Distrofias Musculares

Juan David Farfán Albarracín1

Las distrofias musculares hacen parte de un grupo de trastornos que se caracterizan por mutación de las
proteínas estabilizadoras del sarcolema, incluyendo la distrofina y sus proteinas asociadas. La principal
manifestación de estas patologías es la destrucción de las células musculares, llevando a debilidad
muscular progresiva y elevación marcada de la creatina quinasa (CK), también conocida como creatina
fosfoquinasa (CPK), características principales de estas patologías.
Existen diversas formas de manifestación de estas enfermedades, encontrando formas que se presentan
desde el nacimiento o durante el primer año de vida, conocidas como distrofias musculares congénitas
(DMC), y formas tardías dentro de las que tenemos la Distrofia Muscular de Duchenne, la Distrofia
Muscular de Becker, la Distrofia Muscular Fascioescapulohumeral, la Distrofia Muscular Cintura
Miembro, las Distrofia Miotónicas, la Distrofia muscular de Emery-Dreifus y la Distrofia Muscular
Óculofaringea.
Fisiopatológicamente, estas enfermedades se caracterizan por la disfunción del complejo de
estabilización de membrana, por mutación de alguna de sus proteínas o de enzimas encargadas de la
glicosilación de las mismas, llevando a verdaderos defectos congénitos de la glicosilación. Los últimos
se caracterizan por su presentación temprana, asociados a otras alteraciones, incluyendo anomalías
congénitas del sistema nervioso central.
La Distrofina es una proteína intracelular, de 427 kDa, asociada a un complejo extracelular
denominado α-distroglicano, un complejo transmembrana conformado por el β-distroglicano, los
sarcoglicanos y el sarcospan, y algunas proteínas citoplasmáticas como la distrobrevina, las sintrofinas
y la óxido nítrico sintasa neuronal (Ver Figura 1). Juntas estas proteínas se denominan complejo
distrofina-distroglicano, y tienen la función de estabilizar la membrana del miocito (sarcolema) contra
las fuerzas mecánicas que se experimentan durante una contracción o estiramiento muscular, y su
alteración lleva a la lesión del sarcolema, llevando a una necrosis masiva, y la consecuente debilidad
asociada a la pérdida de fibras musculares. Así mismo, los hallazgos histológicos serán compatibles con
la destrucción de fibras musculares y un aumento de la fibrosis del tejido muscular.
A continuación se revisarán los hallazgos clínicos, paraclínicos, el diagnóstico y el posible tratamiento
de las diferentes Distrofias Musculares.

Distrofinopatías
Son por mucho, las distrofias musculares más frecuente. Incluye la Distrofia Muscular de Duchenne, la
Distrofia Muscular de Becker, y los posibles fenotipos asociados, incluyendo los portadores. Se dan por
una mutación del gen de la Distrofina, de donde reciben su nombre.

Distrofia Muscular de Duchenne:

Incidencia de 1 en 3.500 a 5.000 recién nacidos vivos masculinos.
Clínicamente se manifiesta como un retraso en el neurodesarollo que es notado hacia los 3 a 5 años,
con torpeza y caídas frecuentes, con posterior retroceso de las habilidades ya adquiridas, incluyendo
dificultad para realizar saltos, correr, subir escaleras, trepar muebles. Progresivamente y mientras la
enfermedad va avanzando se encuentran hipertrofia de la pantorrillo, postura lordótica que va
aumentando con el tiempo, y la marcha se va haciendo cada vez más inestable, llegando al signo de la
marcha balanceante (también conocida como marcha de Pato), que indica una inestabilidad marcada de
la cadera. Adicionalmente se presenta el llamo signo de Gowers, que indica una debilidad proximal tan
marcada que es imposible ponerse de pie desde sedente o en decúbito supino, teniendo que hacer un

1 Residente de Neuropediatría Segundo Año, Universidad Nacional de Colombia

apoyo sobre su propio cuerpo para lograr un cambio en el punto de equilibro que permita realizar los
cambios de posición.

Figura 1. Complejo distrofina-distroglicano

Además de la debilidad marcada y progresiva, se van adquiriendo deformidades musculoesqueléticas,

incluyendo contracturas musculares múltiples, más evidentes en los tobillos al inicio, pero
posteriormente en caderas, rodillas, codos, hombros y muñecas. La cifoescoliosis también es muy
importante en estos pacientes, sobre todo en estadíos avanzados de la enfermedad.
La debilidad muscular y la pérdida de volumen pulmonar, dada por la cifoescoliosis, llevan a deterioro
de la función pulmonar de forma progresiva. Las complicaciones cardiacas también son frecuentes en
el transcurso de la enfermedad, encontrándose predominantemente arritmias.
Las alteraciones cognitivas se presentan en el 30% de los pacientes, y las comorbilidades
neuropsiquiátricas como el TDAH, el TEA y el TOC son tan prevalentes como en la población general.
La expectativa de vida suele estar en relación con el tratamiento, llegando en este momento a ser mayor
de 25 años (anteriormente la expectativa de vida llegaba hasta los 19 años).

Distrofia Muscular de Becker:

Tiene una incidencia equivalente a un décimo de los casos de la Distrofia Muscular de Duchenne.
Clínicamente tiene un espectro variable de manifestaciones, con una sustancial variación de la
debilidad. Se inicio puede se hacia los 5 a 6 años o en la quinta o sexta décadas de la vida. A mayor
edad de aparición menor tasa de progresión. El compromiso cardiaco puede ser más prominente que la
debilidad, se presenta en la misma forma que en la Distrofia Muscular de Duchenne. El compromiso
respiratorio es usualmente leve, y la capacidad intelectual normal. La expectativa de vida es variable, y
está directamente relacionada con el compromiso cardiaco y respiratorio.

Portadoras del gen mutado:

La incidencia es tan alta como la enfermedad, y la prevalencia mucho mayor.
Ráramente presentan un curso similar a la Distrofia Muscular de Duchenne. Usualmente presentan una
debilidad leve, de inicio en la tercera década de la vida o después. Los niveles de CPK están elevados
en el 30-60% de las pacientes. Pueden llegar a presentar cardiomiopatía dilatada.

Diagnóstico:
El diagnóstico es inicialmente clínico, con las manifestaciones ya descritas. Se puede medir la CPK la
cual siempre estará en el rango de las 3.000 UI o mayor, con elevación entre 100-200 veces el rango
normal. Se encontrarán además elevación de ALT y Ast consistentes con daño muscular.
El siguiente paso, es la confirmación genética de la enfermedad. El gen de la Distrofina (DMD)
contiene 2.3 Mb convirtiéndolo en uno de los más grandes del genoma humano, ocupando el 0.1% de
este. Los 79 exones representan solo el 0.6% del gen. El estudio genético incluye la búsqueda de
duplicaciones y deleciones (las principales alteraciones asociadas) por Amplificacion de sondas
dependiente de ligandos múltiples (MLPA) o Múltiples PCR. Si esta es normal, se debe realizar la
secuenciación del gen mediante metología Sanger para buscar mutaciones puntuales o de sitio de
empalme.
La electromiografía y la biopsia muscular están indicados únicamente cuando hay dudas sobre las
características de la enfermedad, incluyendo a los pacientes portadores o con Distrofia Muscular de
Becker.

Tratamiento:
El tratamiento de la enfermedad debe tener un enfoque multidisciplinario, que debe incluir no solo al
paciente, sino también a la familia.
Dentro del tratamiento, el diagnóstico es parte fundamental para brindar un adecuado apoyo y
consejería genética. La rehabilitación es parte fundamental del manejo, y debe estar orientada no solo a
minimizar las anormalidades musculoesqueléticas, sino también a brindar apoyo en cada una de las
etapas para brindar la mayor independencia posible. Además se debe fijar el plan de terapias más
adecuado para evitar mayor daño muscular. El manejo ortopédico debe apoyar todo este proceso.
También es importante el apoyo por parte de psicología, cardiología, neumología, oftalmología,
nutrición y dietética y gastroenterología.
Dentro del tratamiento específico de la Distrofia Muscular de Duchenne se debe iniciar manejo con
corticoide, que ha probado prolongar el periodo de deambulación, con aumento inicial de fuerza
muscular, y posteriormente deterioro lento de la misma. Reduce las caídas y mejora las pruebas de
función pulmonar. Se debe iniciar tan pronto como inicie la pérdida de las habilidades motoras. Existen
dos alternativas, Prednisolona o Deflazacort. Este último ha probado ser tan efectivo como la primera,
con una ventaja importante, que es la menor ganancia de peso. Antes del inicio del corticoide se debe
verificar que el esquema de vacunaciones se encuentre completo, y se debe iniciar vitamina D y
consejería nutricional. Se debe monitorizar estrechamente la aparición de efectos adversos para su
manejo oportuno. Las dosis a utilizar son:
- Prednisolona: 0.75 mg/kg/día
- Deflazacort: 0.9 mg/kg/día
Existen nuevos medicamentos, diseñados específicadamente para Distrofia Muscular de Duchenne. El
más importante clínicamente es el Ataluren, un medicamento que permite omitir codones de parada,
para continuar con la producción de una proteína casi tan funcional como la verdadera. Sin embargo,
los estudios solo han mostrado un menor progresión de la enfermedad con el medicamento en pacientes
que aún conserven la marcha y con una prueba de marcha de 6 minutos con una distancia recorrida
mayor a 300 - 400 m. Se debe recordar que esta terapia unicamente es válida para pacientes con
mutaciones puntuales que lleven a una proteína incompleta por un codón de parada prematuro
(nonsense). La dosis propuesta por los estudios es de 40 mg/kg/día.
Distrofia Muscular Fascioescapulohumeral
Es una enfermedad autosómica dominante, con una prevalencia de 7 en 100000 habitantes, aunque se
estima que puede llegar a ser de hasta 13, caracterizada por debilidad facial, periescapular y de los
músculos triceps y biceps. El 70-90% de los pacientes tiene historia familiar de la enfermedad. Solo el
30% de los casos son esporádicos. Inicia usualmente durante la adolescencia, en el 90% de los casos
antes de los 20 años. El inicio usualmente es rostral, con progresión rostrocaudal.
Clínicamente se caracteriza por dificultad para fruncir los labios, sonrisa transversa, hendiduras
parpebrales ensanchadas, dificultad para cerrar los ojos. No hay compromiso de músculos extraoculares
o bulbar. El motivo de consulta suele ser debilidad de los brazos. Evidencia un ala escapular
prominente y atrofia de la musculatura pectoral, con reversión de los pliegues axilares. La asimetría es
frecuente. Posteriormente se presenta compromiso de miembros inferiores, con pie caído, y de los
músculos abdominales. Hay lordoris exagerada por compromiso de los músculos paraespinales.
Usualmente estas alteraciones se acompañan de dolor muscular y articular, así como neuropático por
compromiso de plejo braquial por compresión.
Como características acompañantes se encuentra perdida auditiva y anormalidades de la vasculatura de
la retina. No es frecuente el compromiso cardiaco.
El diagnóstico se realiza por el cuadro clínico inicialmente. La CK puede estar normal o ligeramente
elevada, con valores que no sobrepasan las 1000 UI. La EMG muestra un patrón miopático con o sin
inestabilidad de membrana. El análisis genético se realiza en búsqueda de alteración en el número de
repeticiones D4Z4 en el cromosoma 4q35 que corresponde a regiones no codificantes del genoma.
Usualmente se debe acompañar de otras alteraciones genéticas para presentar la enfermedad,
incluyendo la presencia de alguno de estos polimorfismos: 4A159, 4A161 o 4A168.
Tienen una expectativa de vida normal, el 20% llegan a requerir silla de ruedas.
El tratamiento esta basado en el manejo de las complicaciones y el manejo multidisciplinario.

Distrofias miotónicas
Son trastornos sistémicos, descritos hace mas de 100 años. Se caracterizan por compromiso del tono
muscular, cardiaco, respiratorio, deglutorio, del sueño, de la cognición, de la visión y endocrinológico.
Tiene una prevalencia de 5-20 por 100000 habitantes, predominantemente en Europa, y en menor
medida Asia.
Para la Distrofia miotónica tipo 1 existen 4 formas clínicas claras: Clásica del adulto, congénita, inicio
en la niñez y de inicio tardío oligosintomática. Usualmente inicia antes de los 50 años, con debilidad
generalizada de predomonio proximal, cataratas y miotonía, un fenómeno consistente en el aumento de
la irritabilidad y contractilidad muscular, con alteración de la relajación.
Clínicamente se presenta con fascies características, incluyendo pérdida de la musculatura de los
temporales y los maseteros (cara en hacha), calvicie de patrón andrógeno, e incapacidad para liberar un
apretón de manos (miotonía). Presentan disartria nasal hipotónica. Al examen físico presentan
fenómeno de calentamiento (menor miotonía con la repetición de una actividad muscular), miotonía
con la percusión y cataratas en árbol de navidad (coloreadas y puntiformes). Se encuentra compromiso
cardiaco importante, incluyendo bloqueos de primer grado, QTc prolongado, QRS ancho, extrasístoles
ventriculares frecuentes y fibrilación auricular.
El compromiso respiratorio aumenta la probabilidad de infecciones respiratorias, y genera fatiga,
somnolencia diurna excesiva somnolencia diurna. El compromiso endocrinológico incluye diabetes
mellitus, alteraciones tiroides, hiperlipidemia y deficiencia de testosterona. En los hombres se presenta
hipogonadismo e infertilidad. Los abortos son frecuentes.
El compromiso gastointestinal es inespecífico, y se presenta con síntomas como disfagia,
estreñimiento, diarrea, dolor abdominal y es más frecuente la colelitiasis.
A nivel neurosiquiátrico, se presenta personalidad poco social, depresión, apatía, y discapacidad
cognitiva leve. La RMN Cerebral usualmente muestra atrofia cortical y cambios inespecíficos en la
intensidad de la sustancia blanca.
La distrofia miotónica tipo 2 es de inicio en adultos, con rigidez y dolor como características
predominantes. El fenómeno miotónico por EMG y Clínica pueden ser mínimos. Hay leve limitación
de las actividad y discapacidad. La debilidad es predominanmente proximal. Hay menores
manifestaciones sistémicas, siendo las más importantes las cardiacas y las endocrinológicas.
El diagnóstico se realiza por clínica. La EMG muestra un patrón miotónico, y la CPK esta normal o
levemente aumentada (< 1000 UI). La biopsia muscular no es de ayuda, por lo que no está indicada. El
diagnóstico genético se realiza por medio de la detección de repeticiones CTG para la tipo 1 y CCTG
para la tipo 2 del gen DMPK.
El tratamiento debe ser multidisciplinario. Para el manejo de la miotonía, lo único que ha probado ser
de utilidad es el Mexiletine, un bloqueador no selectivo de los canales de sodio, que mejora los tiempos
de relajación.
En cuanto al pronóstico, el promedio de vida es 53.2 años en la distrofia miotónica tipo 1, usualmente
asociada a causas cardiovasculares o muerte súbita. La distrofia miotónica tipo 2 tiene una sobrevida
normal.

Distrofias musculares cintura-miembro

Son enfermdades de inicio posnatal o durante las primeras décadas de la vida, con atrofia muscular
marcada, y característicamente compromiso de las regiones proximales de miembro superiores e
inferiores. Existen actualmente más de 25 trastornos musculares compatibles con esta descripción. Se
dividen en dos grupos las Tipo 1, autosómicas dominantes, y las Tipo 2, autosómicas recesivas. Se
clasifican de acuerdo al gen y la proteína afectados. Tiene características distintivas, incluyendo la edad
de inicio, el patrón de debilidad muscular, el sitio de las contracturas, el compromiso carviopulmonar,
los niveles de CPK y las características de la biopsia muscular. Debido a la gran cantidad de patologías
en este grupo, se puede encontrar disfuncón a diferentes niveles celulares, incluyendo el núcleo, los
filamentos intermedios, el sarcómero, el sarcoplasma, el sarcolema, el tráfico de señales intracelulares
y la matriz extracelular. Tiene una prevalencia en conjunto de 2.3 por 100000 habitantes, pero puede
llegar hasta 15 por 100000 habitantes.

A continuación se presentan las diferentes formas de presentación:

Nombre Proteína Clínica

DMCM1A Miotilina Miopatía distal, inicio en los 20’,
Disatria nasal e hipotonía
DMCM1B Lamina A/C Cardiomiopatía dilatada,
síndrome corazón mano,
lipodistrofia, displasia
mandibuloacral, neuropatía
axonal, síndrome metabólico.
Inicio en las primeras décadas de
la vida
DMCM1C Caveolina Miopatía distal, hiperCKemia
oligosintomática. Silencio
electrico.
DMCM1D DNAJB6 Inicio en la adolescencia,
debilidad proximal. Biopsia:
vacuolas con borde
DMCM1E Desmina Inicio posterior a la pubertad,
leve elevación de la CPK,
cardiomiopatía dilatada
DMCM1F Transportina Debilidad escapulopélvico.
Inicio temprano. Fenómeno de
anticipación?
DMCM1G - Debilidad proximal, inicio entre
los 30-47 años, progresión lenta.
Limitación para flexion de
dedos.
DMCM1H - Reporte único con 12 casos de
una familia, debilidad lentamente
progresiva desde la 2da a 5ta
décadas de la vida, disminución
de los reflejos, atrofia muscular
proximal e hipertrofia de la
pierna proximal.
DMCM2A Calpaína 9-40%. Inicio variable, 2 a 43
años. Músculos proximales de
miembros inferiores más débiles.
Atrofia proximal
desproporcionadamente severa.
Compromiso cardiopulmonar
raro. 50% sin deambulación en 2
décadas. CPK > 4000.
DMCM2B Disferlina 5-35%. Inicio 15 a 30 años. Se
caracteriza por debilidad de
miembros inferiores distal. CK >
40000. Dx diferencial:
Polimiositis
DMCM2C-F Sarcoglicano 10-20%. Inicio 1 a 15 años.
Debilidad de cintura pélvica >
Compromiso cardiaco y
respiratorio a los 10 años.
Hipertrodia de la pantorrilla. CK
1000-25000.
DMCM2G Teletonina Raro. Principalmente en Brazil.
Inicio < 15 años. Debilidad distal
y proximal de miembros
inferiores y proximal de
miembros superiores. CK <
2000.
DMCM2H - Rara. Leve. Huteritas. Debilidad
lentamente progresiva en
primera década. Niveles CK <
2000.
DMCM2I Fukutina 15%. Inicio 1 a 50 años.
Debilidad pelvifemoral >
debilidad distal de miembros
inferiores > Compromiso
cardiopulmonar marcado. CK
1500 – 10000.
DMCM2J Titina Raro. Distrofia muscular tibial.
Inicio en la primera a tercer
décadas. CK 2000 - 10000
DMCM2L Anoctamita Común en el norte de Europa.
Atrofia asimétrica del muslo. de
Posterior a la primera década de
la vida, en 10 – 20 años silla de
ruedas. CK 5000-35000.
Disfunción cardiaca y
respiratoria no reportada.
DMCM2K, M, N, O y P Hipoglicosilación α- Raras. Más frecuentemente como
distroglicano distrofias musculares congénitas.

Como se puede notar, existe un amplio diagnóstico diferencial para estas patologías, además de la
necesidad de excluir otras causas de debilidad muscular con este patrón como las toxinas, las patologías
endocrinológicas, las miopatías autoinmunes y las alteraciones no musculares como la miastenia gravis.
En estos pacientes siempre se debe excluir en primer lugar las distrofinopatías, teniendo en cuenta que
estás tienen un potencial tratamiento.
El tratamiento de estas distrofias musculares es basado en las complicaciones y bajo un enfoque
multidisciplinario. No existen tratamientos específicos.

Distrofia muscular de Emery-Dreiffus

Es una distrofia muscular poco común, con un fenotipo distintivo. Tiene una prevalencia de 0.33 a 1
por 100000 habitantes. Se presenta con una triada característica: (1) contractura de los flexores del
codo, de los plantiflexores del tobillo de la columna tempranos; (2) debilidad humeroperoneal de inicio
en la niñez; y (3) enfermedad cardiaca, dada por arritmias, bloqueos y cardiomiopatía.
Se inicio se presenta en la primera o segunda décadas de la vida, y se caracteriza por debilidad o
contracturas, característicamente debilidad de biceps y triceps, con preservación de la fuerza en
deltoides, y debilidad para dorsiflexión del tobillo. La marcha usualmente se conserva hasta los 20 años
o más. Habitualmente lleva a espona rígida por compromiso de los paravertebrales.
Hay riesgo de muerte súbita de origen cardiaco, por las anormalidades de conduccion cardiaca
presentes en esta patología.
El diagnóstico se basa en la sospecha clínica. Tardíamente se podría basar en el fenotipo característico.
Tempranamente presentan CK levemente elevada, en muchos casos normal, con una EMG que revela
patrón miopático y un EKG con anormalidades cardiacas.
Está asociada a la mutación de 6 genes diferentes. De herencia ligada a X: EMD (emerina), FHL1
(Proteína LIM cuatro y un medio), y de herencia autosómica dominante LMNA (Laminina A/C),
SYNE1 (Nesprina-1), SYNE2 (Nesprina2) y TMEM43 (Proteína transmembrana 43).
El tratamiento se basa en un enfoque multidisciplinario. Es importante, por las alteraciones de la
conduccion cardiaca presentadas, llevar el paciente tempranamente a la colocación de Marcapasos y
Desfibrilador implantable.

Distrofia muscular oculofaringea

Es una enfermedad rara, principalmente de abultos. Prevalencia de 1 en 100000 habitantes.
Característicamente se presenta ptosis y disfagia. Inicia en la séptima década de la vida.
Ocasionalmente hay compromiso de músculos extraoculares. Si no se corrige tempranamente la
disfagia hay Fagofobia, anorexia y caquexia. La cognición es usualmente normal.
El diagnóstico se realiza mediante el estudio de repeticiones del trinucleótico GCN, del gen PABPN1.
El tratamiento esta enfocado en el mantenimiento, y la corrección de la disfagia. Se puede realizar
blefaroplastias tantas veces como sea necesario para corregir la pstosis.

Distrofias musculares congénitas

Son un grupo de enfermedades raras, la mayoría con una incidencia menor de 1 en 250000,
caracterizadas por un compromiso muscular temprano con evidencia histológica de distrofia
(variabilidad del tamaño de las fibras y evidencia de necrosis de las mismas). Se presenta por
mutaciones que afectan la interfaz de la membrana celular y la matríz extracelular.
A continuación se presenta una tabla con los principales hallazgos en cada una.

Enfermedad Gen Proteína Características clínicas

DMC por deficiencia de LAMA2 Laminina-α2 Distrofia muscular,
Merosina insuficiencia
respiratoria, cambios de
sustancia blanca
cerebral, anormalidades
de la migración
neuronal, neuropatía
periférica. CK elevada.
DMC 1B Ligado a 1q42? ? Debilidad facial,
compromiso
diafragmatico con falla
ventilatoria temprana,
columna rígida.
Deficiencia secundaria
de laminina-α2.
Síndrome de columna SEPN1 selenoproteína-1 Distrofia muscular,
rígida hipotonía axial,
escoliosis lumbar,
debilidad diafrgmática.
CK normal o levemente
elevada.
Miopatía congénita por ITGA7 Integrina α7 Leve distrofia muscular,
integrina α7 déficit cognitivo, CK
levemente elevada
Enfermedad de Ulrich COL6A1, COL6A2, Colágeno tipo IV Debilidad muscular
COL6A3 neonatal, cifosis
acentuada, contracturas
musculares,
hiperqueratosis
folicular, inteligencia
normal. CK levemente
elevada.
DMC 1D LARGE LARGE Distrofia muscular,
déficit cognitivo severo,
anormalidades
cerebrales sutiles.
Síndrome de Walker- POMT1, POMT2 POMT1, POMT2 Distrofia muscular,
Warburg lisencefalia tipo II,
agiria, hidrocefalia,
anormalidades oculares.
Expectativa de vida < 3
años. CK elevada.
Enfermedad Músculo- POMGnT1 POMGnT1 Distrofia muscular,
Ojo-Cerebro hipotonía significativa,
anormalidades oculares
y alteraciones de la
migración neuronal.
DMC de Fukuyama FKTN Fukutina Distrofia muscular,
compromiso severo del
SNC con deficit
cognitivo severo,
cardiomiopatía, crisis
epilépticas y
anormalidades oculares.
DMC 1C FKRP Proteína relacionada con Distrofia muscular, con
la Fukutina debilidad congenita e
hipotonía, hipertrofia de
la pantorrilla y la
lengua, cardiomiopatía.
Alteraciones
estructurales cerebrales.
CK elevada.

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