atau wali sah pada awal penelitian (Minggu 0)
dan pada minggu ke 9 atau pada saat kunjungan terminasi dini dihadiri oleh
pasien yang mengundurkan diri dari penelitian.
WFIRS-P dirancang untuk memberikan ukuran spesifik gangguan
fungsional pada anak-anak dan remaja dengan ADHD dan telah terbukti memiliki
konsistensi internal yang baik dan validitas konvergen moderat dengan instrument
lainnya. Kuesioner terdiri dari 50 item, yang dikelompokkan ke dalam enam
domain (Keluarga, Belajar dan Sekolah, Skill Hidup, Konsep Kepribadian Anak,
Kegiatan Sosial, dan Aktivitas berisiko). Setiap item berhubungan dengan bulan
sebelumnya dan diberi nilai pada skala Likert sebanyak empat poin (0 = tidak
pernah atau tidak sama sekali; 1 = kadang-kadang atau agak; 2 = sering atau
banyak; 3 = sangat sering atau sangat banyak) atau dicatat tidak berlaku.
Penelitian ini menggunakan versi awal WFIRS-P; versi saat ini mengacu pada
kemampuan belajar and saat disekolah sebagai domain sekolah. Nilai WFIRS-P
yang lebih tinggi menunjukkan gangguan fungsional yang lebih parah.
Data yang belum diterbitkan sampai saat ini seminimal mungkin
mengalami perubahan nilai WFIRS-P dari awal sampai titik akhir dalam
kelompok pengobatan sesuai dengan perbaikan klinis yang relevan pada gangguan
fungsional pasien ADHD. Satu setengah standar deviasi (SD) pada awal
penelitian telah direkomendasikan sebagai nilai untuk perbedaan minimum klinis
yang penting dalam skor WFIRSP oleh pengembang instrumen dan juga telah
digunakan dalam penelitian sebelumnya. Sebagai tambahan pengetahuan, tidak
ada data tentang perbedaan klinis minimum yang penting antara dua pengobatan
aktif dalam perbaikan nilai WFIRS-P.

ANALISIS STATISTIK
Ukuran sampel dihitung seperti yang dijelaskan sebelumnya dan
didasarkan pada hasil efikasi utama dari waktu respons klinis (dan tidak pada hasil
sekunder).Data WFIRS-P dianalisis untuk Full Analysis Set, yang terdiri dari
semua pasien yang diacak dan menerima setidaknya satu dosis obat, dan yang
didasarkan pada prinsip intention-to-treat. Skor pada minggu awal dan skor
minggu ke 9 adalah nilai yang teramati; Titik akhir tersebut didefinisikan sebagai
pengobatan terakhir, kunjungan setelah minggu awal dengan penilaian WFIRS-P
yang valid (titik akhir dianggap setara dengan 'pengamatan terakhir' yaitu pada
minggu ke 9).
Perubahan nilai WFIRS-P total atau domain dari minggu awal sampai
minggu ke 9 dan titik akhir dianalisis dengan menggunakan analisis model
kovariansi (ANCOVA) dengan kelompok perlakuan dan negara sebagai efek tetap
dan skor awal sebagai kovariat. Model tidak termasuk kondisi interaksi.
Perbandingan statistik formal antara LDX dan ATX untuk leastsquares (LS)
berarti perubahan total WFIRS-P dan skor domain dari penelitian awal sampai
titik akhir sudah ditentukan sebelumnya pada protokol penelitian. Analisis
statistik formal tentang perubahan awal sampai minggu ke 9 atau titik akhir dalam
setiap kelompok perlakuan tidak ditentukan sebelumnya, namun dilakukan
dengan metode ad hoc, dan karena itu tidak terlindungi dari kesalahan tipe I.
Tidak ada penyesuaian nilai p untuk beberapa perbandingan yang telah ditentukan
sebelumnya atau dilakukan untuk variabel efikasi sekunder; nilai p kurang dari
0,05 dianggap signifikansi statistik nominal. Ukuran efek dihitung sebagai
perbedaan dalam LS berarti perubahan skor dari awal antara kelompok LDX dan
ATX dibagi dengan akar mean square error diperoleh dari model ANCOVA.
Ukuran efek 0,2, 0,5, dan 0,8 dianggap sebagai nilai kecil, menengah, dan besar
antara perlakuan masing-masing kelompok, dan lebih sering digunakan untuk
perbandingan obat aktif versus plasebo daripada obat yang aktif versus obat
lainnya.

HASIL
Karakteristik Pasien dan Karakteristik Awal
Pasien (n = 267) terdaftar di 51 lokasi penelitian di USA (n rt = 138),
Jerman (n = 42), Kanada (n = 35),Spanyol (n = 22) Hungaria (n = 20), Swedia (n
= 6), Belgia (n = 2), Italia (n = 1), dan Polandia (n = 1). Dari 267 pasien secara
acak (LDX, n = 133; ATX, n = 134), 262 menerima setidaknya satu dosis obat
saat penelitian dan disertakan di Full Analysis Set (LDX, n = 127; ATX, n = 135).
Dari jumlah tersebut, 200 (74,9%) menyelesaikan penelitian ini (LDX, n = 99;
ATX, n = 101). Berdasarkan prinsip intention-to-treat, satu pasien yang diacak ke
ATX namun mendapat LDX termasuk kesalahan yang disertakan ke kelompok
ATX dalam Full Analysis Set. Alasan paling umum untuk penghentian dalam
kelompok LDX adalah efek samping (n = 8; 6,0%) dan penarikan oleh pasien (n =
8; 6,0%); alasan yang paling umum pada kelompok ATX yaitu kurangnya efikasi
(n = 13;9,7%) dan efek samping (n = 10; 7,5%).
Karakteristik demografi pada awal penelitian serupa pada kedua
kelompok perlakuan. Usia rata-rata pasien pada dasarnya adalah 10,6 tahun (SD
2,93); 74,0% pasien adalah anak-anak (usia 6-12 tahun), dan 75,2% adalah laki-
laki. Pada kedua kelompok perlakuan, alasan yang paling sering dilaporkan untuk
tanggapan yang tidak memadai terhadap pengobatan MPH sebelumnya [LDX
96/127 (75,6%), ATX 106/135(78,5%)]. Dosis optimal rata-rata selama fase
perawatan dosis (dosis yang dikeluarkan dari kunjungan 4) 52,5 mg / hari (SD,
16,10) pada kelompok LDX [28/128(21,9%), 36/128 (28,1%), dan 41/128
(32,0%) pada masing masing pasien 30, 50, dan 70 mg / hari] dan 40,2 mg /hari
(20.05) pada kelompok ATX [pasien dengan berat <70Kg, 15/134 (11,2%) dan
95/134 (70,9%) menerima 0,5 dan1,2 mg / kg / hari; Dari pasien dengan berat ≥70
kg,2/134 (1,5%), 1/134 (0,7%), dan 4/134 (3,0%) masing-masing pasien
menerima 40, 80, dan 100 mg / hari.

Nilai WFIRS-P pada awal penelitian

Pada awal penelitian, nilai total WFIRS-P rata-rata dan nilai pada
masing-masing domain serupa pada kedua kelompok perlakuan (Tabel 1; Gambar
S1). Rata-rata skor total WFIRS-P adalah 0,95(SD 0,474; 95% CI 0,87, 1,03) pada
kelompok LDX dan 0,91 (SD 0,513; 95% CI 0,82, 1,00) pada kelompok ATX
(Tabel 1). Data dasar tidak diuji secara statistik untuk kesetaraan antar kelompok
perlakuan, namun, pada semua domain dan total skor, skor rata-rata di kelompok
LDX memiliki CI 95% dari mean pada kelompok ATX dan sebaliknya (Gambar
S1).
Pada kedua kelompok, nilai mean tertinggi (menunjukkan tingkat
kerusakan terbesar) terlihat di Domain Keluarga [LDX 1.18 (SD 0.733), ATX
1.11 (0.817)] serta Domain Belajar dan Sekolah [LDX 1.20 (SD 0.657), ATX1,19
(0,671)] (Tabel 1).
Perbedaan antara kelompok LDX dan ATX pada perubahan nilai WFIRS-P
dari awal sampai titik akhir
Dibandingkan dengan pengobatan ATX, pengobatan LDX dikaitkan
dengan mean LS yang jauh lebih banyak pada awal penelitian sampai titik akhir
baik dalam skor total WFIRS-P dan skor di semua domain kecuali kecakapan
hidup. Perbedaan antara kelompok LDX dan ATX signifikan secara statistik
untuk skor total [p = 0,046; Ukuran efek 0,27 (LDX vs ATX)] serta Domain
Pembelajaran dan sekolah [p = 0,002; Ukuran efek 0,43 (LDX vs ATX)] dan
Kegiatan Sosial [p = 0,014; Ukuran efek 0,34 (LDX vs ATX)] (Gambar 1).

Perubahan nilai WFIRS-P dari awal sampai minggu 9 dan titik akhir dalam
kelompok perlakuan
Nilai total dan domain WFIRS-P rata-rata pada minggu ke 9 dan titik
akhir ditunjukkan pada Tabel 1. Kedua perlakuan dikaitkan dengan penurunan
yang signifikan secara statistik dari awal (menunjukkan perbaikan) pada LS
berarti nilai total WFIRS-P pada minggu ke 9 [LDX -0.37 (95% CI -0,44, -0,30),
ATX-0,30 (- 0,36, -0,23); Baik p <0,001) dan pada titik akhir [LDX -0.35 (95%
CI -0,42, -0,29), ATX -0,27 (- 0,33,-0.200); Keduanya p <0,001] (Gambar 2).
Penurunan dari awal pada nilai rata-rata LS di semua domain WFIRS-P juga
signifikan pada minggu ke 9 dan titik akhir pada kedua kelompok perlakuan (P
<0,001; Gambar 2). Pengurangan terbesar terlihat pada domain saat pembelajaran
dan saat sekolah pada minggu ke 9 [LDX -0.63(95% CI -0,73, -0,54), ATX -0,47
(- 0,57, -0,38)] serta pada titik akhir [LDX -0.62 (95% CI -0.71, -0.52), ATX-0,43
(- 0,52, -0,34)].
Dalam kelompok perlakuan LDX dan ATX, pengurangan dari awal
menjadi titik akhir dalam LS dengan rata-rata skor total WFIRS-P lebih besar dari
satu setengah SD pada awal penelitian di Full Analysis Set(0.247; Tabel S1).
Dalam domain setiap individu, pengurangan nilai rata-rata LS lebih besar dari satu
setengah SD dari nilai domain pada awal penelitian (Tabel S1) di ranah Keluarga,
Belajar dan Sekolah, serta Kehidupan Keterampilan dalam kelompok LDX, di
ranah Pembelajaran dan Sekolah serta Kecakapan Hidup di kelompok ATX.
PEMBAHASAN
Dalam penelitian yang dilakukan selama 9 minggu, baik LDX dan ATX
dikaitkan dengan peningkatan nilai total WFIRS-P dan skor pada enam domain
WFIRS-P pada anak-anak dan remaja dengan ADHD yang telah mengalami
respons klinis yang tidak memadai terhadap terapi MPH. Perbedaan peningkatan
antara kelompok LDX dan ATX secara statistik signifikan terhadap LDX untuk
nilai total WFIRS-P dan domain Pembelajaran dan sekolah serta and aktivitas
sosial, dengan masing-masing ukuran efek (LDX versus ATX) sebesar 0,27, 0,43,
dan 0,34. Ukuran efek rendah dibandingkan dengan ukuran efek yang besar
(0,924) LDX versus plasebo untuk peningkatan nilai total WFIRS-P dalam
penelitian 7 minggu secara acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo. Dalam studi
head-to-head sekarang, bagaimanapun, ukuran efek LDX versus pembanding
aktif ATX, dan bukan versus plasebo. Dalam setiap kelompok perlakuan,
perubahan awal dari nilai skor total WFIRS-P dan beberapa nilai domain lebih
besar dari satu setengah SD untuk populasi awal,menunjukkan bahwa perbaikan
yang diamati bermakna secara klinis. Namun, relevansi klinis dari perbedaan
antara perawatan aktif dalam perbaikan nilai WFIRS-P masih harus ditetapkan.
Bergantung pada usia mereka, pasien dengan ADHD lebih mungkin
memiliki perilaku tidak baik dibandingkan dengan teman sebaya mereka seperti
berperilaku buruk di sekolah, menganggur atau berpenghasilan rendah,
mengalami kecelakaan, ditangkap, merokok atau menyalahgunakan zat, hamil
pada masa remaja, penyakit menular seksual, atau bercerai. Memang, gangguan
fungsional adalah kriteria diagnostik untuk ADHD, dan pengaruhnya terhadap
kehidupan pasien umumnya merupakan motivasi utama untuk mencari
pengobatan. Oleh karena itu, perawatan yang efektif untuk ADHD harus
memperbaiki gejala dan mengurangi gangguan fungsional yang terkait dengan
gangguan tersebut.
Sehubungan dengan ukuran fungsi generik, tindakan spesifik penyakit
seperti WFIRS-P diyakini memaksimalkan sensitivitas dengan memusatkan
perhatian pada area perhatian untuk pasien dengan gangguan tertentu dan
akibatnya, mungkin sangat berguna untuk mengidentifikasi dan mengukur efek
pengobatan. Sensitivitas WFIRS-P terhadap perubahan fungsi yang diinduksi
telah ditunjukkan dalam sejumlah uji klinis yang diterbitkan; Namun, data
normatif berbasis populasi belum tersedia. Meskipun demikian, beberapa
penelitian yang tidak dipublikasikan diprakarsai oleh pemerintah, yang didanai
oleh pemerintah atau akademisi yang terdaftar menentukan WFIRS-P sebagai
ukuran hasil sekunder, yang mengindikasikan penerimaan sebagai ukuran hasil
gangguan fungsional pada pasien ADHD.
Rata-rata total skor WFIRS-P pada awal penelitian [LDX 0,95 (SD
0,474), ATX 0,91 (0,513)] nilai yang didapat sama dengan dua uji coba dalam
skala besar yang telah dipublikasikan. Dalam studi Eropa, 7 minggu, tersamar
ganda, acak, dengan plasebo dan studi terkontrol aktif LDX pada 336 anak-anak
dan remaja dengan ADHD, rata-rata nilai total WFIRSP pada awal berada pada
kisaran 1,01-1,10 (SD 0,437-0,456) di ketiga kelompok perlakuan. Dalam
penelitian yang berbasis ATX di Inggris, 12 bulan, secara terbuka, dibandingkan
dengan 'terapi standar lainnya' pada 398 anak-anak dan remaja dengan ADHD,
nilai masing-masing WFIRS-P pada awal penelitian adalah 1,02 (SD 0,475) dan
0,96 (0,453) pada kelompok perlakuan. Semua nilai dasar ini melebihi skor
batasan yang optimal (0,65) untuk membedakan anak dengan dan tanpa ADHD,
sesuai dengan analisis kurva karakteristik operasi penerima dari penelitian
observasional multisenter. Selanjutnya, dalam ketiga penelitian tersebut, nilai
WFIRS-P tertinggi pada awal penelitian diamati di domain Keluarga dan domain
Belajar dan Sekolah (juga disebut domain Domain Rumah Tangga dan Sekolah),
yang menunjukkan bahwa gangguan mendalam pada area hari ini Fungsi sehari-
hari adalah temuan yang konsisten dalam studi klinis anak-anak dan remaja
dengan ADHD.
Meskipun ada perbedaan dalam rancangan penelitian dan kriteria inklusi /
eksklusi pasien, tingkat perbaikan nilai WFIRS-P total dan nilai domain pada
kelompok LDX dari penelitian head-to-head 9 minggu ini sama dengan yang
diamati pada 7 Minggu studi kontrol plasebo LDX. Dalam kedua penelitian
tersebut, perbaikan terbesar dari nilai dasar dalam kelompok LDX diamati di
domain Kegiatan Belajar dan Sekolah, diikuti oleh domain Keluarga, dan
perbaikan terkecil terlihat pada domain Life Skills and Aktivitas yang berisiko.
Dalam studi yang dikontrol plasebo, peningkatan dari nilai dasar secara statistik
lebih tinggi daripada plasebo untuk nilai total WFIRS-P dan domain Kegiatan
Belajar dan Sekolah, Keluarga, Kegiatan Sosial, dan Aktivitas yang berisiko.
Beberapa pasien dari studi terkontrol plasebo di Eropa, bersama dengan pasien AS
tambahan, ikut serta dalam studi lanjutan tentang pemeliharaan jangka panjang
mengenai khasiat LDX, yang juga mencakup WFIRS-P sebagai ukuran efikasi
sekunder. Dalam periode perlakuan LDX 26 minggu, nilai WFIRS-P meningkat
di semua domain. Dalam periode 6 minggu, tersamar ganda, dikontrol plasebo,
penarikan secara acak, skor WFIRS-P memburuk pada kelompok plasebo di
semua domain dan secara keseluruhan, dan perbedaan antara kelompok LDX dan
kelompok plasebo signifikan secara statistik untuk skor WFIRS- P total dan
domain Keluarga, Belajar dan Sekolah, dan Aktivitas berisiko.

Dalam penelitian ini, perubahan terbesar dari nilai dasar pada kelompok
ATX diamati di domain Keluarga serta domain Belajar dan Sekolah, seperti juga
yang terjadi pada kelompok LDX. Domain ini juga melihat perubahan terbesar
dari nilai dasar di kedua pengobatan dari studi selama 12 bulan yang
membandingkan ATX dengan 'terapi standar lainnya' (terutama MPH) dan sistem
pelepasan osmotik oral MPH (OROS-MPH) sebagai acuan dari 7 minggu studi
Eropa, studi terkontrol plasebo dari LDX. Acuan ini dimasukkan untuk
memvalidasi rancangan penelitian dan mengkontekstualisasikan hasilnya;
Perbandingan statistik OROSMPH versus LDX tidak ditentukan sebelumnya.

Secara bersamaan, data yang ada menunjukkan bahwa domain Kegiatan

belajar dan sekolah serta domain Keluarga dari WFIRS-P paling responsif
terhadap terapi, dan juga paling terpengaruh pada awal penelitian. Ini tidak
berarti, bahwa efek dari berbagai kelas pengobatan ADHD sama pada domain
gangguan fungsional yang berbeda. Sebagai contoh, dalam penelitian ini, LDX
secara statistik lebih tinggi daripada ATX dalam skor total dan dalam kegiatan
Sosial serta domain Belajar dan Sekolah, namun tidak di domain lain. Selain itu,
dalam studi LDX 7 minggu di Eropa, ukuran efek untuk skor total WFIRS-P DX
versus plasebo dan pengobatan referensi OROS-MPH versus plasebo keduanya
masing-masing (0,924 dan 0,772), namun Efek kedua yang disesuaikan dengan
plasebo dari dua obat tersebut tidak identik di enam domain WFIRS-P (tidak ada
analisis statistik post hoc yang membandingkan LDX versus OROS-MPH yang
telah dipublikasikan untuk hasil ini, berbeda dengan hasil efikasi primer).
Implikasi potensial dari temuan ini dan hasil sekarang untuk manajemen pasien
individual tetap harus ditetapkan.
Meskipun penelitian ini tidak menyelidiki perubahan waktu dalam skor
WFIRS-P, bukti dari penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa tingkat respons
terhadap pengobatan mungkin berbeda pada domain WFIRS-P. Pertama,
keunggulan LDX dan referensi keunggulan OROS-MPH dari studi LDX yang
dikontrol plasebo di Eropa, beberapa domain tidak menunjukkan peningkatan dari
awal sampai minggu ke 7, sementara perbaikan dari awal di studi lain terbukti
pada minggu ke 4. Kedua, Sebagian besar, namun tidak semua, dari peningkatan
penelitian awal nilai WFIRS-P pada periode dari studi penarikan acak berikutnya
terjadi sebelum minggu ke 8. Ketiga, dalam perbandingan jangka panjang ATX
dengan ' Terapi standar lainnya ', satu-satunya perbedaan yang signifikan secara
statistik pada skor WFIRS-P di antara kelompok mendukung ‘terapi standar
lainnya’ dalam domain Kegiatan belajad dan sekolah pada 6 bulan (p <0,05);
Perbedaan ini tidak terlihat setelah 12 bulan pengobatan. Pengamatan ini
menunjukkan bahwa beberapa domain gangguan fungsional mungkin lebih
mungkin daripada aspek ADHD lainnya untuk merespons farmakoterapi selama
masa pengobatan yang lebih lama daripada yang digunakan dalam penelitian ini.

Hubungan antara gejala ADHD, gangguan fungsional, dan kualitas hidup

terkait kesehatan (HRQoL) belum sepenuhnya dipahami. Instrumen HRQoL
mengukur persepsi subyektif pasien (atau orang tua) tentang dampak status
kesehatan terhadap kesejahteraan fisik, psikologis, dan sosial mereka (atau anak
mereka). Studi yang meneliti korelasi antara tingkat keparahan gejala ADHD dan
skor HRQoL telah menunjukkan korelasi yang signifikan secara statistik, namun
hanya cukup kuat, antara dua ukuran (r = 0,2-0,6), mendukung pandangan bahwa
gejala dan HRQoL mewakili konstruksi yang berbeda. Namun, ada sedikit data
yang tersedia untuk membangun interaksi antara gangguan fungsional dan gejala
ADHD atau HRQoL. Analisis telah menunjukkan korelasi yang signifikan secara
statistik, namun tidak sempurna, antara fungsi dan HRQoL, yang menunjukkan
bahwa nilai saling berkaitan namun memiliki perbedaan. Hal ini sesuai dengan
pengamatan dalam penelitian ini bahwa ukuran efek LDX versus ATX untuk nilai
WFIRS-P (skor total 0,27, Kegiatan Belajar dan Sekolah 0,43, Aktivitas Sosial
0,34, semua p <0,05) lebih kecil daripada ADHD yang dilaporkan sebelumnya.
Hasil pengukuran simtomatologis ADHD-RS-IV (0,56; p <0,001). Ukuran efek
untuk LDX dan OROS-MPH versus plasebo juga lebih besar untuk skor total
ADHD-RS-IV daripada nilai WFIRS-P dalam penelitian 7 minggu sebelumnya
yang dikontrol plasebo. Diperlukan penelitian dan analisis lebih lanjut untuk
meningkatkan pemahaman tentang keterkaitan antara gejala ADHD, gangguan
fungsional, dan HRQoL.
Hasil keamanaan dari penelitian ini telah dipublikasikan sebelumnya dan
konsisten dengan uji klinis sebelumnya. Singkatnya, efek samping pengobatan-
emergensi dilaporkan oleh proporsi pasien yang sama di masing-masing
kelompok perlakuan (LDX 71,9%, ATX 70,9%). Penurunan berat badan lebih
besar pada kelompok LDX dibandingkan kelompok ATX, dan proporsi pasien
yang memenuhi kriteria outlier untuk denyut nadi tinggi (≥100 denyut per menit)
lebih tinggi pada kelompok ATX dibandingkan kelompok LDX. Dengan
pengecualian ini, perubahan tanda vital dan parameter elektrokardiogram,
proporsi pasien yang memenuhi kriteria asing lainnya, dan frekuensi pengamatan
tanda vital penting secara klinis sama-sama serupa untuk pengobatan LDX dan
ATX.
Kekuatan dari penelitian ini meliputi ukuran sampel, desain head-to-head,
acak, tersamar ganda, dosis optimal, dan populasi pasien yang beragam secara
geografis. Pasien diminta untuk tidak mengalami respons yang inadekuat terhadap
terapi MPH, sehingga temuan ini sangat relevan di negara-negara Eropa dimana
LDX disetujui untuk pengobatan anak-anak dan remaja saat mendapat tanggapan
terhadap pengobatan MPH sebelumnya dianggap tidak memadai secara klinis oleh
dokter spesialis. Meskipun definisi tanggapan yang tidak adekuat terhadap terapi
MPH cukup luas, kurangnya kemanjuran adalah alasan paling umum yang
diberikan untuk respons yang inadekuat.

Keterbatasan penting dalam penelitian ini adalah durasi pengobatan yang

relatif singkat, yang mencegah evaluasi efek jangka panjang pengobatan terhadap
gangguan fungsional. Pengamatan memerlukan waktu 12 minggu atau lebih pada
ATX untuk mencapai efek maksimal pada gejala ADHD sehingga menunjukkan
kemungkinan bahwa durasi penelitian selama 9 minggu dapat menyebabkan
perkiraan keampuhan ATX. Perbaikan fungsi dapat terjadi selama periode
pengobatan yang lebih lama daripada gejala yang ditimbulkan, yang berpotensi
menyebabkan efek pengobatan pada gangguan fungsional sebagai hasil sekunder
dalam penelitian ini. Selanjutnya, meskipun jadwal titrasi dosis kedua perawatan
mengikuti pedoman saat ini, ATX dan / atau dosis ATX yang lebih tinggi
mungkin lebih efektif daripada dosis sekali sehari yang diperlukan dalam
penelitian ini. Akhirnya, kemungkinan tidak dapat dikesampingkan bahwa
pengalaman pasien tentang pengobatan MPH sebelum pendaftaran mungkin telah
menyebabkan prasangka mengenai obat ADHD yang sedang diselidiki (mungkin
berkaitan dengan onset atau durasi kemanjuran atau tolerabilitasnya), yang
mungkin telah mempengaruhi hasil fungsional pada studi tersamar ganda.
Kesimpulannya, penelitian ini telah menunjukkan bahwa baik pengobatan
LDX dan ATX dapat memperbaiki fungsi, seperti yang diukur oleh WFIRS-P,
pada anak-anak dan remaja dengan ADHD yang telah mengalami respons klinis
yang tidak memadai terhadap MPH (sebagaimana dinilai oleh penyidik).
Perbaikan secara keseluruhan dan dalam domain tertentu secara statistik lebih
besar secara signifikan dengan perlakuan LDX dibandingkan dengan perlakuan
ATX, dalam kerangka waktu penelitian. Temuan ini dapat membantu dokter saat
mengembangkan rencana perawatan untuk mengatasi gangguan fungsional yang
terkait dengan ADHD.