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Los New Engl y el diario de medicina

Artículo de revisión

Dan L. Longo, MD, Editor

La leucemia linfoblástica aguda en niños


Stephen P. El hambre, MD, y Charles G. Mullighan, MD

UN
De la División de Oncología y el Centro de
Investigación del Cáncer de la niñez, del Hospital de
son diagnosticados en los Estados Unidos cada año; la mitad de los casos se presentan en chil dren y
Niños de Filadelfia, Escuela de Medicina de
proximadamente
adolescentes. En los Estados Unidos,6000 casos
todo es de leucemia
el cáncer linfoblástica
más común aguda
entre los niños y la(ALL)
causa más frecuente de Perelman en la Universidad de Pensilvania, Filadelfia
muerte por cáncer antes de los 20 años de edad. 1,2 Los síntomas de presentación de la LLA incluyen moretones o (SPH); y el Departamento de Patología y el
Programa de las hemopatías malignas, Hospital de
sangrado debido a la citopenia trombo, palidez y fatiga de anemia y neutropenia causada por la infección.
Investigación Infantil St. Jude, en Memphis, TN
infiltración leucémica del hígado, el bazo, los ganglios linfáticos, y mediastino es mon com el momento del (CGM). solicitudes de reimpresión al Dr. hambre en
diagnóstico. leucemia extramedular en el sistema nervioso central (SNC) o los testículos puede requerir el Hospital de Niños de Filadelfia, 3060 Colket
Investigación traslacional Bldg., 3501 Civic Center
modificaciones específicas en la terapia.
Blvd., Philadelphia, PA 19104, o al hambre @ correo
electrónico. picar . edu; o con el Dr. Mullighan en el
Desde la primera descripción en 1948 de la remisión temporal de la leucemia inducida por la quimioterapia, 3 TODOS Hospital de Investigación Infantil St. Jude, Danny
Thomas 262 Pl., Mail Stop 342, Memphis, TN 38105,
pediátrica ha proporcionado un modelo para la mejora de la supervivencia entre los pacientes con cáncer mediante la
o al charles. Mullighan @ stjude. org.
progresiva mejora en la eficacia de los regímenes de múltiples agentes de quimioterapia y de la estratificación de la
intensidad del tratamiento según las características clínicas del paciente, las características biológicas de las células de
leucemia, y el respuesta temprana al tratamiento, todos los cuales son predictivos del riesgo de re lapso.
Colectivamente, estos avances han aumentado la tasa de supervivencia de menos del 10% en la década de 1960 a N Engl J Med 2015; 373: 1541-1552. DOI:
10.1056 / NEJMra1400972
90% en la actualidad (Fig. 1). Los nuevos descubrimientos revelan la promesa y desafíos de las estrategias
Copyright © 2015 Sociedad Médica de Massachusetts.
precisionmedicine que integran la genómica de la leucemia en la terapia contemporánea.

Epidemiología y Factores de Riesgo

En los Estados Unidos, la incidencia de LLA es de aproximadamente 30 casos por millón de personas menores de 20 años de
edad, con una incidencia máxima que se presenta en 3 a 5 años de edad. 4

La incidencia varía significativamente de acuerdo a la raza y grupo étnico: 14,8 casos por millón de negros, 35,6
casos por millón de blancos y 40,9 casos por millón de ics Hispan. 5 LLA infantil se desarrolla más
frecuentemente en niños que en niñas (razón hombre: mujer, de 55% a 45%).

Varios factores genéticos (lo más prominente síndrome de Down 6) están asociados con un mayor riesgo de
todos, pero la mayoría de los pacientes no tienen factores hereditarios reconocidos. estudios de asociación
genómica han identificado variantes polimórficas en varios genes (incluyendo ARID5B, CEBPE, GATA3, y IKZF1) que
están asociados con un mayor riesgo de todos o todos los subtipos específicos. 79 mutaciones germinales en raras

PAX5 y ETV6 están vinculados a familiares TODOS. 10,11 Algunos de los factores de riesgo ambientales están asociados con LLA
en niños. Aumento de las tasas de la enfermedad se han relacionado con la exposición a la radiación y ciertos productos
químicos, pero estas asociaciones explicar sólo una muy pequeña minoría de los casos.

Bases genéticas de TODOS

ALL comprende múltiples entidades con constelaciones distintos de alteraciones genéticas somáticas (Fig. 2). 12 Estas
alteraciones genéticas incluyen aneuploidía (cambios en chro

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100

90
2006-2009 (N = 6530)
2000-2005 (N = 7835)

1995-1999 (N = 7287)
80
1989-1994 (N = 8200)

1983-1988 (N = 3711)
70
1978-1983 (N = 2984)

60
Supervivencia (%)

1972-1975 (N = 936)
50

40

30 1975-1977 (N = 1313)

20 1970-1972 (N = 499)

10
1968-1970 (N = 402)

00
2 4 6 8 10

Años desde el diagnóstico

Figura 1. La supervivencia global entre los niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) que se inscribieron en el Grupo de Cáncer Infantil y del Grupo
de Oncología ensayos clínicos para niños, 1968-2009.

mosome número), reordenamientos cromosómicos que desregulan reordenamientos son mosomal temprana, posiblemente eventos IONES
la expresión génica o resultan en ex pression de quiméricas de Initi en la leucemia. Varios pueden ser detectados en muestras de sangre

fusión proteínas, deleciones y las ganancias de ADN, y las neonatales años antes de que aparezcan las manifestaciones clínicas de

mutaciones de secuencias de ADN. 13 En promedio, la infancia todos la leucemia. 18

los genomas contienen sólo 10 a 20 mutaciones de codificación Estas translocaciones y reordenamientos se usu aliado presente en
nonsilent en el momento del diagnóstico y aproximadamente el todas las células leucémicas, se retienen en la recaída, 14,19 y con
doble que en el momento de la recaída. 14 Muchas mutaciones alteraciones genéticas adicionales, inducir la leucemia en sistemas de
perturban los principales procesos celulares, incluyendo la modelos experimentales.
regulación transcripcional del desarrollo y la diferenciación linfoide; Hay dos clases funcionales de transloca ciones. La primera
regulación cellcycle; la proteína TP53-retinoblastoma clase se traslada oncogenes en regiones reguladoras de genes
tumorsuppressor vía; receptor del factor de crecimiento, Ras, transcritos activamente, causar la expresión desregulada de un
3kinase fosfatidilinositol, y la señalización JAK-STAT; metabolismo tein pro intacto. Los ejemplos incluyen translocaciones que traen
nucleósido; y la modificación epigenética. La perturbación de los dos
últimos procesos es común en la recaída. 14,15 C-MYC bajo el control de la cadena pesada de inmunoglobulina ( IG
H) o lightchain ( IGK y IGL) gen en hancers en el linfoma y la
leucemia de Burkitt, el reordenamiento de la fac similar al receptor
ALL pueden ser de precursor de células B o de células T eage de citoquina tor 2 ( CRLF2) y receptor de la eritropoyetina ( EPOR)
lin. En 25 a 30% de los niños con ALL de células B, las células
leucémicas tienen hiperdiploidia alta (> 50 cromosomas) debido a a los genes IG H y IGK en células B ALL, 20,21 y jux taposition de
las ganancias cromosómicas no aleatorias. Este subtipo se asocia los factores de transcripción TLX1 y
con un pronóstico Excel prestado. Hipodiploidia (<44 TLX3 al receptor de células T ( TCR) loci en células T ALL. 22
cromosomas) se produce en 2 a 3% de los niños con ALL de La segunda clase principal de translocaciones jux taposes
células B y es un factor pronóstico negativo fuerte. dieciséis Low dos genes para codificar una proteína quimérica que tiene
hipodiploidia (30 a 39 cromosomas), que se asocia con la funciones distintas de las proteínas de la que se deriva. Un
presencia de TP53 las mutaciones que se heredan con frecuencia, ejemplo importante es la ETV6-RUNX1 fusión, que fusiona dos
es una manifestación del síndrome de Li-Fraumeni. 17 hema factores de transcripción topoietic; se observa en una
cuarta parte de los niños con LLA. Otros ejemplos incluyen
impor tante TCF3-PBX1, la t (9; 22)
translocaciones cromosómicas y intrachro

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UN segundo

variantes comunes
IKZF1, CEBPE, ARID5B Diagnóstico
Predisposición mutaciones raras
PAX5, ETV6, TP53
Las células madre

hematopoyéticas

La remisión de la inducción
El inicio de las translocaciones terapia
Autorrenovación detención
del desarrollo epigenético
reprogramación
Proliferación Remisión
progenitora
linfoide
ll mi nitor La selección o
adquisición de
señalización Los supresores de
mutaciones
Las mutaciones secundarias tumor quinasa-Ras-PI3K
CREBBP NT5C2 y
Linfoide señalización
PRPS1
transcripcional de señalización
TP53
coactivadores transcripcionales
reparación de
Pro-B o pre-B remodelación de la cromatina
celda
do mi prog Ras falta de coincidencia
epigenética

Diagnóstico

lymphoblast Recaída En segundo lugar la leucemia

Figura 2. Propuesta secuencial Adquisición de alteraciones genéticas que contribuyen a la patogénesis y la recaída de ALL.

Como se muestra en el Panel A, ya sea común variantes heredado o, raramente, mutaciones de línea germinal deletéreos confieren una
predisposición a la ALL. lesiones que inician comúnmente, translocaciones, se adquieren en un progenitor linfoide. secuencia de
mutaciones secundarias y alteraciones genéticas estructurales contribuyen a una detención en el desarrollo linfoide y perturbación de
múltiples vías celulares, lo que resulta en la leucemia clínicamente manifiesta. PI3K denota fosfatidilinositol 3-quinasa. Como se muestra en
el Panel B, ALL es comúnmente genéticamente policlonal al momento del diagnóstico. La terapia inicial suprime o elimina más clones
predominantes proliferativas, dejando subclones que albergan o adquieren mutaciones que confieren resistencia a los agentes
quimioterapéuticos específicos. Menos comúnmente,

(Q34; q11.2) translocación que resulta en ción forma del de perfiles de estudios y de secuenciación genómica han
cromosoma Filadelfia (Ph), y reordenamientos identificado subtipos adicionales de todos. Estos en casos clude
cromosómicos que implica la mosome chro 11q23 con la desregulación del gen del factor de transcripción ERGIO 25,26 y

mixedlineage leucemia ( MLL) casos con amplificación cromosómica intra complejo del

gene. El cromosoma Ph codifica BCRABL1, una tirosina quinasa


cromosoma 21. 27

activada. MLL (KMT2A) en los códigos de una histona metiltransferasa En varios subtipos de ALL, no hay una única alteración
que está implicado en la regulación epigenética de bloodcell desa cromosómica definir, pero estos subtipos se definen por otras
rrollo. Más de 70 diferentes translocaciones alquitrán llegar MLL, la características nómicas patológicos o Ge. Por ejemplo, a
creación de proteínas de fusión que median autorrenovación principios precur de células T sor todos es un stemcell y
aberrante de tors PROGENI hematopoyéticas. 23 MLL translocaciones progenitor agresiva leucemia que tiene un inmunofenotipo
son particularmente com mon en todo lo que se desarrolla antes de 1 distinta y alteraciones genéticas dirigidas a los factores de
año de edad (el 75% de los casos). MLL leucemias reordenados transcripción, vías de señalización, y ulación reg epigenética. 28,29
tienen muy pocas mutaciones somáticas adicionales, particu larmente Los pacientes con Phlike todos tienen un perfil geneexpression
en los bebés. 24 leukemiccell que es similar a la de los pacientes con ALL
Phpositive,

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pero que no tienen BCRABL1 y albergan una diversa gama de inmunofenotipo


alteraciones genéticas que activan la señalización de la La expresión de la superficie celular y citoplásmica de los marcadores
tirosina quinasa. 30 El más común de estas alteraciones son de linaje (inmunofenotipo) clasifica la LLA infantil en precursor de
fusiones que implican quinasas “ABLclass” (ABL1, ABL2, células B (85%) o de células T (15%) subgrupos que son
CSF1R, y PDGFRB), que pueden ser dirigidos con ABL1 en reminiscencias de las etapas normales de la maduración linfoide. Los
hibitors tales como imatinib y dasatinib, y fusiones, las pacientes con linfoma o leucemia de Burkitt tienen un inmunofenotipo
mutaciones o deleciones que activan JAK- la señalización de de células B maduras, con la expresión de la inmunoglobulina de la
STAT (incluyendo reordenamientos de JAK2, CRLF2, EPOR, y membrana celular, el reordenamiento de la
mutaciones de JAK1, JAK2, y JAK3 y el receptor de
interleukin7). MI C oncogén, y un curso clínico agresivo pero curable. Muchas
mutaciones que están vinculados a leucemogénesis genes diana
Con la excepción de MLL- reordenado mia del leuke en los que regulan normal de células B o de células T diferenciación, la
lactantes, cada uno de estos subtipos típicamente tiene múltiples detención de la diferenciación. 35,36
alteraciones genéticas adicionales. Estas alteraciones se dirigen
comúnmente genes que codifican teins pro implicadas en la Los pacientes con células T ALL a menudo son de sexo masculino,
señalización celular, funciones tumorsuppressor, y la diferenciación negro, mayor y menor probabilidad de ser hispana que los pacientes con
linfoide. Los dos genes diana más comunes que rigen el desarrollo células B ALL, tener un recuento whitecell iniciales más altos que los
Blymphoid son PAX5 ( mutado en el 35% de los casos de ALL en pacientes con células B ALL, y tienen los ganglios linfáticos del mediastino
niños) y IKZF1 ( mutado en el 15%). 25,31 y la afectación del SNC (Ta bla 2). Históricamente, la supervivencia de los
niños con ALL de células T era inferior a la de los niños con ALL de
células B. Con el uso de un tratamiento más intensivo, esta diferencia se
ha estrechado cialmente Sustancia. 37 Algunos de la preponderancia de
Factores pronósticos
células T ALL entre los niños y los jóvenes pueden deberse a mutaciones

Los factores que son predictivos de un mayor o una oportunidad SPE especí- que se dirigen a los genes cromosoma X. 38,39

arrugado DE de cura se consideran cuando se realizan siones deci sobre


la intensidad de py chemothera y la selección de los pacientes en la
primera remisión para el trasplante alogénico hematopoieticcell (Tabla 1).
Los factores pronósticos principales incluyen las características clínicas Biológica y características genéticas

que están presentes en el diagnóstico, bio lógica y características Varias alteraciones genéticas se asocian con el resultado en
genéticas de las células de leucemia, y la respuesta temprana al niños con LLA. Alta diploidía hiper y el críptico t (12; 21) de
tratamiento. codificación ETV6RUNX1 están asociados con un resultado
favorable. Hipodiploidia con menos de 44 cromosomas, dieciséis

Características clínicas MLL reordenamiento, 40 BCR-ABL1, 41 Phlike TODO, 30


la edad del paciente y el recuento inicial whitecell son predictivos del CRLF2 reordenamiento, 34 intracromosómica am plificación del
resultado, con la edad avanzada o un mayor número de whitecell cromosoma 21, 42 y principios de células T precursoras 29 están
que augura un peor pronóstico. Una conferencia de consenso asociados con características clínicas de alto riesgo o un mal
definido “riesgo estándar” (edad de 1 a 9,99 años y el recuento de resultado.
whitecell inicial de <50.000 por milímetro cúbico) y “alto riesgo” Las alteraciones de IKZF1, que codifica la lym phoid factor
(edad ≥ 10 años, inicial whitecell recuento ≥50,000 por milímetro de transcripción Ikaros, son comunes en Phpositive y Phlike
cúbico, o ambos) todos los subgrupos compris, respectivamente, ALL. Estas alteraciones también están asociados con un mal
alrededor de dos tercios y un tercio de los niños con células B linaje. 32
resultado. 43,44

Los bebés menores de 1 año er son un subgrupo especial de


pacientes con peores resultados. Respuesta temprana al tratamiento

El tiempo requerido para eliminar la población del leuke miccell


mayor a niveles indetectables es el factor pronóstico más
La edad y el recuento inicial whitecell han limitado importancia poderosa en la LLA en niños. 45,46 niveles submicroscópicas de
pronóstica en células T ALL. Varios subtipos de ALL ocurren más enfermedad residual mínima en ALL de células de leucemia (1 por
frecuentemente en ciertas razas y grupos étnicos, incluyendo TCF3-PBX1
10 4 a 10 5 células normales) se pueden medir por medio de la
amplificación polymerasechainreaction de notypic clo IG H o TCR reordenamientos
ALL en los negros 33 y CRLF2- reordenamientos en el ICS Hispan. 34 Por
lo tanto, heredan las variaciones genéticas son im portante en la de los genes que son únicos para la leucemia de un paciente
patogénesis de la ALL. individual o por

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Tabla 1. Factores pronóstico importante en la leucemia linfoblástica aguda (LLA) en niños. *

Variable factor favorable factor adverso El uso en la estratificación del riesgo

características demográficas y clínicas

Años 1 a <10 años <1 año o ≥10 yr Esta característica es una parte del NCI definición de grupo de riesgo

Sexo Hembra Masculino No

Raza o grupo étnico Blancos, asiáticos Negro, nativos americanos, hispanos No

recuento de glóbulos blancos Inicial Menores (<50.000 / mm 3) Superior (≥50,000 / mm 3) Parte del NCI definición de grupo de riesgo

Biológica o características genéticas


de células de leucemia

inmunofenotipo linaje de células B linaje de células T A menudo se utiliza para seleccionar columna vertebral terapia

características citogenéticas ETV6-RUNX1, hiperploidia favorables BCR-ABL1, MLL reordenamientos, hipodiploidia A menudo se utiliza para seleccionar la intensidad del tratamiento, asignar
trisomías cromosómicas el paciente a TPH, o ambos; algunas de las características (por
ejemplo, BCR-ABL1) puede ser utilizado para seleccionar la terapia
geted Tar

características genómicas ERGIO supresiones IKZF1 deleciones o mutaciones; cromo- Filadelfia Algunos grupos de investigación utilizan IKZF1 supresiones
La leucemia linfoblástica aguda en niños

algunos, como todas las alteraciones genéticas con quinasa asignar a los pacientes a la terapia más intensiva; mutaciones del
gen quinasa se pueden utilizar para asignar a los pacientes a la
terapia dirigida, pero esto aún no es parte de la atención habitual

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La respuesta temprana al tratamiento

Respuesta a 1 semana de glucocorticoides Buena respuesta al tratamiento con prednisona mala respuesta a la prednisona (≥1000 explosiones / mm 3) Fácil de medir y utilizado por muchos grupos; mayo
terapia (<1000 blastos / mm 3) ser suplantados por MRD

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explosiones ósea después de 1-2 semanas de multi- ósea M1 (<5% de blastos) por día 8 o 15 No ósea M1 (≥5% de blastos) por día 8 o 15 Fácil de medir y utilizado anteriormente por muchos
La terapia tiagent grupos; Ahora ser suplantado por el MRD

cuantificación MRD durante o al final Alcanzar baja (<0,01%) o indetectable Persistencia de MRD ≥0.01% en puntos de tiempo específicos; factor pronóstico más importante para
de la inducción ERM mediante puntos de tiempo específicos cuanto más alto sea, peor es el pronóstico La terapia contemporánea; crítico para la estratificación del riesgo

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moderna

MRD en 3-4 meses Baja (<0,01%), preferiblemente indetectable Persistencia de MRD ≥0.01% Pueden ayudar a seleccionar los pacientes para TPH o una nueva ter-
Apies en la primera remisión

* TPH denota el trasplante hematopoyético de células madre, la enfermedad residual mínima MRD, y el Instituto Nacional del Cáncer del NCI.

1545
Los New Engl y el diario de medicina

la tasa de 10 a 20%. 53 La supervivencia aumentó en cuenta


Tabla 2. Las características demográficas de los pacientes en Grupo de Oncología Infantil (COG) * todos
hábilmente con la adición de la irradiación craneoespinal o craneal y
los ensayos.
la quimioterapia intratecal. 54
Precursor de LLA de células B ALL de células
Un hito importante en la terapia para los niños con ALL fue el
Característica (N = 8393) T (N = 1671)
desarrollo de un eightdrug intensiva, la inducción 8 semanas y el
número (porcentaje) régimen de consolidación como introducido por Riehm et al. 55 Este
regi hombres, que ahora se llama el Protocolo I, se convirtió en la
Carrera †
base para el régimen Berlin-Frankfurt-Münster, que es el núcleo
blanca 6.375 (76,0) 1.219 (73,0)
de la mayoría de las terapias actuales para todos.
Negro 542 (6,5) 230 (13.8)

asiático 374 (4,5) 85 (5.1)

Otro 254 (3,0) 32 (1.9) Desde la introducción de este régimen, los grandes grupos de

Desconocido 848 (10.1) 105 (6,3) investigación operativas compañeros y las Instituciones individuales se
han inscrito 75 a 95% de los niños que tienen un diagnóstico de ALL en
Grupo étnico †
América del Norte y Europa Occidental en los ensayos clínicos. Estos
Hispano 1.809 (21,6) 238 (14.2)
ensayos han dado lugar a mejoras notables en la supervivencia, con
no Hispano 6.243 (74,4) 1.373 (82,2)
tasas de supervivencia eventfree 5year de hasta 85% y tasas de
Desconocido 341 (4,1) 60 (3.6) supervivencia global de hasta 90%, de acuerdo a los datos más
Sexo recientemente reportado (Tabla 3). 37

Hembra 3.831 (45,6) 450 (26.9)

Masculino 4.562 (54,4) 1221 (73,1)


Terapia contemporánea
* Los datos proceden de resultados no publicados del COG todos los ensayos AALL0232 (ClinicalTrials. Gov Los componentes básicos de diversas terapias para niños con ALL
número, NCT00075725), AALL0331 (NCT00103285), y AALL0434 (NCT00408005). Los porcentajes pueden
no sumar 100 debido al redondeo. † raza o grupo étnico se informó por los padres o tutores.
son similares e incluyen fases discretas erales SEV. La terapia de
inducción dura de 4 a 6 semanas, e incluye un glucocorticoide
(prednisona o dexametasona), vincristina, una preparación
asparaginasa, el uso opcional de una antraciclina, y la
medios de detección de citometría de flujo de combinaciones aberrantes de quimioterapia intratecal. Casi todos los pacientes en remisión Tain,
antígenos de la superficie celular. 47,48
pero esto no es una cura, ya que la recaída se produce
El riesgo de fracaso del tratamiento y la muerte es de 3 a 5 universalmente sin tratamiento adicional.
veces más alta entre los niños con niveles de enfermedad residual
mínima que son 0,01% o más al final de la terapia de inducción y Después de la remisión, el tratamiento incluye de 6 a 8 meses
en puntos de tiempo posteriores que entre aquellos con niveles que de quimioterapia de combinación intensiva, diseñada para
son inferiores a 0,01% . 45,46,49,50 La intensificación de la py Thera para consolidar la remisión y prevenir el desarrollo de leucemia
los pacientes con niveles más altos de la enfermedad mínima re manifiesta del SNC. El tratamiento en un delayedintensification 8
sidual mejora su resultado. 48,51 Emerg ing técnicas semanas de fase (protocolo II), basado en el protocolo Berlin- 8
nextgenerationsequencing para la detección de enfermedad semanas Frankfurt-Münster I, se administra a continuación. cursos
residual mínima puede ser útil al proporcionar la detección sensible repetidos de metotrexato, administrados ya sea a través de infusión
de células Leuke mia por debajo del nivel detectado de forma fiable intravenosa corta o a altas dosis de más de 24 horas seguido de la
por otras técnicas. 52 administración de ácido folínico para “rescatar” los tejidos normales
de los efectos tóxicos, son un componente crítico de Rary contempo
todos los regímenes.

Tratamiento
Luego los pacientes reciben terapia de mantenimiento con
Las mejoras en la supervivencia en el tiempo base de 18 a 30 meses de baja intensidad “contra el metabolito”.
remisión Hace casi 50 años, la quimioterapia de combinación indujo Esta terapia consta de mercaptopurina oral diaria o tioguanina y
(desaparición de confianza clínica evi de la leucemia y la restauración metotrexato oral semanal. Algunos regímenes también incluyen
de la hematopoyesis normal) en 80 a 90% de los niños con ALL. Sin peri ódicas 5to7day “pulsos” de glucocorticoides y vincristina. Las
embargo, la recaída de la enfermedad en casi todos estos niños, por lo razones exactas por las que se requiere terapia de
general en el sistema nervioso central, con la supervivencia mantenimiento y la composi más eficaz

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Tabla 3. Los resultados de los ensayos contemporáneos con niños y adolescentes con LLA en América del Norte y Europa Occidental. *

Número de La Sobrevivencia
Grupo de investigacion Juicio Referencia Región Años Subgrupo pacientes supervivencia libre de eventos
promedio†

por ciento

DIENTE muchos ensayos Hunger et al. 37 Estados Unidos, 2000-2005 Todos los 6994 NA 91.3
Canadá, Australia, Nueva pacientes de 5845 NA 92.0
Zelanda células B de células T 457 NA 81.5

SJCRH Terapia total Estudio XV Pui et al. 56 Estados Unidos 2000-2007 Todos los 498 85.6 93.5
pacientes de 422 86.9 94.6
células B de células T 76 78.4 87.6

DFCI DFCI ALL Consortium Vrooman et al. 57 Estados Unidos, Canadá 2000-2004 Todos los 492 80.0 91,0 N
Protocolo 00-01 pacientes de 443 82.0 / AN /
células B de células T 49 69,0 A

AIEOP-BFM AIEOP BFM-ALL 2000 Conter et al., 49 Schrappe Europa Oriental 2000-2006 Todos los 4480 80.3 91.1
et al. 50 pacientes de 4016 80.4 91.8
células B de células T 464 75.9 80.7

MRC-CNRI UKALL 2003 Vora et al. 58 Reino Unido 2003-2011 Todos los 3126 87,2 N 91,5 N
pacientes de 2731 / AN / / AN /
La leucemia linfoblástica aguda en niños

células B de células T 388 A A

DCOG Protocolo DCOG ALL-9 Veerman et al. 59 Los países bajos 1997-2004 Todos los 859 81 86 N

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pacientes de 701 82 / AN /
células B de células T 90 72 A

El diario Nueva Inglaterra de medicina


EORTC CLG EORTC 58591 CLG Domenech et al. 60 Bélgica, Francia 1998-2008 todos los pacientes 1940 82.6 89.7

NOPHO ALL-2000 Schmiegelow et al. 61 Dinamarca, Finlandia, 2000-2007 Todos los 1023 79 89
Islandia, Noruega, pacientes de 906 81 91

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Suecia células B de células T 115 64 72

* Niños menores de 1 año de edad fueron excluidos de estos estudios cuando sea posible. AIEOP denota Asociación Italiana de Hematología y Oncología Pediátrica, BFM Berlín-Frankfurt-Münster, DCOG holandesa Infancia Oncology Group, Dana-Farber
Cancer Institute DFCI, EORTC Organización Europea CLG para la Investigación y Tratamiento del Cáncer-Niños Leukemia Group de, MRC-CNRI Investigación Médica -Consejo Nacional de Instituto de Investigación del cáncer, N / a no disponible, NOPHO
Sociedad nórdico de Hematología y Oncología Pediátrica, hospital de Investigación Infantil St. Jude Children SJCRH, y Grupo de Trabajo UKALL Consejo de Investigación médica de la leucemia en los niños del Reino Unido Nacional de la leucemia
linfoblástica aguda de prueba. † porcentajes de supervivencia que se muestran son las tarifas a los 5 años a excepción de las tarifas para el juicio AIEOP-BFM, que se informaron a los 7 años.

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ción y la duración de la quimioterapia son desconocidos. Debido a que (En 5 a 10% de los pacientes). Evaluación de la mini respuesta de la
la terapia de mantenimiento se prolonga y requiere la administración enfermedad residual mal puede ser útil en la determinación de qué
del fármaco oral diaria, la adhesión puede ser problemático; 20% de pacientes deben someterse plantación trans durante una segunda
pacientes de menos de 90% adherente, y la disminución de la remisión y que los pacientes no deben. 69

adherencia es associ del ated con un riesgo de recaída que es 4 veces


tan alto como el riesgo entre los pacientes cuya tasa de ENCE ADHER ALL es frecuentemente una enfermedad policlonal, y las mutaciones en
es 90% o más. 62 polimorfismos huésped pueden influir tanto en la subclones se pueden seleccionar por la terapia de quimioterapia y
eficacia y toxicidad de captopurine mer, que es la columna vertebral de promover la resistencia. Éstas incluyen
la terapia de manteni Nance. 63 CREBBP mutaciones que están vinculados a la resistencia a los
glucocorticoides 67 y NT5C2 y PRPS1 mutaciones que están
asociadas con la resistencia a thiopu Rines. 68,70,71 En futuros
estudios, será importante identificar las mutaciones emergentes
SNC-Directed Terapia que son aso ated con la resistencia y explorar el potencial para la
La irradiación craneal mejoró drásticamente las tasas de modificación de la terapia para eludir la recaída.
curación en los pacientes con LLA en los años 1960 y 1970, pero
se asoció con un mayor riesgo de tumores secundarios del SNC,
retraso en el crecimiento, endocrinopatías y efectos Terapia Dirigida y Medicina de precisión
neurocognitivos. 64 Las mejoras en la supervivencia entre los niños con LLA en los
En consecuencia, la irradiación del SNC se ha limitado a los subgrupos de últimos 50 años se deben casi exclusivamente a la identificación
pacientes progresivamente más pequeños en el tiempo. de las dosis y pautas de agentes chemotherapeu tic más eficaces
Varios grupos de investigación han eliminado la irradiación del que han sido ampliamente disponible para de Cades en lugar de al
SNC para la mayoría o todos los niños con LLA recién diagnosticada, desarrollo de nuevas terapias. Los recientes descubrimientos con
y sus resultados son bastante simi lar a los obtenidos por los grupos respecto a la base genética de todos y el desarrollo de terapias
que se dirigen a las lesiones moleculares que impulsan la
que siguen para incluir la irradiación en la terapia para niños con LLA. 56,59
El papel actual de la irradiación del SNC es controvertida, pero ahora supervivencia de todas las células han allanado el camino para la
todos los grupos de tratamiento de al menos el 80% de los niños que expansión del uso de precisionmedicine enfoques para el cáncer. 72

recientemente han diagnosticada sin el uso de la irradiación craneal.

Un ejemplo notable es el uso de inhibidores de tirosina quinasa en los


pacientes con kemia leu mieloide crónica, un cáncer que está
El tratamiento de la recaída de todos, incluyendo el impulsado por la fusión BCRABL1 oncoproteína. 73 El tratamiento con
trasplante de células hematopoyéticas inhibidores de la tirosina ki nase (imatinib y agentes relacionados) ha

La recaída se produce en el 15 al 20% de los niños con LLA, y las tasas convertido la leucemia mieloide crónica de una facilidad dis que

de curación son mucho más bajos después de la recaída. sesenta y cinco factores requiere terapia intensiva que incluye a menudo el trasplante
Prog Nostic en la recaída incluyen el tiempo para volver lapso (un tiempo hematopoyético de células madre a una enfermedad crónica que

más corto está asociado con un peor pronóstico), inmunofenotipo puede en la mayoría de los casos se logró el éxito totalmente durante

(fenotipo inmuno de células T está asociada con un peor pronóstico), y el décadas con la tirosina quinasa oral en hibitors, con el potencial de la
sitio de la enfermedad de recaída (médula ósea está asociada con un interrupción del tratamiento en algunos pacientes. 74

peor pronóstico que la enfermedad medular extra). 66 Las células de


leucemia obtenidas de pacientes con recidiva temprana frecuentemente
albergan mu taciones que disminuyen la sensibilidad a los medicamentos La proteína de fusión BCRABL1 también se produce en 25%
motherapy che común. 67,68 Si la recaída se produce después de la de los adultos y en 3 a 5% de los niños con ALL (Phpositive
finalización del tratamiento primario, la mayoría de los niños entran en ALL), y en todos, en comparación con la leucemia mieloide
una segunda remisión, y la posibilidad de curación es del 50%. Si se crónica, que se asocia con alteraciones genéticas secundarios,
produce recaída durante Ther APY, la posibilidad de alcanzar una en particular alteraciones de IKZF1. 75 Antes de que el uso de
segunda remisión es sólo del 50 al 70%, y sólo 20 a 30% de los inhibidores de la tirosina quinasa, menos de la mitad de los niños
pacientes se curan. con Phpositive todos sobrevivieron. 41 Combinando tinib ima con
quimioterapia citotóxica ha demostrado ser muy eficaz en niños
con ALL Phpositive y ha reducido al mínimo la necesidad de
hematopoi eticcell trasplante en la primera remisión. 7678

El trasplante alogénico de hematopoieticcell se utiliza mucho


más comúnmente después de la recaída (en ≥50% de los pacientes)
que durante la terapia primaria Phlike, está relacionada con una mala Progno

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sis, y es un candidato lógico para la terapia de inhibidor de tirosina Una estrategia diferente para aprovechar la respuesta im mune de
quinasa adaptado individualmente. 30,43,79 Una amplia gama de células T contra TODAS las células es proporcionado por
alteraciones genéticas activar la señalización de quinasa en Phlike blinatumomab, un anticuerpo modificado genéticamente que contiene
ALL; estos incluyen una alta frecuencia de reordenamientos que fragmentos que reconocen tanto CD19 y CD3 (que está presente en
convergen en un número limitado de vías de señalización, incluyendo todas las células T) y hay proa trae las células T en contacto directo con
ABLclass y la señalización JAK-STAT. estudios clínicos pre extensas células B todas las células, permitiendo que las células T citotóxicas
muestran que la activación de las vías naling sig inducidas por estas para matarlos. 82 Blinatumomab ahora se está probando en niños con una
alteraciones es sensible a los inhibidores de tirosina quinasa; esta primera recaída de células B ALL (NCT02101853).
sug huéspedes un entorno acogedor que precisionmedicine enfoques
deben tener éxito en esto todo subgrupo. Estos hallazgos son
compatibles con los informes anecdóticos de respuestas dramáticas
de chemotherapyrefractory Phlike todos Para la terapia de inhibidor A corto plazo y largo plazo efectos tóxicos de
de la tirosina quinasa. 30,80 Esto es particularmente importante en los Tratamiento
niños mayores y adultos, en los que Phlike ALL es más común. 30 Acerca de 1 a 2% de los niños con ALL mueren antes de alcanzar la

remisión, y un 1 a 2% adicional mueren a causa de los efectos tóxicos

durante la remisión. 83 Los pacientes con síndrome de Down, los niños, los

adolescentes mayores, y los que recibieron terapia más intensiva tienen un

Un reto importante en el diseño de futuros ensayos clínicos será mayor riesgo de muerte por efectos tóxicos, sobre todo debido a la
asegurar ción inscribirse adecuado de los pacientes que albergan infección. Los riesgos pueden ser mitigados mediante modificaciones a la

cada clase de alteración genética. Para hacer frente a este reto, los terapia y cuidados de apoyo. Como las tasas de curación para todos

ensayos clínicos internacionales que involucran a varios grupos mejorar la infancia, el tratamiento de las cuentas de mortalidad mentrelated

cooperativos tendrán que ser desarrolladas, como se ha hecho con para un mayor por ciento de todas las muertes edad.

éxito en los estudios de Phpositive TODOS.

Uno de los problemas más acuciantes asociados con la


La inmunoterapia terapia actual para todos es Crosis osteona, que ocurre en 5
CD19 es un antígeno de superficie celular que está presente en alta
a 10% de los pacientes. 84

densidad en la mayoría de células de células B absoluto. Varios grupos han El riesgo es mucho mayor entre los adolescentes (15 a 20%) que entre los

desarrollado estrategias para la transducción de células T tologous au con niños pequeños, y las niñas se ven afectadas con mayor frecuencia que los

un ment frag anticuerpo antiCD19 acoplado a dominios de señalización niños. Osteonecro sis más comúnmente afecta a las articulaciones

intracelulares del receptor de células T, la reorientación de este modo los principales, particu larmente las caderas, las rodillas, los hombros y los

linfocitos T citotóxicos para reconocer y matar células B todas las células. tobillos, y con frecuencia requiere tratamiento quirúrgico, incluyendo el

Estas células T del receptor modificado con antígeno quimérico reemplazo de articulaciones. Las modificaciones a los esquemas de

proporcionan una importante opción de tratamiento nuevo. administración glucocorti COID pueden disminuir el riesgo de
osteonecrosis. 85

En un estudio, 30 niños con fuertemente pre ALL tratadas que


habían recaído varias veces fueron tratados con las células T del efectos treatmentrelated adicionales incluyen el síndrome metabólico
receptor modificado con antígeno quimérico; 90% de los niños y la obesidad, Cardiovas deterioro cular, y CNS y del sistema nervioso
alcanzó la remisión, con remisión sostenida en aproximadamente efectos tóxicos periféricos. Cada uno está causada por agentes
dos tercios. Aproximadamente tres cuartas partes de los niños antileucémicos tivos altamente EFFEC, y el riesgo de efectos tóxicos de
estaban vivos 6 meses después de la infusión. 81 siones Remis fueron una persona está influenciada por factores genéticos del huésped que
duraderas con 1 a 3 años de seguimiento. Muchos pacientes tenían influyen en el metabolismo y la actividad del fármaco. Por lo tanto, un
un síndrome cytokinerelease severo después de la activación de las objetivo importante es la adaptación de la exposición al fármaco de
células T citotóxicas in vivo. Este síndrome fue acompañado por acuerdo con el riesgo predicho de tanto la recaída y los efectos tóxicos
altos niveles de interleukin6 suero que podrían ser tratados con éxito específicos.
con el tocilizumab anticuerpo monoclonal anti-interleukin6. Los
estudios sobre la durabilidad de los receptores de células T antígeno Se espera que un niño que se cura de todos a tener entre 60 y 80
quimérico terapia (número ClinicalTrials.gov, NCT02445222) y su años de vida útil restante. Las preguntas fundamentales son si esa
papel en los pacientes con todos los que tienen una enfermedad esperanza de vida se acorta por la leucemia, su tratamiento, o ambos, si
menos avanzada (NCT02435849) están en curso. las condiciones de salud crónicas que afectan a la vida diaria se
desarrollan a una frecuencia más alta o más aumentaron verdad sí en
los supervivientes que en las personas que nunca estuvieron

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tratamiento para la LLA infantil, y si hay efectos emocionales o es factible mejorar rápidamente el resultado en niños con LLA
neurocognitivos que limitan la plena realización de poten cial de en los países de ingresos bajos y medianos ingresos.
supervivencia duradera. Por desgracia, muchos sobrevivientes de Asociaciones y relaciones de “hermanamiento” entre centros en
LLA tienen efectos tóxicos crónicos, 86 y los efectos neurocognitivos tros cen altos ingresos en América del Norte y Europa
Occidental y centros de cáncer pediátrico en Europa del Este de
parecen aumentar a medida que se acercan a la edad dle medio. 64 Continúa
seguimiento a largo plazo de los hijos que tenían por ALL en la Asia, América Central y del Sur, y han mejorado

infancia es esencial para definir los riesgos y desarrollar estrategias sustancialmente la supervivencia de los niños con LLA. 9092
para de riesgos de pliegue, mejorar los efectos tóxicos, o ambos.

conclusiones

En los últimos años, hemos sido testigos de avances dous tremen en


Implicaciones del éxito
El tratamiento de nuestra comprensión de la biol gía de ALL y la notable eficacia de los
enfoques terapéuticos biológicos químicos y específica, de lo contrario
Las tasas de supervivencia entre los adolescentes con LLA están en la enfermedad refractaria. Se prevé que en los próximos años, se
ferior a aquellos entre los niños pequeños, y el sur vencia es aún peor describirá completamente el paisaje genómico de ALL, las causas
entre los adultos jóvenes. 87,88 Las razones de estas diferencias son biológicas para el fracaso del tratamiento completamente aclarada, y
multifactoriales e incluyen factores de tratamiento, un mayor lencia Preva las funciones de una gama de nuevos agentes lógicos química y bio
de los subtipos genéticos desfavorables entre los pacientes de mayor definidos. A medida que la tasa de curación de la capilla del niño se
edad, la disminución de la capacidad de los adolescentes y adultos aproxima a los 100%, los principales desafíos serán a identificar a las
jóvenes para recibir la terapia intensiva con fuera de efectos secundarios personas que requieren terapia siva menos inten para lograr la cura y
adversos, y los factores sociales tales como la cobertura del seguro y la para refinar Plex com, regímenes tóxicos para incorporar métodos
falta de visión súper padres de la terapia. Instituciones y grupos más sencillos y más seguros que darán como resultado una alta
cooperativos que tratan a los adultos jóvenes con LLA han suc calidad de la vida, junto con la supervivencia a largo plazo.
tratamiento cessfully adoptado el modelo de regímenes pediátricos. Esta
estrategia es factible para los pacientes de hasta 50 años de edad, con
los primeros resultados sug gesting importantes mejoras en la
supervivencia. 89 El Dr. Hambre informa haber recibido honorarios por asesoramiento de Jazz
maceuticals Phar, SigmaTau Pharmaceuticals, y Spectrum Phar maceuticals y de ser
dueño de Amgen; El Dr. Mullighan, reci ing honorarios de consultoría de Incyte
Pharmaceuticals y honorarios habla de Amgen Pharmaceuticals; y los Dres. El hambre
y lighan Mul, siendo nombrado como inventores en una pendiente apli cación patente
Dado que la población de niños es mayor en los países de
relacionada con geneexpression firmas para la detección de la ONU derlying eventos
ingresos medios bajos ingresos y que en los países de altos cromosoma Filadelfia como y el enfoque terapéutico en la leucemia (PCT / US2012 /
ingresos, el número total de Dren chil con un diagnóstico de ALL 069228). No se informó de otra LicT conf de intereses potenciales respecto a este
artículo.
es también mayor en estos países; estos niños tienen vencia sur
inferiores en comparación con los niños tratados en los países de formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles con el texto completo

altos ingresos. 90 Debido a que todos se puede diagnosticar con de este artículo en NEJM.org.

Agradecemos a los muchos colegas que proporcionaron mentos com votos en


técnicas simples y tratado con éxito con los agentes
este artículo, incluidos los Dres. William Carroll, Mignon Loh, Shannon Maude,
quimioterapéuticos relativamente barato, Panel de Camille, Elizabeth Raetz, Susan Rheingold, Sarah Tasian, David
Teachey, y Naomi Winick.

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La leucemia linfoblástica aguda en niños

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