ENFERMEDAD CORONARIA:

Enfermedad coronaria. La enfermedad coronaria, conocida también

como enfermedad de las arterias coronarias, es una afección en la que la
placa se deposita dentro de las arterias coronarias. Estas arterias suministran
sangre rica en oxígeno al músculo cardíaco, que es el músculo del corazón.

La placa está formada por grasa, colesterol, calcio y otras sustancias que se
encuentran en la sangre. Cuando la placa se deposita en las arterias produce
una enfermedad llamada aterosclerosis. El depósito de placa se produce en el
transcurso de muchos años.

Aterosclerosis
La figura A muestra una arteria normal con flujo normal de sangre. La
ilustración del recuadro muestra un corte transversal de una arteria normal. La
figura B muestra una arteria con depósito de placa. La ilustración del recuadro
muestra un corte transversal de la arteria que se ha vuelto más estrecha por la
acumulación de placa

Con el tiempo, la placa endurece y estrecha las arterias coronarias, con lo cual
se limita el flujo de sangre rica en oxígeno que llega al músculo cardíaco.

A la larga, una parte de la placa puede romperse. Al hacerlo, se puede formar

un coágulo de sangre en la superficie de la placa. Si el coágulo crece lo
suficiente, puede bloquear en su mayor parte o en su totalidad el flujo de
sangre que pasa por la arteria coronaria.

RESUMEN GENERAL

Si el flujo de sangre rica en oxígeno que llega al músculo cardíaco está

reducido o bloqueado, puede presentarse angina o un ataque cardíaco.

La angina es un dolor o molestia en el pecho. Se puede sentir como presión o

como si algo apretara el pecho. El dolor también puede presentarse en los
hombros, los brazos, el cuello, la mandíbula o la espalda. También se puede
sentir como indigestión.

El ataque cardíaco se produce si el flujo de sangre rica en oxígeno que llega a

una parte del músculo cardíaco se bloquea de repente. Si el flujo de sangre no
se restablece rápidamente, esa parte del músculo cardíaco comienza a morir.
Si el ataque cardíaco no recibe tratamiento rápido, puede causar problemas
graves de salud e incluso la muerte.

Con el tiempo, la enfermedad coronaria puede debilitar el músculo cardíaco y

conducir a insuficiencia cardíaca y arritmias. La insuficiencia cardíaca es una
enfermedad en la que el corazón no puede bombear suficiente sangre para
atender las necesidades del organismo. Las arritmias son problemas de la
velocidad o el ritmo de los latidos del corazón.
PRONÓSTICO

Los cambios en el estilo de vida, los medicamentos y las intervenciones

médicas pueden ayudar a prevenir o tratar la enfermedad coronaria. Estos
tratamientos pueden reducir el riesgo de presentar problemas de salud
relacionados con esta enfermedad.

OTROS NOMBRES DE LA ENFERMEDAD CORONARIA

Aterosclerosis
Enfermedad de las arterias coronarias

Endurecimiento de las arterias

Cardiopatía coronaria

Enfermedad isquémica del corazón

Estrechamiento de las arteria

ANTIPLAQUETARIOS

La plaqueta es el que empieza toda la reacción, podemos modular su

agregación, para evitar que se forme el coagulo. Se utiliza en profilaxis de
eventos coronarios o AVCs, es decir en el lecho arterial, no funciona tan bien
en profilaxis de trombosis del lecho venoso. Las plaquetas circulantes están su
forma inactiva, cuando el endotelio se “rompe” o cesa su continuidad, hay
exposición de moléculas del espacio subendotelial como el colágeno, este
colágeno se une al GP Ia, que a la vez activa a la plaqueta y esta va a liberar
diferentes mediadores que incluyen: ADP, Tromboxano A2 (TXA2) y serotonina
(5-HT). Los anteriores activan a su vez a otras plaquetas, la siguiente plaqueta
activada va a liberar más de estos factores y también va a comenzar a
expresar la proteína GPIIbIIIa, esta proteína es lo que permite que las
moléculas de fibrina enlace 2 plaquetas, por lo tanto pueda haber la agregación
plaqueta. Entonces si no lo tengo no se va a formar el coagulo. Uno de los
principales factores que permiten la expresión de la GPIIb-IIIa es el ADP que se
une al receptor P2Y12, además están el TXA2 y el la serotonina en 5HT

CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS según

mecanismo de acción.

1. POR INTERFERENCIA EN LA VÍA DEL ÁCIDO ARAQUIDÓNICO:

Dado que el TXA2 se origina del ácido araquidónico. Básicamente la

aspirina.

 Inhibición del COX: AAS

 Inhibición de tromboxano sintasa: realmente no existen fármacos

clínicamente que modulen esto.

 Bloqueo de receptores PGH2/TXA2: tampoco hay fármacos

disponibles

 Mecanismos combinados (inhibiendo COX, inhibiendo receptor)

Entonces básicamente el único de este grupo que nos interesa es la

aspirina.
 2. INTERFERENCIA EN LA FUNCIÓN DEL COMPLEJO GP IIB/IIIA:

 Inhibición por mecanismo ADP dependientes (modulando a través

de la acción del P2Y12): ticlopidina, clopidogrel

 Antagonistas del complejo GPIIb-IIIa: por bloqueo directo del

receptor con anticuerpos monoclonales (abciximab)

3. MODULACIÓN DE MECANISMOS RELACIONADOS CON AMPC Y

GMPC:

 Modulación de ciclasas: prostaciclina

 Inhibición de fosfodiesterasas: dipiridamol

INTERFERENCIA EN LA VÍA DEL ÁCIDO ARAQUIDÓNICO.

ASPIRINA.

Más viejo de todos, más ampliamente utilizado, más barato, etc. Su

costo/eficacia es la razón de su amplio uso y su mecanismo antiagregante se
conoce hace más de 100 años. Inhibe la COX, la cual produce diferentes
moléculas: prostaglandinas, prostaciclinas y TXA. Estas moléculas tienen
diferentes efectos sobre la agregación plaquetaria:

 El TXA2 produce activación plaquetaria

 Las PCs y PGs inhiben la activación/agregación plaquetaria.

Entonces ¿cómo logro el efecto antiagregante si bloqueo la producción de las 3

moléculas? No es por un efecto dosis dependiente, más bien el efecto
antiagregante final se debe que en la plaqueta el principal producto es el TXA2,
entonces como la plaqueta no tiene núcleo y la inhibición es irreversible,
entonces la capacidad de síntesis del TXA2 en la plaqueta se ve inhibida
permanentemente. En cambio, el endotelio (donde se producen
predominantemente prostaglandinas y prostaciclinas y no tromboxano) puede
seguir sintetizando COXs (debido a que sigue teniendo núcleo y aparato de
Golgi, a diferencia de la plaqueta), por lo tanto sigo produciendo PGs y PCs;
entonces al final de cuentas genero una inhibición permanente sobre la
producción de TXA2 en la plaqueta y por el otro lado el endotelio sigue siendo
capaz de sintetizar PCs y PGs. Es así como predomina el efecto antiagregante
de la aspirina.

Si el paciente requiere cirugía, debo suspender la aspirina 7-8 días de

antelación, por la vida media de la plaqueta. Mecanismo de acción molecular:
La aspirina acetila un residuo de serina, que previene el acceso hacia el sitio
activo de la COX, por lo tanto esta no puede lograr su función enzimática.
Incluso inhibe la COX desde el megacariocito (precursor de plaqueta).

La aspirina es rápidamente absorbida en el TGI, con un Tmáx: 30-40 min

después de la administración, por lo tanto es útil en un evento agudo. Las dosis
como antigregante son diferentes a las dosis que se utilizan como
antiinflamatorios, la dosis antiagregante es mucho menor: 80-320 mg/día. La de
antiinflamatorio es de: 3g/día. El efecto antiagregante empieza en los primeros
60 min.

EFECTOS ADVERSOS EN DOSIS DE ANTIAGREGANTE:

 Sangrado Gastrointestinal

 Ulcera Péptica

Esto se debe a que las PGs producen un aumento del flujo sanguíneo en la
mucosa gástrica para que haya una mayor liberación de moco y bicarbonato,
entonces perdemos parte de la defensa de la mucosa gástrica, ocasionado un
mayor riesgo de ulcera péptica y sangrado digestivo alto. El usar aspirina es un
ejercicio de riesgo/beneficio: el riesgo de sangrado digestivo alto es de 1.4%
anual, el riesgo cardiovascular son datos a 10 años, por lo tanto el riesgo de
sangrado digestivo alto a 10 años es de 14%, es decir: 1 de 7 personas que
toman aspirina en 10 años sangra, no es para nada despreciable, recordemos
que el SDA puede ser letal.

Entonces al final la indicación depende de la balanza costo beneficio. Por

ejemplo, Una mujer joven sana que tome aspirina no tiene un beneficio real,
pero si tendrá este riesgo considerable de efectos adversos. Por lo tanto para
que se utilice como la profilaxis de eventos cardiovasculares el riesgo
cardiovascular del paciente debe ser mayor del 15%, sino los riesgos
sobrepasan los beneficios.

INTERFERENCIA EN LA FUNCIÓN DEL COMPLEJO GP IIB/IIIA.

TIENOPIRIDINAS.

TICLOPIDINA.

El primer grupo terapéutico que existió fueron las tienopiridinas y el primer

represéntate de este fue la ticlopidina. El mecanismo de acción no bloquea el
GP IIb-IIIa, más bien bloquea el P2Y12 para evitar que se exprese el GP IIb-
IIIa. Al evitar que se exprese, se inhibe el fenómeno de agregación plaquetaria
y formación del coagulo, porque se inhibe el enlace entre plaquetas.

 Se absorbe bien VO y su absorción mejora en presencia de

alimentos.

 Alta unión a proteínas

 Efecto dura hasta 5-6 días luego de ser suspendido (un poco
menos que la aspirina), debido a que bloqueo sobre P2Y12 es
irreversible.

El problema de la ticlopidina son los efectos adversos:

 Hemorragia, náuseas, y diarrea en 10%; neutropenia en 1%.

Estos 4 son los más importantes, en especial el último.

 Reacciones dérmicas en forma de urticaria

 Trastornos hemorrágicos

 Trombocitopenia, anemia aplásica, PTT

Debido a los anteriores el uso de la ticlopidina cayo en desuso, al menos de
que el paciente no tolerara la aspirina. Luego, en los 90s salió un derivado de la
ticlopidina, el clopidogrel, el cual tiene menos efectos adversos.

CLOPIDOGREL.

 Nuevamente bloquea el P2Y12, inhibiendo la expresión de GP

IIb-IIIa, evitando así la agregación plaquetaria.

 La ventaja del clopidogrel sobre la ticlopidina es la cantidad de

efectos adversos, el clopidogrel tiene mucho menos,
especialmente en cuanto a la supresión de la medula ósea; no
vamos a tener neutropenia, trombocitopenia y anemia aplásica (si
puede haber neutropenia, pero el riesgo de neutropenia es de
0.05% comparado al 1% de la ticlopidina, significativamente
menor).

 Es una prodroga, que una vez que se absorbe a nivel hepático se

convierte rápidamente en un metabolito activo a través del
CYP3A4 y 3A5. Entonces, si tenemos inhibidores de estos
citocromos el efecto del clopidogrel se puede perder:

o Muchas de las estatinas son inhibidores del 3A4, lo cual es

bastante conflictivo ya que muchos pacientes con riesgo
cardiovascular van a estar tomando estatinas junto a
antiagregantes plaquetarios. Esto ha sido controversial,
especialmente con una de las estatinas más utilizadas: la
atorvastatina, que en los estudios in vitro se observó que
bloqueaba la conversión del clopidogrel hacia el metabolito
activo, sin embargo en estudios clínicos se observo que en los
pacientes que toman atorvastatina + clopidogrel la prevención
de eventos cardiovasculares era igual a la de los pacientes
que tomaban únicamente clopidogrel. Es decir el efecto in
vitro parece que clínicamente no se presenta, es decir la
interacción con estatinas no es tan relevante.
 o Los inhibidores de bomba: tienen cierto efecto inhibitorio
sobre el CYP3A4, hay estudios que muestran que
prácticamente todos los inhibidores de bomba van a tener un
efecto negativo sobre la prevención, esto fue lo que se
encontró: Un grupo A utiliza: inhibidor de bomba y clopidogrel,
otro grupo (B) solo usa clopidogrel, el grupo A tiene una tasa
de eventos cardiovasculares mayor que el grupo B. Sin
embargo en estudios bien controlados prospectivos el efecto
de los inhibidores de bomba no se presenta. El punto de todo
esto es que: el panorama de los inhibidores de bomba ya no
es tan claro, pareciera que hay varios datos que orientan que
varios de estos fármacos pueden interactuar negativamente.
El inhibidor de bomba que sale “mejor parado” de estos
estudios es el pantoprazol, porque es el único que no se
metaboliza a través del CYP3A4, todos los demás inhiben el
CYP3A4.

 El efecto del clopidogrel es relativamente rápido: se observa a las

2 horas. Hoy en día se usan dosis de carga para pacientes que se
va a someter a revascularización, para evitar trombosis.

 Cuando se compara con aspirina el clopidogrel es ligeramente

más efectivo, con esto nos referimos la reducción de eventos es
0.1-0.2%, pero es mucho más seguro que la aspirina en cuanto a
sangrado digestivo alto, entonces ¿por qué no se usa más
ampliamente? ¿o por que no ha desplazado completamente a la
aspirina? Debido a los costos, el clopidogrel original anda
alrededor de 30 000 colones, mientras que la aspirina 1000
colones, esto no justifica la pequeña ganancia en eficacia.

 Han surgido derivados del clopidogrel, con ciertas diferencias, uno

de estos derivados es el plasugrel.
PRASUGREL (DIFERENCIAS CON EL CLOPIDOGREL):

Mayor riesgo de sangrado vs mayor eficacia: tiene un mayor riesgo de

sangrado digestivo comparado con el clopidogrel, pero no tanto como la
aspirina. La diferencia con el clopidogrel es que el efecto inhibitorio sobre la
plaqueta es más potente, en estudios este efecto se vio reflejado en
disminución de la tasa de eventos vasculares y reducción en la tasa de muerte,
a pesar de mayor riesgo de sangrados digestivos.

 Tiene un inicio de acción más rápido.

 Un efecto más uniforme, o más predecible.

 Desde el punto de vista de neutropenia el riesgo es aún menor

que el clopidogrel, que ya de por si era bajo.

 La vida media es más corta, por lo tanto requiere una

administración BID.

NO TIENOPIRIDINAS

 Igual actúan sobre el P2Y12

Cangrelor.

 Uso intravenoso

 Inicio de acción más rápido: debido a que es una droga activa,

por lo tanto no requiere metabolización

 Limita su uso a procedimientos agudos, debido a que es IV

Ticagrelor.

 Oral
  Más eficaz comprado al clopidogrel, pero nuevamente esta
eficacia lo paga con un aumento del riesgo de sangrado digestivo
(aplica también para el cangrelor)

Entonces los dos nuevos orales (prasugrel, ticagrelor) son más eficaces que el
clopidogrel pero tienen mayor riesgo de SDA.

ANTAGONISTAS DEL COMPLEJO GP IIB/IIIA.

Bloqueo directo del receptor GPIIb/IIIa por medio de anticuerpos monoclonales

o con otros tipos de moléculas.

ABCIXIMAB (AC MONOCLONAL).

No inhibe la P2Y12 (como los anteriores), es un antagonista del receptor GP

IIb-IIIa. El abciximab es un anticuerpo monoclonal quimérico (humanos y ratas)
DIRECTO contra el GP IIb-IIIa.

 Uso IV, por lo tanto es de uso agudo: revascularización, eventos

coronarios agudos.

 65% del ac se unen a receptores plaquetarios. El problema es

que todos los fármacos que bloquean el receptor directamente, al
pasar por el sistema reticuloendotelial estas plaquetas se aclaran
con mucha mayor rapidez debido a su mayor tamaño, por lo tanto
el efecto termina siendo trombocitopenia, traduciéndose en mayor
probabilidad de sangrados. 1-2% de los pacientes que lo usan
terminan haciendo trombocitopenia y el riesgo es mayor con la
reexposición al fármaco.

TIROFIBAN.

 Es un derivado no peptídico. Derivado del aminoácido: tirosina.

 Tiene excreción renal y biliar.

 Vida media se prolonga en insuficiencia renal.

 Cuando se combina con aspirina el tiempo de sangrado se

prolonga.
  Efectos adversos: trombocitopenias severas (debido a lo
anteriormente explicado).

EPTIFIBATIDE.

 Heptapéptido cíclico.

 De eliminación renal

 Prolonga los tiempos de coagulación en pacientes que reciben

otros anticoagulantes (incluyendo Heparina).

 Aumenta el riesgo de complicaciones hemorrágicas y

trombocitopenia.

Nota: estos últimos 3 se vieron rápidamente debido a que se usan básicamente

en eventos agudos, en procesos de revascularización principalmente.
Prácticamente solo se utilizan en la sala de hemodinamia.

MODULACIÓN DE MECANISMOS RELACIONADOS CON AMPC Y GMPC

DIPIRIDAMOL.

Es un inhibidor de la fosfodiesterasa cíclica, inhibiendo la síntesis de ADP a

partir del AMPc, produciendo entonces una acumulación de AMPc y al
aumentar estos se reduce la captación de adenosina. Prácticamente no se
utiliza hoy en día. Efectos adversos incluyen:

 Cefalea

 Flushing

 Diarrea

 Palpitaciones

El problema principal es que la eficacia era muy limitada, una vez que
aparecieron las tienopiridinas fueron descartadas como una alternativa
terapéutica.
FIBRINOLITICOS
El tratamiento fibrinolítico tiene como fin potenciar la trombolisis, restaurando el
flujo de un vaso (arterial o venoso) ocluido recientemente por un trombo. Está
dirigido al tratamiento del trombo más que a la causa de la trombosis. Se
diferencia por ello del tratamiento anticoagulante, el cual se emplea
primariamente para prevenir la formación de trombos y evitar la progresión y
extensión de los ya formados.

Los fármacos fibrinolíticos son proteasas que actúan como activadores directos
o indirectos del plasminógeno, dando lugar a la conversión de esta proenzima
en su forma activa (plasmina), que a su vez cataliza la degradación de fibrina o
fibrinógeno y la disolución del coágulo. Estos fármacos pueden subdividirse
teóricamente en activadores “fibrinespecíficos” y “no fibrinespecíficos”.
Los activadores “no fibrinespecíficos” como la estreptoquinasa (SK), la
uroquinasa (UK), y la anistreplasa (APSAC), convierten tanto al plasminógeno
circulante como al unido al coágulo en plasmina, dando lugar no sólo a la lisis
de la fibrina en el coágulo, sino también a una importante fibrinogenolisis
sistémica, fibrinogenemia y elevación de los productos circulantes de la
degradación de la fibrina (PDF).

En virtud de su relativa selectividad por el complejo binario plasminógeno-

fibrina, los activadores “fibrinespecíficos” (t-PA, scu-PA, reteplasa) dan lugar,
fundamentalmente, a la lisis de fibrina en la superficie del coágulo sin afectar
teóricamente al fibrinógeno circulante .

Los fármacos trombolíticos han sido clasificados también como de primera,

segunda y tercera generación, según se han ido incorporando a la terapéutica
habitual de las enfermedades tromboembólicas.

CLASIFICACIÓN DE LOS AGENTES TROMBOLÍTICOS

1ª Generación 2ª Generación 3ª Generación
Estreptoquinasa (SK) Activador tisular del plasminógeno (t-PA) Reteplasa (r-PA)

Uroquinasa (UK) Complejo activador SK-plasminógeno TNK

(APSAC)
Prouroquinasa (scu-PA)
AGENTES TROMBOLÍTICOS DE 1ª GENERACIÓN

Estreptoquinasa (SK):

Identificada en 1933 por Tillet y Garner ,utilizada en un primer ensayo

terapéutico para disolver un derrame pleural en 1948 y administrada
intravenosamente por primera vez en 1955

Estructura química: La SK es una proteína extracelular no enzimática

constituida por una cadena polipeptídica compuesta por 415 aminoácidos sin
puentes disulfuro y un Pm de 47.400 daltons, que se obtiene, principalmente,
de cultivos de streptococos beta-hemolíticos del grupo C.

Mecanismo de acción: La SK por sí misma carece de actividad proteolítica

precisando de su unión con el plasminógeno en proporción 1:1 para formar el
complejo activador. Este complejo es el verdadero activador del plasminógeno,
hidrolizando al resto del plasminógeno a nivel del enlace Arg561-Val562 y
transformándolo en plasmina. El plasminógeno que se une a la SK mantiene su
estructura funcional ("kringles"), responsables de su afinidad por la fibrina, una
propiedad la cual es mantenida, aunque en un menor grado, por el complejo
SK-plasminógeno.

La SK, por tratarse de un fibrinolítico no específico, no sólo activa al

plasminógeno unido a la fibrina sino también al plasmático, induciendo
hiperplasminemia. Además también provoca deplección del fibrinógeno
circulante y de los factores V y VIII de la coagulación con aumento
concomitante de los productos de degradación del fibrinógeno en plasma. Se
ha descrito también una disminución de los niveles de antitrombina III,
antiplasmina y alfa1-macroglobulina tras el tratamiento con SK. Con la dosis
usual de 1.500.000 UI, el fibrinógeno disminuye a un 20% aproximadamente de
su valor inicial y hay un aumento de los productos de degradación del
fibrinógeno; sin embargo, y a pesar de la existencia de este “estado lítico
sistémico” se ha observado prácticamente la misma incidencia de
complicaciones hemorrágicas que con otros agentes trombolíticos que
presentan mayor afinidad por la fibrina

Por otra parte, la plasmina estimula la conversión de kalikreinógeno en

kalicreína, por lo que la infusión de SK produce liberación de quininas. A este
hecho se ha atribuido en parte el efecto hipotensor que se produce en la
mayoría de los pacientes que reciben SK.

Farmacocinética: La cinética de este fármaco no es bien conocida, ya que su

concentración plasmática y su vida media dependen de su afinidad por el
sustrato y de las concentraciones plasmáticas de anticuerpos anti-SK. A
diferencia de los fármacos fibrino-específicos, el efecto fibrinolítico de la SK no
es directamente proporcional a la dosis administrada y varía marcadamente de
un paciente a otro. Esto es, en parte debido a la variabilidad en el nivel de
anticuerpos anti-SK y en parte debido al inusual mecanismo de acción, el cual
precisa la presencia de plasminógeno como cofactor y como sustrato.

Tras su administración intravenosa, la SK es eliminada del torrente circulatorio

de forma bifásica: a) la fase más rápida se debe a la inactivación parcial de la
SK por anticuerpos específicos, de manera que cantidades pequeñas de SK
son eliminadas con una vida media de 4 minutos; se ha objetivado que para
neutralizar los anticuerpos circulantes en el 95% de las personas sanas se
precisan dosis de SK de 350.000 UI.; b) tras la saturación de los anticuerpos
circulantes anti-SK, la mayor parte de la SK libre se une con el plasminógeno
para formar el complejo activador de la fibrinolisis; la eliminación de la SK en
esta segunda fase se produce con una vida media aproximada de 30 minutos.

Los títulos de anticuerpos anti-SK aumentan rápidamente a los 5-6 días de su

administración, alcanzando concentraciones máximas varias semanas después
(títulos de 50-100 veces superior a los basales), y se normalizan a los 4-6
meses, por lo que una nueva administración de SK durante este período es
controvertida.
La mayor parte de la SK es degradada y excretada por el riñón en forma de
péptidos y aminoácidos. La SK apenas atraviesa la barrera placentaria, pero
sus anticuerpos específicos sí, por lo que debería evitarse su administración
durante las primeras 18 semanas de gestación.

Efectos secundarios: Al igual que ocurre con otros fármacos trombolíticos, la

principal complicación del tratamiento con SK es la hemorragia, la cual está
relacionada con la dosis y duración de la infusión intravenosa. El sitio de
sangrado más frecuente es el lugar donde se ha realizado un procedimiento
invasivo. En un estudio que incluyó 5.860 pacientes tratados con SK se
observó sangrado “mayor” en un 0,3 % de los pacientes y “menor” en un 3,7 %
en ausencia de cualquier procedimiento invasivo.

La hemorragia que se puede provocar tras un tratamiento fibrinolítico viene

dada por dos factores: a) por una parte, debido a la lisis de la fibrina del
trombo, en los lugares de daño vascular, y b) por otra, al estado lítico sistémico
que se crea como resultado de la formación sistémica de plasmina que produce
fibrinogenolisis, destrucción de otros factores de la coagulación especialmente
factor V y VIII, depleción de fibrinógeno y generación de productos de
degradación del fibrinógeno con acción anticoagulante.

La SK debido a su origen bacteriano es antigénica y por tanto puede producir

reacciones alérgicas. Un 4 % de los pacientes del Second International Study
of Infarct Survival (ISIS-2) que recibieron SK tuvieron reacciones alérgicas
incluyendo fiebre, escalofríos, urticaria o rash. El shock anafiláctico
afortunadamente es muy raro (0,1-0,5 %); sin embargo, la hipotensión arterial
precisó resucitación con fluidoterapia en 7-10 % de los pacientes. En nuestra
experiencia la hipotensión arterial es más frecuente (aprox. 70%) durante la
infusión i.v. de SK, predominantemente, en IAM de localización Inferior, si bien
se corrige con aporte rápido de volumen.

Con poca frecuencia la administración de SK produce vómitos, diarrea, dolor

abdominal, anorexia, flebitis, hipertransaminemia, alteraciones del sistema
nervioso central (delirio, depresión, reacciones psicóticas, etc.) y afectación
renal (glomerulonefritis por formación de inmunocomplejos). También se han
descrito algunos casos de síndrome de Guillain-Barré supuestamente
relacionados con SK, al igual que la aparición de síndrome de distrés
respiratorio agudo.

Durante muchos años se ha estado debatiendo si los pacientes tratados con

SK ó APSAC debían recibir una nueva dosis. Varios estudios se han realizado
en esta línea y actualmente se ha demostrado que tras el tratamiento con estos
fármacos, el organismo crea anticuerpos tipo Ig G que perduran durante
aproximadamente 4 años; sin embargo, no hay ningún estudio que haya
demostrado que estos valores serológicos estén asociados con un aumento en
la frecuencia de aparición de reacciones alérgicas ni con una disminución en la
eficacia del tratamiento trombolítico.

Uroquinasa:

La UK es un activador endógeno y “no fibrinespecífico” del plasminógeno que

fué aislada inicialmente en la orina humana, obteniéndose más adelante a
partir de diferentes tejidos como endotelio, células renales y varios tumores, y
recientemente, utilizando técnicas recombinantes de DNA. Fue utilizada por
primera vez para el tratamiento del IAM en los años 60 y actualmente es el
trombolítico recomendado para el tratamiento del IAM en Japón, siendo su
actividad trombolítica similar a la de la SK, pero su aplicación en clínica ha
estado limitada por su alto coste y por la inexistencia de grandes estudios
randomizados que prueben su eficacia.

Estructura química: La UK es una serín-proteasa similar a la tripsina,

compuesta por dos cadenas polipeptídicas (A y B) de 20.000 y 34.000 daltons,
respectivamente, y unidas por un puente disulfuro, siendo ésta la forma
fisiológica o “nativa”. Bernick y Barlow demostraron en cultivos celulares que la
aparición de UK era precedida por la de un proenzima inactivo, pro-UK, de
cadena única y 54.000 daltons de peso molecular. Posteriormente se comprobó
que la pro-UK era convertida en la forma activa por la acción de la plasmina
que hidroliza el enlace peptídico Lis158-159Isol dando lugar a la UK de doble
cadena, también denominada HMW-UK.
Más tarde, utilizando distintos métodos experimentales, se han descrito dos
formas de UK con pesos moleculares de 54.000 (HMW-UK) y 36.000 (LMW-
UK) daltons. Se ha comprobado que la HMW-UK es la forma nativa mientras
que la de bajo peso molecular (LMW-UK) es el resultado de la degradación
proteolítica de la UK nativa por la uropepsina de la orina o durante su proceso
de purificación. En general, las preparaciones comerciales de UK contienen
ambas en proporciones diferentes, de acuerdo con el método usado para su
purificación y a pesar de las diferencias observadas in vitro, ambas formas de
UK tienen similar eficacia "in vivo".

Mecanismo de acción: La UK actúa activando al Glu-plasminógeno por rotura

de un enlace peptídico Arg561-Val562 y produciendo los cambios estructurales
necesarios para la formación de Glu-plasmina, una enzima proteolítica
tripsina-"like", la cual degrada a la fibrina y a otras proteínas plasmáticas.

Al igual que la SK es un activador “no fibrinespecífico” por lo que provoca un

estado lítico sistémico. La administración de UK produce una disminución
rápida de la concentración plasmática de plasminógeno y de forma paralela
aumentan los niveles circulantes de plasmina. Cuando alcanza
concentraciones elevadas, además de fibrinolisis, puede producir alteraciones
de la coagulación al reducir los niveles plasmáticos de fibrinógeno y de los
factores V y VIII de la coagulación, y provoca la formación de productos de
degradación del fibrinógeno. Actualmente ningún agente trombolítico tiene
capacidad para lisar el coágulo sin producir efectos sistémicos.

Farmacocinética: La cinética plasmática de la UK es biexponencial con una

semejante fase inicial (vida media de 4 minutos) para ambas formas y una vida
media final más corta para la forma HMW-UK, aproximadamente de 10-20
minutos. El metabolismo de la UK no está bien estudiado en el hombre, pero
parece que la mayor parte se metaboliza en el hígado y una proporción
pequeña es eliminada por la orina en su forma activa.

Al contrario de lo que sucede con la SK, existe una relación directa entre la
dosis de UK administrada y el efecto farmacológico inducido, de tal manera que
puede establecerse una correlación lineal entre la actividad trombolítica
plasmática y la dosis de UK. Esta estrecha relación es debida probablemente a
su mecanismo de acción y a la ausencia de anticuerpos neutralizantes.

Efectos secundarios: Al igual que la SK su principal efecto secundario es la

hemorragia. La UK carece de propiedades antigénicas en humanos por lo que
su administración no produce anticuerpos neutralizantes ni reacciones de
hipersensibilidad a diferencia de la SK. Esto supone que el tratamiento puede
ser repetido en cortos espacios de tiempo.

Las preparaciones de UK pueden tener propiedades adversas ya que existe

una actividad tromboplástica residual incluso en las preparaciones altamente
purificadas, lo que provoca un estado transitorio de hipercoagulabilidad,
caracterizado por una elevación de la concentración del factor VIII y un
aumento del tiempo de tromboplastina parcial al inicio de la infusión. Sin
embargo, a pesar de su efecto potencial sobre el sistema de coagulación, no se
han observado efectos secundarios debidos a este estado transitorio de
hipercoagulabilidad.

AGENTES TROMBOLÍTICOS DE 2ª GENERACIÓN

Es un grupo de trombolíticos de los cuales el mejor estudiado y conocido es el

t-PA. Este grupo también incluye otros como los derivados acilados del
complejo activado SK-plasminógeno (APSAC) y la UK de cadena única (pro-UK
ó scu-PA). La característica fundamental de estos fármacos (t-PA y scu-PA) es
la posibilidad teórica de lograr una trombolisis selectiva. Debido a su
especificidad por la fibrina
debe ser posible el uso de estos agentes para la lisis selectiva de fibrina y, por
consiguiente evitar el aumento en los niveles de plasmina circulantes que
conllevan a la digestión del fibrinógeno y otras proteínas del organismo.
Estudios en humanos demostraron que la especificidad por la fibrina de estos
fármacos no es absoluta y que dosis terapéuticas efectivas causan un grado
variable de fibrinogenolisis, siempre menor que el observado tras la
administración de SK. En definitiva, se pretendía reducir la incidencia y/o
severidad de complicaciones hemorrágicas, pero esto, actualmente aún no se
ha conseguido.

Activador tisular del plasminógeno (t-PA):

La existencia de un activador tisular del plasminógeno fue demostrada en 1947

por Astrup y Permin y, más tarde, Todd observó que la actividad de esta
sustancia se localizaba en las células endoteliales vasculares, pero hasta 1983
no se obtuvo la prueba definitiva de que el t-PA se sintetizaba en células
endoteliales. En 1980 se identificó el t-PA en células de melanoma y un año
más tarde se purificó dicho enzima de cultivo de dichas células. El aislamiento
del código complementario del DNA, su localización en el cromosoma 8, su
introducción en el genoma de células ováricas de hamster y su posterior
expresión en cultivos de estas células, ha facilitado la producción a gran escala
de este fármaco, así como mediante técnicas de ingeniería genética.

Estructura química: El t-PA es una enzima producida de manera natural por

las células endoteliales vasculares del hombre y se considera el mediador
endógeno clave en la activación del plasminógeno intravascular. Es una
glicoproteína de 68.000 daltons de Pm y constituída por 530 aminoácidos. Es
sintetizada y secretada primariamente como molécula de cadena única (sct-PA,
Alteplase), dividiéndose posteriormente en una doble cadena (tct-PA,
Duteplase) unidas por un único puente disulfuro debido a la rotura del enlace
Arg278-Ile279 por la acción de una serie de proteínas endógenas tales como la
plasmina, kalicreina tisular y factor X activado. Esta doble cadena contiene una
cadena pesada A con un Pm de 36.000 daltons y 278 aminoácidos derivada de
la parte amino-terminal y una cadena ligera B con un Pm de 32.000 daltons y la
secuencia de aminoácidos 279-530 del extremo carboxi-terminal.

Estructuralmente, la región amino-terminal se compone de varios dominios

homólogos a otras proteínas: a) los residuos del 1 al 43 son homólogos a los
de la fibronectina, denominado dominio "finger"; b) los residuos comprendidos
entre las aminoácidos 44 y 91 son homólogos a los del factor de crecimiento
epidérmico (dominio EGF); y c) los residuos del 92 al 173 y del 180 al 261 son
homólogos a las regiones "kringle" del plasminógeno.

La región "kringle-2" junto con el dominio "finger" son esenciales para la unión
con la fibrina mientras que el dominio EGF es el que permite la fijación a las
células hepáticas para su posterior aclaramiento. La región carboxi-terminal
(279-530) es homóloga a la de otras proteínas séricas y contiene la región
responsable de la actividad catalítica compuesta por los siguientes
aminoácidos: His322, Asp371 y Ser478.

Ante la presencia de fibrina, no han sido observadas marcadas diferencias

entre la actividad de las dos variantes de t-PA.

Mecanismo de acción: La fibrinolisis fisiológica es regulada por una serie de

interacciones moleculares entre el t-PA, plasminógeno,PAI-1, alfa2-
antiplasmina y fibrina. En ausencia de fibrina, el t-PA activa pobremente el
plasminógeno por tratarse de un agente “fibrinespecífico”. Sin embargo, al
formarse la fibrina, el t-PA y plasminógeno se unen al coágulo y, de forma
ordenada y secuencial, se produce la activación del plasminógeno.

El t-PA tiene una gran especificidad por la fibrina, lo que supone un gran
aumento de su actividad enzimática en presencia de fibrina y esto parece ser el
resultado de un cambio conformacional tanto en el t-PA como en el
plasminógeno producido tras la unión a la fibrina. El t-PA y el plasminógeno se
unen a la fibrina directamente gracias a la presencia de los dominios "kringle".
El plasminógeno tiene cinco dominios "kringle", teniendo una alta afinidad por
la fibrina el primero de ellos. El t-PA posee dos dominios "kringle" y el segundo
junto con el dominio "finger" es esencial para la unión con la fibrina
La alta afinidad del t-PA por el plasminógeno en presencia de fibrina permite la
activación eficaz de la fibrina del coágulo, mientras que no se produce en
plasma una eficaz activación del plasminógeno. A diferencia de la plasmina
libre, que es rápidamente inhibida por la alfa2-antiplasmina, la plasmina
formada sobre la superficie de la fibrina tiene sus lugares de unión de lisina
(LBS) y su lugar activo ocupado, por lo que es lentamente inactivada por la
alfa2-antiplasmina (vida media de 10 a 100 seg comparada con la de la
plasmina libre que es de 0,1 seg). La cadena sencilla de t-PA una vez en la
superficie de la fibrina es rápidamente convertida a cadena doble.

La relativa especificidad del t-PA sobre la fibrina parece aumentar la velocidad

con la que este agente consigue la recanalización coronaria respecto a otros
agentes no fibrinespecíficos, además de aumentar la capacidad para lisar
coágulos relativamente antiguos. Por el contrario, esta temprana tasa de
recanalización se ha acompañado por una mayor incidencia de reoclusiones,
13% frente al 8% con respecto a los agentes no fibrinespecíficos. Al parecer
este aumento de la tasa de reoclusiones esta relacionada con la escasa
deplección de fibrinógeno que se provoca ya que, a dosis convencionales, los
niveles de fibrinógeno sérico apenas disminuyen un 50% de su valor, con una
elevación mínima de los productos de degradación del fibrinógeno. Otras
propiedades del t-PA son la activación del sistema del complemento y
activación de plaquetas in vivo.

Farmacocinética: La farmacocinética del t-PA puede ser explicada por un

modelo bicompartimental, compuesto por un compartimento central, el
plasmático, y otro periférico. En estudios experimentales en animales se ha
visto una rápida acumulación y degradación en el hígado, y una lenta velocidad
de eliminación del t-PA del plasma en animales que habían sufrido una
hepatectomía funcional.

Se ha demostrado que el t-PA es eliminado casi exclusivamente por el hígado

al ser reconocido a nivel del dominio EGF, aunque no puede excluirse la
contribución de otros mecanismos fisiológicos en su eliminación, como puede
ser el catabolismo pulmonar a pesar de que su significación sea muy escasa.
La vida media inicial del t-PA recombinante en sujetos sanos es de 5-6 minutos,
siendo la vida media final de aproximadamente 64 minutos.

Efectos secundarios: El efecto secundario más común, al igual que ocurre

con otros agentes trombolíticos, es el riesgo de hemorragia, siendo éste
prácticamente el mismo que para la SK o la UK, a pesar de que el t-PA es
bastante fibrinespecífico. La incidencia de hemorragia es menor cuando se
utiliza en el tratamiento del IAM comparado con otras enfermedades como la
trombosis venosa, ya que la duración del tratamiento en este último caso es
mayor.

La incidencia observada de hemorragia cerebral con dosis de 100 mg, es del

0,4 % que asciende al 1,3 % cuando la dosis aumenta; mientras que la
frecuencia de sangrado gastro-intestinal es del 5 %, hemorragia genito-urinaria
del 4 %, equimosis del 1 %, y hemorragia retroperitoneal, gingival y epistaxis <
del 1%. Las hemorragias menores a nivel de los lugares de punción venosa o
arterial son frecuentes, situándose entre un 25-50 % .

No se han descrito reacciones inmunológicas ni alérgicas graves, aunque sí se

han observado algunos casos de hipersensibilidad leve como prurito o urticaria
Otros efectos secundarios pueden ser náuseas y vómitos, hipotensión arterial y
fiebre, aunque no se sabe hasta que punto son debidos al tratamiento o son
atribuibles al propio IAM.

Complejo activador SK-plasminógeno acilado (APSAC):

Es un complejo equimolecular no covalente formado por SK y plasminógeno

humano (lis-plasminógeno), cuyo centro catalítico ha sido acilado de forma
reversible por un derivado p-anisol (p-amidinofenil-p-anisate). Dicha molécula
es inactiva y se halla protegida de los inhibidores circulantes hasta que sufre la
deacilación.

Este fármaco tiene una serie de ventajas teóricas:

a) mayor vida media (90-100 minutos), lo cual permite su administración en

bolo
b) es un fármaco no fibrinespecífico aunque presenta mejor unión a la fibrina y
acumulación en el trombo, por lo que causa menor fibrinogenolisis que la SK

c) menor incidencia de reacciones adversas secundarias al tratamiento: las

reacciones alérgicas, incluyendo el shock anafiláctico, ocurren con la misma
frecuencia, mientras que la hipotensión es menos frecuente que tras el
tratamiento con SK

AGENTES TROMBOLÍTICOS DE 3ª GENERACIÓN

Este grupo está compuesto por una serie de agentes trombolíticos que
intentan mejorar las características de sus predecesores de 1ª y 2ª generación.
La mayoría de estos agentes no son utilizados en la clínica, ya que están en
fase experimental y casi todos son obtenidos por ingeniería genética. Son
pocos los trombolíticos de 3ª generación que han comenzado a utilizarse en
ensayos clínicos con humanos, después de extensos estudios de
experimentación "in vitro" y con animales y que actualmente comienzan a
utilizarse en la clínica diaria.

Reteplasa (r-PA):

Es un activador del plasminógeno cuyo diseño se basó en el activador natural

del plasminógeno de tipo tisular y es elaborado por técnicas genéticas de
recombinación en E. coli . Consiste en una molécula de cadena única que
contiene 355 aminoácidos correspondiente a las secuencias de codificación del
1 al 3 y del 176 al 527 aminoácidos del t-PA nativo. Su expresión
en E.coli produce una proteína no glicosilada que se acumula dentro de las
células en forma de cuerpos de inclusión inactivos que tienen que ser
replegados in vitro y purificados para restaurar su estructura nativa.

El gen de la reteplasa no tiene la secuencia de ADN complementario que

codifica los tres dominios N-terminales ("finger", EGF y "kringle-1") que se
encuentran en el t-PA nativo, pero mantiene los dominios "kringle-2" y proteasa
sérica en forma funcional, lo que le infiere una serie de características
diferenciales con respecto al t-PA nativo.

Mecanismo de acción y farmacocinética: La reteplasa es un activador del

plasminógeno recombinante no glicosilado y sus diferencias estructurales con
la alteplasa le confieren una vida media más larga (18 minutos frente a 3-6
minutos del t-PA), con dos consecuencias derivadas: primera, se necesita
menos dosis de fármaco para mantener niveles terapéuticos, y segunda, puede
administrarse en forma de "bolus" intravenoso, iniciando más rápidamente la
trombolisis y consiguiendo, por tanto, una reperfusión más precoz.

Comparada con t-PA, la reteplasa tiene menos afinidad por la fibrina debido a
carecer del dominio "finger", el cual es una región homóloga a la fibronectina y
proporciona al t-PA su alta afinidad de unión a la fibrina . Aunque es deseable
que la molécula presente una cierta especificidad por la fibrina, ya que
disminuye la plasminemia, una afinidad muy alta puede comportar una
concentración elevada del fibrinolítico en la superficie del coágulo de fibrina,
como ocurre con el t-PA, lo que conlleva una menor penetración en el coágulo.
La r-PA al presentar afinidad reducida, ve favorecida su penetración en el
interior del coágulo, especialmente, cuando su administración es en forma de
"bolus", lo que genera picos elevados de concentraciones plasmáticas que
favorecen la penetración y difusión en el coágulo .

La reteplasa presenta aproximadamente un 20-30 % de la potencia

plasminogenolítica "in vitro" de la t-PA, determinada mediante ensayos
estándar . La reteplasa , al igual que la alteplasa, se unen a la plasmina a nivel
del enlace Arg275-Ile276, lo que indica que las dos moléculas presentan los
mismos dominios proteasa y "kringle-2", perdiendo de la misma manera su
actividad cuando se incuban con el PAI-1. Por otro lado, la r-PA es menos
efectiva que la alteplasa en la lisis de coágulos plasmáticos ricos en plaquetas
y trombos antiguos.

Las propiedades farmacocinéticas de la reteplasa se han estudiado en ratas,

conejos, perros y primates. El aclaramiento hepático representa una cantidad
mucho menor del aclaramiento plasmático total en la reteplasa que en la
alteplasa en todas las especies estudiadas. La reteplasa es eliminada
principalmente por riñón.

Efectos secundarios: Los efectos adversos y la seguridad de la reteplasa se

ha evaluado ampliamente en diversos ensayos clínicos (INJECT, RAPID-1,
RAPID-2 y GUSTO III). La hemorragia interna puede producirse a nivel
intracraneal, retroperitoneal, gastrointestinal, genitourinario o respiratorio,
mientras que el sangrado externo o superficial, se da en zonas de
discontinuidad cutánea y, normalmente, tiene relación con procedimientos
invasivos. La incidencia global de sangrado en pacientes que recibieron r-PA
(doble bolo de 10 U + 10 U) en el estudio INJECT (70), RAPID-1 (71) y RAPID-
2 (72) fue del 21,1 %. Este porcentaje fue similar al de SK y alteplasa.

Tabla IV. Incidencia de hemorragia (%) en los ensayos clínicos controlados.

INJECT RAPID 1 y 2
Localización de la Reteplasa Estreptoquinasa Reteplasa Alteplasa
hemorragia: (n=2.965) (n=2.971) (n=323) (n=309)

Gastrointestinal 2,5 2,8 6,5 7,1

Genitourinaria 1,6 1,8 6,5 6,1

Retroperitoneal 0,1 0,1 0,9 1,3
Sitio de punción* 4,5 5,0 38,4 35,6
El sangrado intracraneal constituye la mayor preocupación en cuanto a la
seguridad en el uso de los agentes trombolíticos. La incidencia global fue del 0,
7 % para la reteplasa. La incidencia global de accidentes vasculares cerebrales
(isquémicos + hemorrágicos) en los 3.805 pacientes tratados con r-PA en los
tres ensayos clínicos controlados fue del 1,1 %. No hubo diferencias
significativas en las tasas globales de accidentes vasculares cerebrales entre
r-PA y SK en el estudio INJECT (1,23 % frente a 1 %)

INCIDENCIA DE TASTORNOS CEREBROVASCULARES INTRAHOSPITALARIOS (%) EN LOS

ENSAYOS CLÍNICOS.
INJECT RAPID 1 Y 2
Reteplasa Estreptoquinasa Reteplasa Alteplasa
(n=2.965) (n=2.971) (n=323) (n=309)
 AVC totales 1,23 1* 0,93 3,24**
 Hemorragia intracraneal 0,77 0,37 0,62 2,27

 AVC isquémico 0,33 0,30 0,31 0,65

 Etiología desconocida 0,13 0,33 0 0,32

En cuanto a las complicaciones cardiovasculares, en el estudio INJECT se

registró un número significativamente menor (p<0,05) de pacientes tratados
con r-PA que presentaron insuficiencia cardíaca congestiva y/o shock
cardiogénico que los tratados con SK. La incidencia de hipotensión, edema
pulmonar, fibrilación auricular o flutter y asistolia, fue significativamente inferior
en pacientes tratados con r-PA, sufriendo al menos una complicación
cardiovascular el 60 % de los tratados con r-PA y el 63 % de los tratados con
SK. Las diferencias entre reteplasa y alteplasa observadas en los estudios
RAPID-1 y RAPID-2 no fueron significativas para ninguno de los efectos
cardiovasculares. La incidencia de complicaciones alérgicas en el estudio
INJECT fue menor para el grupo de r-PA (1,1 %) que para el de la SK (2 %).