Anal Bioanal Chem (2008) 392: 1093 - 1108 DOI

10.1007 / s00216-008-2291-6

REVISIÓN

farmacogenética / genómica de los citocromos P450 humanos funcionales

implicadas en la biotransformación de fármacos

Ulrich M. Zanger y Miia Turpeinen y Kathrin Klein & Matthias Schwab

Recibido: 18 Abril 2008 / Aceptado: 9 Julio 2008 / Publicado en línea: 10 Agosto 2008
# Springer-Verlag 2008

Abstracto Se investigaron las vías de eliminación de los 200 medicamentos que Palabras clave Drugmetabolism. La genómica funcional. Genotipo. La
se venden con más frecuencia por recuento receta en los Estados Unidos. Se mutación. La farmacogenética. Fenotipo. Polimorfismo de nucleótido
encontraron La mayoría (78%) de los fármacos hepática Despejado para ser simple
objeto de metabolismo oxidativo a través de los citocromos P450 de las familias
1, 2 y abreviaturas
3, con las principales contribuciones de CYP3A4 / 5 (37% de los PROMOCIONAME La absorción, distribución, metabolismo, excreción
medicamentos), seguido de CYP2C9 (17%), CYP2D6 (15%), CYP2C19 (10%),
CYP1A2 (9%), CYP2C8 (6%), y CYP2B6 ( 4%). APP polimórficas Clínicamente COCHE receptor constitutivo de androstano
bien establecidas (es decir, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6) estaban implicados CYP citocromo P450
en el metabolismo de aproximadamente la mitad de esas drogas, incluyendo desorción por láser asistida por matriz MALDI-TOF
(en particular) AINEs metabolizados principalmente por CYP2C9, los ionización tiempo de vuelo
inhibidores de la bomba de protones metabolizados por CYP2C19, y los NNRTI No nucleosídicos inhibidor de la transcriptasa inversa

bloqueadores beta y varios antipsicóticos y antidepresivos metabolizados por

CYP2D6. En esta revisión, se proporciona un resumen hasta la fecha de los AINE Droga anti-inflamatoria libre de esteroides

polimorfismos funcionales y aspectos de la genómica funcional de las PD farmacodinámica

principales drogas P450-citocromo metabolización humana, así como su PK farmacocinética
importancia clínica. PPI Inhibidor de la bomba de protones

PXR receptor pregnano X

XREM módulo potenciador sensible a xenobióticos

Introducción

El genoma humano comprende 57 genes del citocromo P450 (CYP) y

UM Zanger (*): M. Turpeinen: K. Klein: M. Schwab Dr. Margarete Fischer-Bosch
Instituto de Farmacología Clínica, Auerbachstr. 112, aproximadamente el mismo número de pseudogenes, que se agrupan de
acuerdo a su similitud de secuencia en 18 familias y 44 subfamilias ( http://drnelson.utmem.edu/
70376 Stuttgart, Alemania e-mail: human.P450.table.html ). Isoenzimas de las familias CYP1, CYP2 y CYP3 son
uli.zanger@ikp-stuttgart.de
colectivamente responsables de la mayoría de fase I biotransformaciones de

UM Zanger: M. Turpeinen: K. Klein: M. Schwab Departamento de Farmacología fármacos y otros xenobióticos en hígado humano [ 1 , 2 ]. En contraste con APP
Clínica de la Universidad de Tübingen, Tübingen, Alemania de las familias CYP4 a CYP51, que están implicados en las vías metabólicas
endógenas de los esteroides, ácidos grasos, prostaglandinas, etc., la CYP1, 2 y
3 isoenzimas tienen especificidades de sustrato amplias y superpuestas
M. Turpeinen
Departamento de Farmacología y Toxicología de la Universidad de Oulu, POB 500,
90014 Oulu, Finlandia
1094
que por lo general proporcionar una robusta eliminación de xenobióticos lipofílicos. Sin
embargo, expresiones y funciones de estas isoenzimas extremadamente variables,
típicamente superiores a 100 veces en una amplia muestra de la población, conducen a
respuestas de drogas imprevistas, incluyendo sobre-reacción, la toxicidad, o la falta de
respuesta en una fracción considerable de los pacientes tratados [ 3 - 5 ].
Las principales fuentes de interindividual y la variabilidad intraindividual en la
actividad de CYP son las influencias ambientales, incluyendo la inhibición o la
inducción por medicaciones concomitantes (droga - interacciones de drogas), factores
biológicos incluyendo el sexo y fisiológicos determinantes, tales como el estado
hormonal, la enfermedad y los ritmos circadianos, y los polimorfismos genéticos en
los genes del citocromo P450 y sus reguladores. Hay grandes diferencias entre las
isoformas CYP individuales con respecto a su susceptibilidad a estos mecanismos.
enzimas de la familia CYP1 son comúnmente inducible por hidrocarburos aromáticos
policíclicos través de la vía Ah-receptor / ARNT, y los de las familias 2 y 3 son
generalmente inducible, pero en diversos grados, por una clase diversa de
xenobióticos no relacionados estructuralmente que son generalmente ligandos de la
huérfano receptores nucleares de los receptores de pregnano X (PXR) y del receptor
constitutivamente activo (CAR) [ 6 ]. Las diferencias de sexo en la expresión de CYP
son un tema controvertido, pero intensamente debatido, y algunas APP, en particular,
CYP3A4, muestran diferencias significativas en los seres humanos [ 7 ]. Los ritmos
circadianos pueden tener una fuerte influencia en los sistemas del citocromo P450 de
los animales de laboratorio, pero su relevancia para los seres humanos no es muy
conocida [ 8 ]. El impacto de la enfermedad ha sido particularmente bien investigado
en el contexto de la inflamación, que generalmente conduce a la represión
transcripcional que afecta a algunas isoformas más que otros [ 9 ].
Los polimorfismos genéticos, aunque está presente en prácticamente todos los
genes humanos, sólo afectan a algunas isoformas de CYP en un grado
funcionalmente relevante. La variabilidad genética afecta especialmente CYP2D6, que
apenas influenciado por agentes inductores y otros factores. En el otro lado del
espectro están CYP1A2 y CYP3A4, con polimorfismos que generalmente no
penetran al nivel fenotipo. isoformas de CYP que son tanto inducible y
significativamente polimórfica incluyen APP de la CYP2C y 2B subfamilia. Sin
embargo, de los muchos cientos de SNPs y otras variaciones de la secuencia
reportados hasta la fecha, la mayoría no son funcionalmente relevante, es decir,
que no causan cambios marcados en la expresión, selectividad de sustrato o la
actividad enzimática (CYP página de inicio nomenclatura alelo en http://www.cypalleles.ki.se
CYP2A6, no se incluyó esta isoenzima, porque ningún sustrato importante fármaco
). El foco de este artículo está en proporcionar una actualización de los
polimorfismos funcionalmente relevantes de las formas de P450 metabolizadoras
de fármacos humanos y su papel en el metabolismo de los fármacos más
frecuentemente prescritos.
Biotransformación de los 200 fármacos más ampliamente utilizados
Las vías de eliminación para los 200 fármacos más frecuentemente prescritos ( “ top
200 “) en los Estados Unidos de acuerdo con el
UM Zanger et al.
RxList los datos que figuran en abril de 2008 ( http://www.rxlist.com ) fue
investigado. Entre los 200 mejores medicamentos, se encontró que la gran
mayoría a ser objeto de eliminación hepática ya sea por el metabolismo o la
excreción en la bilis, este último contribuye a una proporción menor de
procesos hepáticos. Aproximadamente el 25% de los medicamentos se
excreta sin cambios en la orina por los riñones, y no hay información detallada
acerca de la vía exacta de eliminación estaba disponible en la literatura para
5% de ellos. Metabolismo través de reacciones mediadas por CYP
representado la mayoría de los procesos de biotransformación hepática (Tabla 1
). Los miembros de la familia CYP3A contribuyeron con el metabolismo de
37% de los medicamentos, seguido de CYP2C9 (17%), CYP2D6 (15%),
CYP2C19 (10%), CYP1A2 (9%), y CYP2C8 (6%). CYP2B6 y otras isoformas
de CYP (CYP2A6 y CYP2E1) participaron en el metabolismo de 4% y 2% de
los fármacos, respectivamente. Una visión general de estos hallazgos se da en
la Fig. 1 . Mesa 2
resume las características generales de estas enzimas CYP. Los polimorfismos
clínicamente bien establecidos de CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6 están implicadas
en aproximadamente la mitad de estos 200 mejores fármacos, ya que se sabe que
están metabolizados por estas APP muchos de los medicamentos utilizados en las
enfermedades de alta prevalencia y condiciones en el mundo occidental. En
particular, estos incluyen AINEs metabolizados principalmente por los inhibidores de
CYP2C9, la bomba de protones metabolizados por CYP2C19, y los bloqueadores
beta y varios antipsicóticos y antidepresivos metabolizados por CYP2D6.
Genómica funcional de drogas citocromos P450 que metabolizan
humana
Hemos limitado esta parte a los P450 que se presentan como las principales formas que
intervienen en el metabolismo de al menos uno de los 200 mejores medicamentos. Estos
son los CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4 / 5. Nosotros, además, tuvo como
objetivo centrar nuestra atención en los polimorfismos más comunes, es decir, las que se
producen con frecuencias de> 5% en al menos una población. No obstante, se
mencionan cuando sea apropiado alelos raros con impactos funcionales y otros sustratos
de drogas importantes. Por lo general, favorecidos nueva literatura. Para los estudios de
mayor edad, se remite al lector a las revisiones especializados oa las referencias que
figuran en los documentos más recientes. Aunque existen polimorfismos genéticos para
clínico ha sido identificado. Sin embargo, se sabe que juega un papel importante en el
C-oxidación de la nicotina, y su expresión y función están influenciadas por numerosos
polimorfismos genéticos. Los lectores interesados ​en el CYP2A6 se hace referencia a un
reciente artículo de revisión [ 2 , 110 ]. Del mismo modo, CYP2E1 se expresa de manera
significativa en el hígado humano y juega importante motivo de papel en la activación de
la hepatotoxicidad bymetabolically un gran número de sustancias tóxicas y carcinógenos
[ 111 ], Pero debido a la ausencia de sustratos de drogas de uso clínico y la ausencia de
polimorfismos predictivos también fue omitido de esta revisión.
farmacogenética funcionales / genómica 1095

tabla 1 Los medicamentos de la lista superior 200 ( http://www.rxlist.com ) Que son eliminados por el Tabla 1 ( continuado)
citocromo P450
Droga P450 Referencia

Droga P450 Referencia

fármacos cardiovasculares

analgésicos La amiodarona 2C8, 3A4 / 5 [ 56 ]

El acetaminofeno Fase II (+ 3A4 / 5, 2E1) [ 10 ] carvedilol 2D6 ** [ 57 ]
clopidogrel 3A4 / 5, 2B6 (1A2, [ 58 , 59 ]
La buprenorfina 3A4 / 5 [ 11 ] 2C19)
celecoxib 2C9, 3A4 / 5 [ 12 ] irbesartán 2C9 [ 60 ]
Codeína 2D6 [ 13 ] losartán 2C9, 3A4 / 5 [ 61 ]
diclofenaco 2C9 [ 14 ] metoprolol 2D6 [ 62 ]
etodolac 2C9 [ 15 ] propranolol 1A2, 2D6 [ 63 ]
fentanilo 3A4 / 5 [ dieciséis ] terazosina 3A4 / 5 [ 64 ]
hidrocodona 2D6, 3A4 / 5 [ 17 ] triamtereno 1A2 [ sesenta y cinco ]

hidromorfona 2C9, 3A4 / 5 [ 18 ] valsartán 2C9 [ 66 ]

El ibuprofeno 2C9, 2C8 [ 19 ] verapamilo 3A4 / 5, 1A2, 2C8, 2C9 [ 67 , 68 ]
indometacina 2C9 [ 20 ]
meloxicam 2C9, 3A4 / 5 [ 21 ] La warfarina 2C9 / 1A2, 3A4 / 5 *** [ 69 ]
meperidina 2B6, 3A4 / 5, 2C19 [ 22 ] esteroides sexuales femeninos

Metadona 2B6, 2C19, (3A4 / 5?) [ 23 , 24 ] Etinilestradiol 2C9, 3A4 / 5, (1A2, [ 70 ]

naproxeno 2C9, 1A2, 2C8 [ 25 ] 2C19)
oxicodona 2D6, 3A4 / 5 [ 26 ] medroxiprogesterona 3A4 / 5 [ 71 ]
piroxicam 2C9 [ 27 ] Progesterona 2C9, 2C19, 3A4 / 5 [ 72 ]
propoxifeno 3A4 / 5 [ 28 ] Gastroenterología y urología
tramadol 2D6, 2B6, 3A4 / 5 [ 29 ] esomeprazol 2C19, 3A4 / 5 [ 73 ]
Los antidepresivos y antipsicóticos lansoprazol 2C19, 3A4 / 5 [ 74 ]
amitriptilina 2D6, 2C19, (2C9, 3A4 / [ 30 , 31 ] La metoclopramida 2D6, 1A2 [ 75 ]
5) omeprazol 2C19, 3A4 / 5 [ 73 ]
El aripiprazol 2D6 [ 32 ] pantoprazol 2C19, 3A4 / 5 [ 76 ]
El bupropión 2B6 [ 33 , 34 ] rabeprazol 2C19 [ 77 ]
citalopram 2C19, 3A4 / 5 [ 35 ] sildenafil 3A4 / 5, 2C9 [ 78 ]
La duloxetina 1A2 [ 36 ] Tadalafil 3A4 / 5 [ 79 ]
escitalopram 2C19, (2D6, 3A4 / 5) [ 37 ] tamsulosina 3A4 / 5, 2D6 [ 80 ]
fluoxetina 2C9, 2D6, 2C19, 3A4 / [ 35 ] Preparados neurológicos

5 benztropina 2C, 2D6 [ 81 ]

haloperidol 3A4 / 5 (2D6) [ 38 ] carbamazepina 3A4 / 5, 2C8 [ 82 ]
La mirtazapina 2D6, 1A2, 3A4 / 5 [ 39 , 40 ] donepezilo 2D6, 3A4 / 5 [ 83 ]
La olanzapina 1A2, 2D6 [ 41 ] fenitoína 2C9, 2C19 [ 84 ]
paroxetina 2D6 [ 35 ] El valproato sódico y ácido 2C9, 2A6, 2B6 [ 85 ]
quetiapina 3A4 / 5 [ 42 ] valproico
risperidona 2D6 (3A4 / 5) [ 43 ] enfermedades respiratorias y alergia
sertralina 3A4 / 5 [ 35 ] clorfeniramina 2D6, 3A4 / 5 [ 86 ]
trazodona 3A4 / 5 [ 44 ] difenhidramina 2D6 (1A2, 2C9, [ 87 ]
La venlafaxina 2D6, 3A4 / 5 [ 45 ] 2C19)
ziprasidona 3A4 / 5 [ 46 ] fluticasona 3A4 / 5 [ 88 ]
Antidiabéticos y fármacos reductores del colesterol hidroxizina 3A4 / 5 ** [ 89 ]
atorvastatina 3A4 / 5 [ 47 ] loratadina 2D6, 3A4 / 5 [ 90 ]
El fenofibrato 3A4 / 5 [ 48 ] montelukast 2C9, 3A4 / 5 [ 91 ]
glipizida 2C9 [ 49 ] salmeterol 3A4 / 5 [ 92 ]
lovastatina 3A4 / 5 [ 47 ] Sedantes, hipnóticos y relajantes musculares
pioglitazona 2C8, 3A4 / 5 [ 50 ] alprazolam 3A4 / 5 [ 93 ]
rosiglitazona 2C8, (2C9) [ 51 ] carisoprodol 2C19 [ 94 ]
La rosuvastatina 2C9 * [ 47 ] ciclobenzaprina 3A4 / 5, 1A2, 2D6 [ 95 ]
simvastatina 3A4 / 5, 2C8 [ 47 ] diazepam 3A4 / 5, 2C19 [ 96 ]
antimicrobianos La eszopiclona 3A4 / 5, 2E1 [ 97 ]
claritromicina 3A4 / 5 [ 52 ] tizanidina 1A2 [ 98 ]
clindamicina 3A4 / 5 [ 53 ] zolpidem 3A4 / 5 (1A2) [ 99 ]
Eritromicina 3A4 / 5 [ 54 ]
sulfametoxazol 2C9 [ 55 ]
1096 UM Zanger et al.

Tabla 1 ( continuado) potencial valor predictivo. Estos se encuentran a 5 '- variante aguas arriba

- 3860G> A ( CYP1A2 * 1C) y un polimorfismo de intrón 1

Droga P450 Referencia
- 163C> A ( CYP1A2 * 1F) situado aguas abajo del primer exón no traducido. los CYP1A2
Otros * 1C alelo se ha asociado con una disminución de la cafeína 3-desmetilación en los
Anfetamina 2D6 [ 100 ] fumadores japoneses [ 114 ], y el CYP1A2 * 1F alelo se correlaciona con una mayor
La atomoxetina 2D6 [ 101 ] actividad en [Alemán 115 ] Y sueco [ 116 fumadores], lo que indica una influencia
buspirona 3A4 / 5 [ 102 ] opuesta de estos SNPs en la capacidad de inducción de CYP1A2. De acuerdo con
Cafeína 1A2 [ 103 ] estos hallazgos, el genotipo combinado CYP1A2 * 1C / * 1F se demostró que se no
dexametasona 3A4 / 5 [ 104 ] inducido por [omeprazol 117 ]. Los hallazgos contradictorios fueron, sin embargo,
La isotretinoína 2C8, 2C9, 3A4 / 5 [ 105 ]
reportaron para el metabolismo de la cafeína en pacientes con cáncer de mama que
modafinilo 3A4 / 5 [ 106 ]
no fuman [ 118 ], y los estudios con otros sustratos no han sido capaces de reproducir
prometazina 2D6 [ 107 ]
estos hallazgos para la clozapina [ 119 ], Haloperidol [ 120 ], Y trazodona [ 121 ]. Como
La sibutramina 3A4 / 5 [ 108 ]
es poco probable que contribuir efectos de sustrato dependiente de las variaciones
tretinoína 2C8, 2C9, 3A4 / 5 [ 109 ]
de promotor, puede ser más probable que étnicamente diversos patrones de

* Eliminado en gran parte sin cambios en la orina y las heces haplotipos contribuyen a estas discrepancias.
* * ruta P450 no es la principal vía metabólica
* * * S- Enantiómero través 2C9, R- enantiómero través de 1A2 y 3A4 / 5 fármacos en
preparaciones de combinación se enumeran por separado APP se presentan en orden de
importancia, y CYP menores que participan en el metabolismo se enumeran en paréntesis

Para algunas variantes raras, también se ha demostrado un impacto demostrado

en la actividad. Por ejemplo, una falta de función de la mutación es la sustitución

CYP1A2 R431W ( CYP1A2 * 6), que se encuentra en el “ meandro ” región del péptido crítico para

el mantenimiento de la estructura terciaria de proteínas [ 122 ]. Sin embargo, son de

los CYP1 genes de la familia se encuentran en el cromosoma 15 y que
codifican los tres P450 enzimas funcionales CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 y.
Su expresión está regulada de forma coordinada en el nivel transcripcional
interviene la vía de receptor de aril hidrocarburos (AhR). Sólo CYP1A2 se
expresa predominantemente en el hígado, donde contribuye en promedio ~
10% de la reserva total microsomal P450. Las especificidades de sustrato de
las enzimas CYP1 incluyen muchos hidrocarburos aromáticos policíclicos,
con CYP1A2 que muestran una preferencia por la N-hidroxilación de aminas
aromáticas y compuestos heterocíclicos. sustratos endógenos también son
conocidos, por ejemplo, prostaglandinas, estrógenos y ácido retinoico. Sólo
CYP1A2 metaboliza un número significativo de la parte superior 200 y otras
drogas importantes, incluyendo la cafeína y la teofilina, antipsicóticos
(olanzapina, clozapina), antidepresivos (duloxetina), 1 y 2 ).
utilidad práctica limitada para las pruebas genéticas debido a su rara ocurrencia. SNPs
recientemente descubiertos de CYP1A2 No tiene, hasta ahora, ha cambiado el
panorama general. En los sujetos chinos phenotyped con la cafeína, un haplotipo
común que contiene la novela SNP
- 3113G> A tenía significativamente menor actividad metabólica, pero no quedó
claro en cuanto a si este SNP, que se encuentra en un elemento regulador
propuesto, u otros SNPs se encuentran en el mismo haplotipo son responsables
de la observada funcional

polimorfismos genéticos se han encontrado en todos los seres humanos

CYP1 genes, y trabajo anterior concentran principalmente en sus asociaciones con

diversas formas de cáncer, ya que muchos de sus sustratos se producen en los

productos de combustión industriales, el humo del cigarrillo y los alimentos carbonizados,

y son cancerígenos o están al menos convertidos en agentes carcinógenos. Hay una

larga historia de investigaciones sobre las influencias genéticas sobre la variabilidad del

CYP1A2 [ 112 ]. Mediante el estudio de una amplia muestra de gemelos mono y dicigóticos

seleccionados para excluir la influencia del tabaquismo, anticonceptivos orales y el sexo,

una fuerte heredabilidad general de

0,72 se encontró para la relación de cafeína metabólico relacionado con CYP1A2,

asistir a la expectativa de una fuerte contribución genética [ 113 ]. De hecho, existen
numerosos SNPs en regiones codificantes y no codificantes en el CYP1A2 gen en
diferentes haplotipos, pero sólo dos SNPs comunes se consideran actualmente a ser
de
Figura 1 Las vías de eliminación de los 200 mejores medicamentos con receta en los Estados
Unidos de acuerdo con los datos que figuran RxList en abril de 2008 ( http://www.rxlist.com ).
Adaptado de [ 247 ]
farmacogenética funcionales / genómica 1097

Tabla 2 Propiedades de la importante hepática citocromos P450 metabolizadoras de fármacos humana

P450 y las características estructurales generales de sustratos Sustratos (fármacos de sondas in vivo en se inhibidores inductores

muestran en negrita)

CYP1A2 El acetaminofeno cimetidina Brócoli

amidas poliaromáticos planar y aminas Cafeína ciprofloxacina Humo de cigarro
La clozapina enoxacina omeprazol
estradiol fluvoxamina HAP
La olanzapina mexiletina TCDD
fenacetina Anticonceptivos orales

propranolol
La teofilina
tizanidina
CYP2B6 La artemisinina clopidogrel La artemisinina

moléculas no planas neutra o débilmente básicos con 1 - 2 aceptores de El bupropión tiotepa ciclofosfamida
enlace de hidrógeno ciclofosfamida ticlopidina efavirenz
efavirenz metamizol
La ketamina fenobarbital
meperidina rifampicina
propofol Las estatinas

selegilina Vitamina D
S- mefenitoína
CYP2C8 La amiodarona gemfibrozilo rifampicina
moléculas relativamente grandes y débilmente ácidas amodiaquina montelukast
antidiabéticos orales trimetoprim
paclitaxel
Ácido retinoico
CYP2C9 La warfarina La amiodarona noretindrona
moléculas débilmente ácido con un aceptor de enlace de hidrógeno diclofenaco fluconazol prednisona
Los AINE sulfafenazol rifampicina
La tolbutamida
losartán
CYP2C19 ( S) - mefenitoína clopidogrel carbamazepina
moléculas débilmente básico o amidas con aceptores de enlaces de hidrógeno de (Es) omeprazol fluvoxamina rifampicina
dos pantoprazol ticlopidina
rabeprazol
Diazepam
CYP2D6 bufuralol fluoxetina Ninguna

moléculas básicas con un átomo de nitrógeno protonable 4 - 7 Å desde dextrometorfano quinidina

el sitio metabolismo haloperidol paroxetina
metoprolol celecoxib
propafenona
La imipramina
risperidona
CYP3A4 atorvastatina Etinilestradiol carbamazepina
Las moléculas grandes, preferentemente lipófilo, con muy diversas Eritromicina antimicóticos azoles efavirenz
estructuras Modazolam claritromicina Los glucocorticoides

quinidina hiperforina
La testosterona nevirapina
verapamilo fenobarbital
nifedipina Las estatinas

rifampicina

CYP3A5 ( mismo que CYP3A4) Igual que el CYP3A4 Probablythe mismo que el rifampicina
CYP3A4
1098
diferencia [ 123 ]. En un estudio reciente, el humano CYP1A1CYP1A2 locus
fue resequenced en cinco grandes grupos étnicos phenotyped, revelando un
total de 85 SNPs, 57 de los cuales ocurrieron más de una vez [ 124 ]. Intentos
de relacionar el más común de estos SNP a fenotipo en voluntarios genotipo
fueron decepcionantes, y se concluyó que un SNP o haplotipo en el CYP1A2 aún de raza negra es CYP2B6 * 18, un alelo nonsynonymous que no forman una proteína
no se ha identificado el gen que tiene un valor predictivo clara. En
conclusión, todavía es posible que sin descubrir SNPs comunes
(probablemente en intrones o en el 5 '- o 3 '- existen partes del gen) y / o
haplotipos no reconocidas que afectan fuertemente el fenotipo CYP1A2. El
fuerte componente genético puede, sin embargo, también se explica por
variaciones genéticas en otros genes que contribuyen a la regulación de la
expresión CYP1A2, en particular, la vía del receptor Ah. Aunque se han
descrito polimorfismos Ahr [ 125 ], Investigaciones sistemáticas son
insuficientes.
CYP2B6
los CYP2B6 gen junto con el pseudogen expresado
CYP2B7 se encuentra dentro de un 350-kb CYP2ABFGST grupo de genes en el
cromosoma 19 que contiene los genes y pseudogenes de la CYP2A, 2B, 2F, 2G,
2S y 2T subfamilias [ 126 ]. Los estudios en microsomas de hígado humano
sugieren que el contenido medio de CYP2B6 en el hígado humano es de
aproximadamente 3 - 6% de la reserva total microsomal P450, y la variabilidad
entre individuos en los niveles de proteína es de aproximadamente 100 veces [ 127
]. Al igual que el roedor inducible por fenobarbital CYP2B genes, CYP2B6
humana está fuertemente inducible por numerosos fármacos y sustancias
químicas, incluyendo rifampicina, barbitúricos, ciclofosfamida, la artemisinina,
carbamazepina, efavirenz y nevirapina, y metamizol [ 128 ]. Clínicamente
sustratos de drogas importantes incluyen el antidepresivo bupropión y dejar de
fumar agente, la metadona opioide sintético, así como la ciclofosfamida
citostático, los medicamentos anti-VIH efavirenz y nevirapina, la artemisinina
contra la malaria, y la anestésicos propofol y ketamina [ 129 ].
Un trabajo reciente de nuestro grupo y de otros ha demostrado que CYP2B6
pertenece a la más polimórficos CYP genes en los seres humanos, con más de
100 variaciones de ADN documentados, incluyendo numerosas mutaciones no
sinónimas, así como silencio, el promotor y los cambios intrónicas, con muchos
de ellos mostrando extensa desequilibrio de ligamiento, dando lugar a
haplotipos distintos [ 130 ]. El alelo variante más común,
CYP2B6 * 6, ocurre con frecuencias de entre 15 y 60% en diferentes
poblaciones y cambia dos aminoácidos (Q172H, K262R, Mesa 3 ) Que están
asociados con una hasta el 75% de disminución en la expresión de proteína
hepática [ 131 , 132 ]. El mecanismo de expresión deficiente de esta variante se
ha demostrado que es causada por la c.516G> T [Q172H] polimorfismo [ 127 ].
Aunque este cambio de aminoácidos en el exón 4 también puede afectar a la
especificidad de sustrato o de rotación, que evita principalmente el corte y
empalme correcto del pre CYP2B6
UM Zanger et al.
ARNm, lo que conduce a un ARNm maduro más corta que carece de los exones 4 - 6 y
codifica para una enzima deficiente. Mientras que este SNP rara vez ocurre por sí
mismo (alelo * 9), la variante de K262R se produce también como una propia alelo * 4 ( Mesa
3 ). Otro alelo funcionalmente deficiente que debe incluirse si se investigan los sujetos
funcional en células de mamífero transfectadas y por lo tanto puede ser una nulo alelo [ 133
]. Está ausente en poblaciones caucásicas, pero constantemente se encontró entre los
sujetos negros [ 134 ].
pacientes infectados por el VIH homocigotos para CYP2B6 * 6 han elevado
fuertemente los niveles plasmáticos de efavirenz, y en algunos estudios presentados
con mayor riesgo de neurotoxicidad (resumido en [ 135 ]). Las determinaciones de la
pérdida de alelos menos frecuentes de funciones, incluyendo * 11 y * 18 y el
recientemente identificado * 27, 28 *, y * 29, mejorado la predicción de los niveles
plasmáticos elevados de efavirenz [ 136 , 137 ]). En un estudio reciente con pacientes
con VIH japoneses, se ha demostrado por primera vez que el ajuste de la dosis
prospectivo, basado en el genotipo logrado reducir la dosis terapéutica de efavirenz y
tuvo éxito en la mejora de los efectos secundarios relacionados con el SNC [ 138 ]. El
genotipo CYP2B6 también afecta a los niveles plasmáticos de nevirapina, otro
NNRTI de drogas [ 139 ]. Sin embargo, algunos otros sustratos de CYP2B6 se
comportan de manera diferente. Un estudio farmacocinético de dosis única de 121
voluntarios varones sanos reveló que el aclaramiento total bupropión a través de los
alelos * 1, * 2, * 5 y * 6 no fue diferente, aunque C max, relación metabólica AUC y para
hidroxibupropión eran considerablemente más baja en * 6/6 * y
* 1 / * 6 comparado con * 1 / * 1 [ 140 ]. Un 1,66 veces mayor espacio libre fue, sin
embargo, se encontró para el alelo * 4, consistente con la mayor actividad de la
variante K262R. Curiosamente, el * 4 alelo también se encontró que tenía un efecto
potenciador dominante en la tasa de metabolismo de la nicotina, mientras que * 5 y
*6
alelos no tenía ninguna influencia [ 141 ]. si el CYP2B6 genotipo afecta
bupropione resultado para dejar de fumar es una cuestión compleja, porque
hydroxybupropione es un metabolito activo. Una influencia de la * 5 alelo se
informó recientemente [ 142 ].
Ciclofosfamida, uno de los anticancerosos y inmunosupresores fármacos
más ampliamente utilizados, requiere biotransformación como profármaco por
enzimas P450, principalmente CYP2B6 y CYP2C19, para producir el metabolito
activo 4-hidroxi, que se descompone químicamente de manera adicional a la
última mostaza metabolito fosforamida citotóxico. Estudios limitados informaron
que bioactivación ciclofosfamida puede ser mejorada por la
c.516G> alelo T en sujetos de raza blanca [ 143 ], Mientras que un cierto promotor
haplotipo parece afectar sujetos japoneses [ 144 ].
El metabolismo de la metadona agonista del receptor μ-opioide sintético,
que se utiliza como tratamiento de mantenimiento para la adicción a opiáceos,
depende de CYP2B6 [ 23 , 24 ]. ( S) -
metabolismo de la metadona y en menor medida ( R) - metabolismo de la metadona
son influenciados por CYP2B6 genotipo, y ( S) -
los niveles plasmáticos de metadona fueron aproximadamente dos veces mayor en * 6/6 *
portadores en comparación con el genotipo no mutada. Los autores
genómica 1099

Tabla 3 Clínicamente importantes polimorfismos genéticos de los citocromos P450 humana

designación mutación clave (s) segundo, Ubicación, el efecto Las frecuencias alélicas do efecto funcional
alelo CYP un
número rs de la proteína

CYP1A2 * 1C - 3860G> A rs2069514 Promotor 0,40 AA, Af ↓ capacidad de inducción (los fumadores)

0,081 Ca
0,20 Hs
0,24 Pc
CYP1A2 * 1F - 163C> A rs762551 intrón 1 0.6 - 0,8 para todos los grupos étnicos ↑ capacidad de inducción (fumadores, omeprazol)

CYP2B6 * 4 18053A> G rs2279343 K262R (aislado) 0.00 AA, Af ↑ la expresión y la actividad

0,04 Ca
0.07 Como

CYP2B6 * 6 15631G> T rs3745274 Q172H 0.33 - 0.5 AA, Af ↓ la expresión y la actividad

18053A> G rs2279343 K262R 0.17 Como

0,25 Ca
0.37 Hs
CYP2B6 * 18 21011 T> C rs28399499 I328T 0.04 - 0,07 AA, Af ↓ la expresión y la actividad

0,00 As, Ca, Hs

CYP2C8 * 2 11054A> T rs11572103 I269F 0.10 - 0,21 AA, Af ↓ actividad

0.00 Como, Ca

CYP2C8 * 3 2130G> A rs11572080 R139K 0,13 Ca ↓ actividad (paclitaxel)

30411A> G rs10509681 K399R 0.00 AA, AF, Como ↑ actividad (antidiabéticos)

CYP2C9 * 2 3608C> T rs1799853 R144C 0,07 AA, Hs ↓ actividad

0.00 Af
0.13 - 0,17 Ca
0,02 Pc
CYP2C9 * 3 rs1057910 42614A> C I359L 0.00 - 0,01 Af, AA ↓ ↓ actividad

0.04 Como

0,06 Ca
CYP2C19 * 2 19154G> A rs4244285 defecto de empalme 0.10 - 0,16 AA, Af alelo nulo
0.22 - 0.32 Como

0,15 Ca
CYP2C19 * 3 17948G> A rs4986893 W212X 0.00 - 0,01 Af, Ca alelo nulo
0.03 - 0.07 Como, Pc

CYP2C19 * 17 - 806C> T rs12248560 Promotor 0.15 - 0,25 AA, Af, Ca ↑ la expresión y la actividad

0.04 Como

CYP2D6 * 3 rs35742686 2549delA frameshift 0.00 - 0,01 para todos los grupos étnicos alelo nulo
CYP2D6 * 4 1846G> A rs3892097 defecto de empalme 0.15 - 0,25 Ca alelo nulo
<0,01 para la mayoría de los demás

CYP2D6 * 5 La recombinación Supresión 0.03 - 0,06 para todas las etnias alelo nulo
CYP2D6 * 6 rs5030655 1707delT frameshift 0.00 - 0,01 para todos los grupos étnicos alelo nulo
CYP2D6 * 10 100C> T rs1065852 P34S 0,02 Ca ↓ la expresión y la actividad

0.40 - 0.50 Como

CYP2D6 * 17 1023C> T rs28371706 T107I 0.34 Af ↓ la expresión y la actividad

2850C> T rs16947 R296C 0.00 Como, Ca

CYP2D6 * 41 2988G> A rs28371725 defecto de empalme 0.085 Ca ↓ la expresión y la actividad

<0,01 para todos los demás

CYP2D6 * NxN La recombinación variaciones del número de copia 0.01 - 0,09 Ca hasta 0,30 Af, Ar ↑ la expresión y la actividad

CYP3A4 * 1B - 392A> G rs2740574 Promotor 0.68 - 0,82 AA, Af Probablemente efecto sobre la transcripción

0.00 Como

0.03 - 0,05 Ca, Hs

CYP3A5 * 3 6986A> G rs776746 defecto de empalme 0,37 AA ↓ la expresión y la actividad

0.12 - 0,15 Af
0.66 - 0,75 Como, HS

0,94 Ca

un De acuerdo con la página de inicio CYP alelo nomenclatura ( http://www.cypalleles.ki.se )

segundo posiciones genómicas se dan
do Se obtuvieron frecuencias de los alelos variantes indicadas para los diferentes grupos étnicos ( AUTOMÓVIL CLUB BRITÁNICO, Afroamericano; af Africano; Como Asiático; Arkansas, Árabe; California,

Caucásico; hs, Hispano; Ordenador personal, Pacífico) de dbSNP en http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP o de las referencias se indica en el texto. farmacogenética funcionales /
1100
argumentó que esto es poco probable que tenga un impacto importante en la activación del
receptor μ-opioide, que se debe principalmente a ( R) -
metadona [ 145 ]. Sin embargo, en un reciente estudio de seguimiento, se demostró
que ( S) - metadona es más potente que la ( R) - enantiómero en el bloqueo de los
canales de potasio hERG dependiente de voltaje, que desempeña un papel crucial
en la repolarización y la duración del potencial de acción cardíaco [ 146 ]. Como se
discutió en este estudio, el bloqueo de hERG por la metadona y otros fármacos
estructuralmente diversos puede causar un intervalo QT prolongado, y esto se
encontró de hecho en los portadores de la * 6/6 *
genotipo en comparación con todos los otros genotipos, lo que indica un
mayor riesgo de arritmias cardíacas graves y muerte súbita para las personas
con este genotipo. Gran variabilidad entre pacientes también existe en la dosis
de propofol necesaria para la anestesia eficaz. haplotypic diferencias comunes
en
CYP2B6 y GABRE genes no, sin embargo, representan una gran parte de la
inter-paciente variabilidad [ 147 ].
En conclusión, CYP2B6 farmacogenética sólo recientemente ha sido
considerado. CYP2B6 genotipado predice concentraciones plasmáticas elevadas
de efavirenz y nevirapina en los individuos infectados por el VIH. Esto está de
acuerdo con las actividades inferiores de un número de alelos. Sin embargo, como
variantes de aminoácidos son comunes, los efectos dependiente de sustrato tienen
que ser esperado. Hay una falta de datos en vitro para varios sustratos importantes
que proporcionarían una base útil para futuros estudios farmacogenéticos.
subfamilia CYP2C
El humano CYP2C subfamilia consta de los cuatro genes
CYP2C18, 2C19, 2C9 y 2C8, que están localizados en este orden en un grupo
de genes en el cromosoma 10q24 [ 148 ]. De estos, CYP2C18 es altamente
expresado en hígado como ARNm, pero por razones que aún desconocido el
ARNm no consigue traduce eficazmente en proteína [ 149 ]. por lo tanto, su
contribución al metabolismo de los fármacos es limitado. Los otros tres
miembros se expresan en el orden CYP2C9> CYP2C8 »CYP2C19, que
constituyen en conjunto un promedio de entre el 30 y el 40% de la piscina
microsomal hepático P450. También se expresan en niveles más bajos, pero
enzimas como funcionales en el intestino delgado humano, donde son
regulados independientemente [ 150 ]. Los tres expresaron enzimas CYP2C son
inducibles por ligandos de la PXR / CAR y de glucocorticoides (GR) itinerarios
de los receptores nucleares a través de diferentes cis- elementos en sus
regiones reguladoras aguas arriba [actuando 151 - 153 ]. Dada su fuerte afinidad
con respecto a ADN y la secuencia de proteínas (> 82%) y sus mecanismos
comunes de regulación de la transcripción, es bastante sorprendente lo único
cada enzima es en términos de especificidad de sustrato y la importancia
clínica. Los cuatro CYP2C genes son genéticamente polimórfica, pero sólo el
polimorfismo CYP2C19 comprende alelos nulos de frecuencia suficientemente
alta para producir una metabolizador lento fenotipo, mientras que la más
común
UM Zanger et al.
CYP2C8 y CYP2C9 polimorfismos resultan en variantes de aminoácidos
funcionales. Las enzimas CYP2C subfamilia también metabolizan el ácido
araquidónico y algunos esteroides, y que se expresan en células endoteliales,
en las que están implicados en la regulación del tono vascular [ 154 ].
CYP2C8
Entre los 200 mejores medicamentos, CYP2C8 es principalmente responsable del
metabolismo de la rosiglitazona y pioglitazona antidiabéticos, la amiodarona
antiarrítmico, y las drogas de ácido retinoico utilizados en el tratamiento del acné y el
cáncer; También participa en el metabolismo de algunos fármacos también
metabolizados por CYP2C9, por ejemplo, ibuprofeno (Tabla 1 ). oxidaciones de drogas
importantes adicionales catalizadas principalmente por CYP2C8 son la hidroxilación
6alpha del paclitaxel fármaco anticanceroso natural y la desetilación de la
amodiaquina antipalúdico, ambos de los cuales son fármacos de sondas útiles para
la fenotipificación CYP2C8. CYP2C8 juega un papel importante en los antimaláricos
que metabolizan, como la cloroquina y la dapsona son también sustratos [ 155 ]. La
importancia clínica de CYP2C8 se hizo evidente después de cerivastatina tuvo que
ser retirado del mercado después de las interacciones de drogas fatales que estaban
en parte debido a su potente inhibición por gemfibrozil acil-glucurónido, en última
instancia conduce a rabdomiolisis [ 156 , 157 ]. Otros inhibidores potentes en
concentraciones clínicamente relevantes incluyen fármacos antirretrovirales, tales
como efavirenz, saquinavir, lopinavir, y tipranavir.
Además de las variantes raras sin (* 5, * 7), reducido (* 8)
o actividad desconocida, hay tres alelos más comunes
CYP2C8 * 2, * 3 y * 4, que codifican para variantes de aminoácidos
funcionales de la proteína (Tabla 3 ). La frecuencia de la
* 2 alelo es más alta en los sujetos negros, con frecuencias reportadas de 15 - 20%,
pero mucho más baja y ausente, respectivamente, en los caucásicos y los asiáticos [ 158
- 161 ]. La variante había aumentado al doble aclaramiento intrínseco para paclitaxel
debido al aumento
K metro, pero no se reportaron significativa en asociaciones in vivo. los
* 3 alelo más frecuente en sujetos de raza blanca (13 - 23%) y está prácticamente
ausente en los africanos y asiáticos [ 158 - 162 ], mientras que el * 4 alelo, que no
está bien investigado desde un punto de vista funcional, también se produce en
los caucásicos (~ 8%) y está prácticamente ausente en las otras razas grandes.
La variante CYP2C8.3 se demostró inicialmente para reducir el metabolismo del
ácido araquidónico y paclitaxel hidroxilación in vitro por ~ 40% y ~ 80%,
respectivamente [ 158 ]. Recientes estudios clínicos realizados en pacientes
tratados con paclitaxel [ 163 ], Así como la amodiaquina [ 161 ] No, sin embargo,
encontrar ninguna evidencia para farmacocinética alterada, la toxicidad, o la
eficacia de estos fármacos en los portadores de cualquiera de estos alelos.
Cabe señalar que la CYP2C8 * 3 variante está en desequilibrio de ligamiento
parcial con el CYP2C9 * 2 alelo, que debe ser de particular importancia para
sustratos metabolizados por ambas enzimas, como el ibuprofeno. En efecto, CYP2C8
*3
genotipos se asociaron, junto con CYP2C9 * 2 y * 3
farmacogenética funcionales / genómica
alelos, con un aclaramiento reducido de ibuprofeno [ 164 ]. efectos funcionales
de CYP2C8 * 3 parece ser dependiente del sustrato, ya que se observó una
capacidad metabólica más alta para repaglinida [ 165 ] Y rosiglitazona [ 166 ].
En conclusión, los polimorfismos de CYP2C8 muestran una gran variación
entre etnias, con tres alelos no sinónimas * 2, * 3, y * 4 que tienen frecuencias
de entre 7,5 y 20%. Sus efectos funcionales parecen ser dependiente de
sustrato.
CYP2C9
Este P450, que se expresa muy abundantemente hepática, acepta muchas
sustancias débilmente ácidos como el anticoagulante warfarina, el ácido
anticonvulsivos fenitoína y valproico, fármacos cardiovasculares como
rosuvastatina y losartan, y varios fármacos anti-inflamatorios no esteroideos
(AINE, Mesa 1 ). Muchos de estos fármacos tienen un estrecho índice terapéutico,
y variaciones en la actividad CYP2C9 son por lo tanto entre los factores
reconocidos para reacciones adversas a los medicamentos.
Los * 2 y * 3 alelos fueron descubiertos por primera vez y se han investigado
más a fondo que los alelos más recientemente identificados. Estos dos alelos
están presentes en aproximadamente el 35% de los individuos de raza blanca,
pero son mucho menos frecuentes en las poblaciones negra y asiática [ 167 ]. Los
datos in vitro han demostrado consistentemente que la CYP2C9 * 2
y * 3 alelos están asociados con reducciones significativas pero muy variables en
el aclaramiento intrínseco, dependiendo del sustrato particular [ 168 ]. Los * 3 alelo
es más fuertemente afectados que * 2, y la reducción de la actividad puede ser de
hasta 90% para algunos sustratos. Otros alelos con disminución de la función
pero rara ocurrencia son * 5, * 6, * 8, * 11 y varias variantes promotoras con
significaciones que aún claro [ 169 ]. Numerosos estudios clínicos han demostrado
la importancia clínica de la CYP2C9 * 2 y * 3 polimorfismos para la mayoría de los
sustratos de medicamentos mencionados anteriormente. Por ejemplo, los
portadores de * 2 y * 3 se informó de alelos de experimentar una mayor incidencia
de reacciones adversas a los medicamentos como hipoglucemia de fármacos
hipoglucemiantes [ 170 ], Hemorragia gastrointestinal de los AINE [ 171 ], Y
hemorragia grave del tratamiento con warfarina, donde la respuesta
anticoagulante también depende de las variantes de la reductasa de la vitamina K
epóxido [ 172 ].
CYP2C19
Esta isoenzima CYP2C, el menos expresó, fue el primero en ser descubierto
debido a su polimorfismo genético marcado, resultando en ( S) - fenotipos
metabolizador (EM) mefenitoína-pobre (PM) y. Aunque no es un principio de
cualquier interés clínico particular, la isoenzima CYP2C19 más tarde fue
encontrado para mostrar una marcada preferencia por los inhibidores de la
bomba de protones (IBP) como omeprazol y pantoprazol, y numerosos fármacos
importantes adicionales han sido identificados como los principales sustratos del
CYP2C19 en los últimos años (Tabla 1 ). los
1101
PM fenotipo resultados de dos alelos nulos, que conducen a la ausencia de la
proteína CYP2C19 funcional, mientras que los metabolizadores llevan al menos
un alelo funcional. Alrededor de 3 - 5% de las poblaciones en blanco y negro, pero
hasta el 20% de los asiáticos son portadores de dos alelos nulos. Los dos alelos
nulos más comunes son CYP2C19 * 2, que se produce casi exclusivamente en los
caucásicos, y CYP2C19 * 3, que se produce principalmente en los asiáticos [ 173 ].
Una variante promotor Recientemente se ha identificado que parece estar
relacionado con un aumento del recambio de sustrato por un mecanismo que aún
no explicada [ 174 ]. CYP2C19 juega un papel importante en el metabolismo de
varios antidepresivos de primera y segunda generación [ 175 ,
176 ]. se han observado efectos farmacocinéticos del genotipo CYP2C19, por
ejemplo para la clomipramina [ 177 ], Citalopram [ 178 ], Y amitriptilina [ 179 ]. Estas
fueron algunas veces relacionados con los efectos secundarios adversos, sino
una influencia en el resultado farmacodinámico no ha sido evidente en los
estudios realizados hasta el momento.
El efecto de la CYP2C19 polimorfismo de H. pylori
la terapia de erradicación es un ejemplo particularmente intrigante de la
aplicación clínica de la farmacogenética. La estrategia de erradicación común
implica la aplicación de dos antibióticos, por ejemplo, amoxicilina y
claritromicina, junto con el inhibidor de bomba de protones. La justificación de
esta combinación es que la supresión ácida no sólo contribuye a la cicatrización
de la úlcera acelerado y mejoría de los síntomas, sino que también aumenta la
eficacia de los antibióticos. El aumento PPI-inducida en el valor pH intragástrico
depende de las concentraciones plasmáticas alcanzadas con el tiempo, que
están fuertemente influenciadas por polimorfismo CYP2C19. En varios estudios
realizados en Asia y Europa, se demostró que, en este caso, los sujetos PM se
benefician de su tasa de metabolismo más bajo debido a que sus niveles de
fármacos permanecen más alta durante períodos más largos [ 180 - 182 ]. Otros
estudios también confirmaron la influencia benéfica de los alelos CYP2C19
deficientes en el tratamiento de la enfermedad de reflujo gastroesofágico
(ERGE) con IBP [ 183 ]. Esomeprazol inducida por la curación de la ERGE, sin
embargo, no parece estar relacionada con la CYP2C19 genotipo, que puede ser
explicado por el cambio metabólico hacia la vía CYP3A4mediated [ 184 ]. Por lo
tanto, estos datos sugieren que los sujetos con el * 1 / * 1 genotipo debe recibir
dosis más altas de estos IBP con el fin de lograr la supresión de ácido más
fuerte en comparación con * 1 / * 2 y * 2/2 * asignaturas.
En contraste con el aumento de la respuesta a los IBP, CYP2C19 PMs fueron
demostrado tener un efecto antiplaquetario significativamente menor debido a
clopidogrel. Varios estudios encontraron que
CYPC19 * 2 es un determinante principal de los niveles plasmáticos de
clopidogrel y la variabilidad inter-individual en respuesta [ 185 - 188 ]. La
activación de clopidogrel mediante oxidación dependiente de P450 se ha
investigado, pero CYP3A y no CYP2C19 se han identificado como el principal
contribuyente [ 58 ]. Además, como clopidogrel es un inhibidor potente tanto de
CYP2C19 y CYP2B6 [ 189 ], La base de la influencia de CYP2C19
1102
genotipo sobre el efecto del tratamiento con clopidogrel espera una mayor investigación.
CYP2D6
Esta fue la primera P450 para el que se dio a conocer un polimorfismo
farmacogenético clásico, y es el P450 polimórfico más intensamente
estudiado. CYP2D6 se expresa principalmente en el hígado, pero también
se localiza en las neuronas del cerebro, en los que pueden participar en el
metabolismo de fármacos local y / o en ciertas biotransformaciones
endógenos. Entre todos los P450 discutidos aquí, CYP2D6 es, sin duda, el
que tiene la mayor influencia genética y, como los factores ambientales
son de menor importancia, el fenotipo de oxidación de drogas CYP2D6,
por lo general determina a partir de la relación metabólica urinaria de un
fármaco de ensayo, representa un estable y parámetro personal
reproducible. Debrisoquina, dextrometorfano, metoprolol, esparteína, y
tramadol se han utilizado para este propósito. Por hechos históricos y
básicos sobre polimorfismo del CYP2D6 y frecuencias de los alelos, 190 , 191 se demostró que la estrategia de determinación del número de copias en
].
Como 5 - 10% de los caucásicos llevar dos alelos nulos y por tanto son PMs,
mientras que este fenotipo tiene una frecuencia de sólo 0 - 1% en africanos y
asiáticos. El alelo nulo es más frecuente * 4, con una frecuencia alélica de
aproximadamente 20 - 25% en caucásicos, donde es responsable del 70 - 90% de
todas las PMs. La ausencia de un fenotipo PM en las poblaciones orientales se
debe a la ausencia casi total de la * 4 alelo. En África y en poblaciones
afroamericanas está presente con frecuencias que son intermedias entre las de los
asiáticos y los caucásicos. los CYP2D6 deleción del gen alelo * 5 está presente en
una frecuencia similar de 3 - 5% en la mayoría de las poblaciones. Los alelos nulos * 3
y * 6 están presentes en las frecuencias de ligeramente por encima de 1% en
caucásicos, pero todos los otros alelos nulos parecen ser muy rara (véase el alelo
página de inicio nomenclatura CYP). Estudios recientes en nuestro laboratorio se
han concentrado en el llamado fenotipo metabolizador intermedio, que se produce
en aproximadamente el 10 - 15% de los individuos blancos. Hemos encontrado que
la mayoría de los mensajes instantáneos caucásicos llevan el alelo parcialmente
defectuosa * 41 en combinación con un alelo nulo o el mismo u otro alelo
parcialmente defectuoso [ 192 ]. El mecanismo por el que el * 41
alelo reduce la función es a través de una mutación 2988G> A en el intrón 6 de * 41, lo
que conduce a corte y empalme errónea, resultando en sólo una fracción del ARNm
correctamente cortado y empalmado [ 193 ]. En africanos y asiáticos, hay otros alelos
defectuosos parcialmente, denominado * 17 y * 10, respectivamente. En las poblaciones
negras del
* 17 alelo está presente en las frecuencias de hasta un 30%, mientras que la
* 10 variante se produce a niveles de hasta 50% en asiáticos. El locus CYP2D en
el cromosoma 22 también incluye dos pseudogenes, CYP2D7 y CYP2D8P. El
entrecruzamiento desigual entre estos genes, que implica una cierta secuencia
repetitiva también presente en el c-myc gen, conduce a los eventos de
recombinación que dan lugar a variantes estructurales brutas donde la
UM Zanger et al.
gen funcional se puede eliminar o bien (* 5) o duplicado, lo que conduce al
fenotipo UM debido a la sobreexpresión en el hígado [ 194 - 196 ]. CYP2D6 duplicaciones
de genes se conocen ahora haber ocurrido con diversos alelos, incluyendo * 1, *
2, * 4, * 6,
* 10, * 17, * 29, * 35, * 41, * 43 y * 45. La frecuencia de las duplicaciones de
genes varía entre 10 y más de 50% en algunas poblaciones étnicas,
incluyendo ciertas poblaciones de África y del Pacífico Arabian, Eastern,
mientras que en Europa es por lo general entre 1 y 5%. Se ha especulado que
el notable preferencia de CYP2D6 para alcaloides de plantas puede haber sido
el resultado de la selección natural en algunas poblaciones de África Oriental
que dependían de la comida con alcaloides tóxicos, lo que conduce a la
acumulación de alelos con mayor número de copias y la mayor actividad, y
probablemente también porque un mecanismo de inducción eficiente no estaba
disponible para esta enzima [ 195 ]. Un ensayo basado en la cuantificación en
tiempo real TaqMan de CYP2D6 en relación a la albúmina como un gen de
referencia interna se muestra para medir correctamente el número total de CYP2D6
copias de genes en una variedad de constelaciones genéticos [ 197 ]. También
combinación con el análisis de SNP es suficiente para la predicción fenotipo
correcto. los CYP2D6 variantes que se recomienda para su inclusión en el
genotipado regulares se resumen en la tabla 3 . Estudios recientes sobre el
impacto de la CYP2D6 genotipo sobre el resultado del tratamiento y / o
reacciones adversas al fármaco incluido metoprolol [ 198 ], Propafenona [ 199 ],
Amitriptilina [ 179 ], Y otros antidepresivos [ 176 , 200 ]. En el caso de
profármacos, el metabolismo conduce a la sustancia farmacológicamente
activa, como es el caso de la codeína, que es O-desmetilado por CYP2D6 a la
morfina. Un aumento de la eficacia de la codeína con la intoxicación por
opiáceos veces, potencialmente mortal se observó en pacientes con múltiples CYP2D6
copias de genes, en consonancia con el fenotipo UM [ 201 - 203 ].
Un ejemplo importante de la terapia del cáncer, donde la farmacogenética
CYP2D6 parece tener un impacto importante es el tratamiento adyuvante del
cáncer de mama con tamoxifeno, un antiestrógeno que se metaboliza
extensamente en el hígado en varios metabolitos primarios y secundarios.
Dos de estos, 4-hidroxitamoxifeno y el endoxifen metabolito secundario, se
forman principalmente por CYP2D6, y muestran alta afinidad al receptor de
estrógeno y se cree que son principalmente responsables del efecto
antiestrogénico [ 204 , 205 ]. Varios estudios retrospectivos y prospectivos
recientes demostraron un impacto significativo del genotipo CYP2D6 sobre
las concentraciones plasmáticas de los metabolitos tamoxifeno activo, el
resultado del tratamiento y los efectos adversos (por [ 206 ]). De acuerdo con
estos estudios, los pacientes con PM (* nulo/
* nulo) y la mensajería instantánea (por ejemplo, * 41 / * null) genotipos (es decir, aquellos con
bajas tasas de activación metabólica) tienen niveles extremadamente bajos de los metabolitos
activos y por lo tanto el beneficio de menos del tratamiento. Tienen un tiempo más corto hasta
la recurrencia y peor
farmacogenética funcionales / genómica
la supervivencia libre de recaída en relación con los pacientes con el EMgenotype [ 207 , 208
]. Estos hallazgos recientes todavía no nos permiten diseñar nuevas estrategias de
tratamiento. Sin embargo, con los estudios prospectivos realizados apropiadamente,
pueden abrir nuevos caminos hacia más y mejores alternativas de tratamiento para las
mujeres con cáncer de mama.
subfamilia CYP3A
enzimas CYP3A son responsables para el metabolismo de aproximadamente el
37% de la parte superior 200 y otros muchos fármacos importantes, incluyendo
fármacos de todas las categorías terapéuticas, como la inmunosupresores
ciclosporina A y el tacrolimus, antibióticos macrólidos como eritromicina,
medicamentos contra el cáncer como taxol, benzodiazepinas, HMG CoA
reductasa como simvastatina y atorvastatina, anestésicos, y muchos más [ 209 ].
Además de las drogas, CYP3A4 también juega un papel importante en el
metabolismo de diversas sustancias endógenas, incluyendo la testosterona, la
progesterona, la androstenediona y ácidos biliares [ 210 , 211 ].
La subfamilia CYP3A se compone de los cuatro genes 3A4, 3A5, 3A7 y
3A43, que se localiza en el cromosoma 7. Esta subfamilia contribuye al
metabolismo del grupo más diverso de los sustratos de todos los P450s
humanos, ya que sus sitios activos son grandes y flexibles suficiente para unirse
y metabolizar muchos compuestos lipófilos preferentemente con estructuras
comparativamente grandes [ 212 ]. Las expresiones de la CYP3A5 tres isoformas,
CYP3A7 y CYP3A43 son generalmente mucho menor que el de CYP3A4 y
CYP3A7 se expresa más abundantemente en el hígado fetal que en el hígado
adulto, mientras que CYP3A43 es prácticamente indetectable. Varias vías
contribuyen a la compleja regulación de las enzimas CYP3A, principalmente a
nivel transcripcional. Después de la exposición a un número de estructuralmente
diversos fármacos que se unen como ligandos a la PXR receptor nuclear
(receptor X de pregnano), la tasa de la transcripción de genes se ve reforzada
como PXR / heterodímeros RXR interactúan con elementos de respuesta PXR
(PXRE) situados en el promotor proximal y en la región situada XREM - 8 kb
aguas arriba [ 213 ]. Otra vía reconocida para la regulación transcripcional de la
expresión CYP3A4 es a través de vías de señalización inflamatorias [ 214 ].
Además, CYP3A4 es la única P450 droga-metabolización humana que muestra
una diferencia significativa sexo, en que las mujeres expresan aproximadamente
1,5 a 2 veces más CYP3A4 que los hombres [ 215 ]. Esto contribuye a un mayor
aclaramiento in vivo de varios sustratos típicos de la droga CYP3A4 [ 7 ]. El
mecanismo (s) detrás de las diferencias de sexo en la expresión son
presumiblemente transcripcional en la naturaleza y que puede estar relacionada
con las diferencias de sexo en los perfiles de la hormona del crecimiento
plasmática [ 216 ]. Un estudio también indica gen - interacciones de sexo para
algunos polimorfismos en el locus CYP3A [ 217 ].
Se ha propuesto que los factores genéticos juegan un papel importante en la
determinación del CYP3A4 fenotipo [ 218 ]. Sin embargo,
1103
actualmente hay poca evidencia de una significativa contribución de CYP3A4 polimorfismos
de genes en la determinación de la actividad de CYP3A4. Además de un número
de variantes de aminoácidos raros [ 219 ], No hay polimorfismos con un genotipo
clara -
relación fenotipo hasta ahora se han descrito para la
CYP3A4 gen, aunque un número de secuencia y el fenotipo a gran escala - estudios
de correlación genotipo se han realizado [ 217 , 220 , 221 ]. El polimorfismo más
ampliamente estudiado es el -392A> G promotor proximal variante ( CYP3A4 *
1B), que tiene una frecuencia en la población blanca de aproximadamente 4%,
pero una frecuencia mucho mayor en los sujetos negros (Tabla 3 ). Su efecto
funcional sigue siendo controvertida [ 222 ,
223 ]. Unos alelos defectuosos comunes de CYP3A5 y
CYP3A7 limitar su expresión a la fracción de la población que llevan la
respectiva funcional * 1 alelo [ 220 , 224 - 226 ]. los CYP3A5 * 1 frecuencia es más
bien baja en los caucásicos, pero en los africanos es la variante más
frecuente, lo que conduce a una mayor proporción promedio de CYP3A5 en el
conjunto total CYP3A hepática en sujetos de origen negro (Tabla 3 ). El
mecanismo que provoca una disminución de la expresión * 3
y * 6 alelos implica aberrante empalme [ 220 , 224 ].
CYP3A4 * 1B se descubrió inicialmente a través de su asociación con alto
grado de cáncer de próstata [ 227 ], Y con un riesgo reducido para la relacionada
con el tratamiento de la leucemia [ 228 ]. Debido a que CYP3A5 es la principal
forma expresa en la próstata, donde puede contribuir a andogen metabolismo, y
porque el
CYP3A4 * 1B alelo y el funcional CYP3A5 * 1 alelo están en desequilibrio de
ligamiento parcial, se ha sugerido que la asociación entre el reportado CYP3A4
* 1B alelo y el cáncer de próstata de alto grado también podrían explicarse
por el aumento de expresión CYP3A5 en lugar de por la expresión o la
actividad de CYP3A4 [alterada 229 , 230 ]. Aunque el impacto de CYP3A5
polimórfica es generalmente baja, debido a la ausencia de sustratos
específicos, y debido a la gran contribución de los mecanismos no genéticos
a la variabilidad, los efectos de estado de la expresión CYP3A5
recientemente se han encontrado para la terapia con el tacrolimus
inmunosupresor [ 231 , 232 ] El verapamil antihipertensivo [ 233 ], Y el inhibidor
de la proteasa de VIH saquinavir [ 234 ].
En ausencia de polimorfismos claramente predictivos en el gen CYP3A4,
estudios recientes han señalado que otros genes pueden influir eficazmente
basal CYP3A4 y el fenotipo de expresión inducible. El (Ser893) alelo MDR1
2677T resultó en la expresión de CYP3A4 basal más alta y actividad,
mientras que el alelo 2677G mostró una relación de inducción superior
rifampicina en hepatocitos primarios [ 235 ]. Por otra parte, se han encontrado
polimorfismos en su mayoría situados en promotor o intrón 1 regiones de PXR
estar asociado con los niveles de CYP3A4 expresión basal y para influir en la
inducibilidad, dependiendo en cierta medida en el sexo [ 236 ]. Gen candidato
se acerca con una amplia cobertura de genes que potencialmente influir en la
expresión del gen CYP3A4 constitutivos e inducibles en los tejidos o
voluntarios fenotípicamente bien definidos
1104
por lo tanto puede ayudar a avanzar en la genómica funcional de CYP3A4.
Conclusiones y perspectivas futuras
Ocho enzimas del citocromo P450 humano de cinco subfamilias ( 1A, 2B, 2C, 2D, 3A) son phamacogenetics / genómica. Otras áreas en gran parte inexplorados de la
responsables de la gran mayoría de los metabolismos de drogas oxidativos de los
fármacos clínicos más importantes. Entre los 200 medicamentos vendidos en las
mayores cantidades en los EE.UU., aproximadamente el 80% se elimina
principalmente por estos APP. Los citocromos P450 CYP1A2, CYP2C8 y CYP3A4,
que carecen de los principales polimorfismos funcionales, son responsables de
alrededor de la mitad de ellos (52%), mientras que el resto tomar rutas metabólicas
que se ven influidas significativamente por polimorfismos de genes en el CYP2B6,
CYP2C9, CYP2C19
y CYP2D6 genes. Para estas enzimas polimórficas, probablemente la
mayoría de los polimorfismos funcionales que son comunes (> 5%) en los
caucásicos pueden haber sido identificados, aunque en otras razas
todavía puede haber importantes alelos no descubiertos. Desde un punto
de vista analítico, hay numerosos métodos fiables de genotipado, de bajo
a alto rendimiento, incluyendo PCR en tiempo real para SNPs individuales
o determinación del número de copias de genes [ 197 ], Pirosecuenciación [ 237
], MALDI-TOF espectrometría de masas [ 238 ], Así como los microarrays
dedicados [ 239 ] Que ya están disponibles. ejemplos impresionantes de
genotipo - fenotipo o genotipo - relaciones de resultados clínicos han sido
dilucidado por estas APP polimórficas en los últimos años que justifiquen
la aplicación clínica. Sin embargo, estos estudios enfatizan las
complejidades que surgen en el ámbito de los mecanismos básicos ( nulo alelos,
parcialmente alelos funcionales, los efectos dependiente de sustrato,
desequilibrio de ligamiento, etc.), así como los niveles farmacológicos y
clínicos (PD frente PK, reacciones adversas, profármacos, etc.). La
toxicidad del fármaco y los resultados del tratamiento dependen de
muchos factores genéticos y no genéticos adicionales, no sólo en un solo
genotipo. Sólo en unos pocos casos, con especial fármacos y esquemas
de tratamiento, será el paciente tener un beneficio claramente predecible
desde la simple determinación del genotipo. En la mayoría de las
situaciones clínicas, de múltiples genes o enfoques multifactoriales serán
necesarios para lograr una mejora general en la terapia con
medicamentos, lo que implica minimizar el riesgo de reacciones adversas
al tiempo que aumenta las posibilidades de un tratamiento eficaz.
13. Vree TB, Verwey-van Wissen CP (1992) Biopharm Drogas Dispos 13: 445 - 460
Progresar, 240 ]. En cuanto a los genes menos predecibles, especialmente CYP1A2
y CYP3A4,
la inclusión de múltiples genes candidatos externos que influyen en su
expresión a lo largo de diferentes vías puede conducir al descubrimiento de
nuevos polimorfismos dentro de los
UM Zanger et al.
genes, aunque se espera que estos serán los genes / polimorfismos que sólo
tienen un impacto menor, comparable a la situación de las enfermedades
multifactoriales. Del mismo modo, las exploraciones fullgenome con microarrays
SNP de alta densidad tampoco han sido aplicadas hasta ahora con el fin de
identificar otros genes de interés para la predicción funcional, ni en la investigación
del citocromo P450 en el sentido estricto ni en el sentido general de
investigación futura con relevancia particular a la variabilidad no explicada en
función de la enzima droga-metabolización incluyen epigenética [ 241 ] y los
mecanismos de silenciamiento de ARN [ 2 , 242 ], Sino también la fosforilación de
proteínas, que fue demostrado que afectan, por ejemplo, la actividad de rata
CYP2B1 [ 243 ]. Las integraciones de dichos datos diversos en modelos integrales
de redes reguladoras metabólicas y genéticas, no sólo dentro de los genes ADME
pero especialmente con respecto a sus conexiones con el metabolismo celular
central, la homeostasis del colesterol [ 244 ] Y otros procesos celulares, es un
desafío adicional que se puede lleva a cabo mediante la biología de sistemas
enfoques [ 245 , 246 ].
Expresiones de gratitud Con el apoyo de la Fundación Robert-Bosch, Stuttgart, y por la
Academia de Finlandia (a MT).
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