1 DINÁMICA DEL CRECIMIENTO FOLICULAR

2 EN ANIMALES DOMÉSTICOS

3 José Luis Espinoza-Villavicencio, Ricardo Ortega Pérez, Carlos Fernando Aréchiga Flores,

4 Alejandro Palacios Espinosa y Javier Valencia Méndez

6 RESUMEN

8 El desarrollo folicular en los ovarios de la mayoría de los animales de interés zootécnico

9 ocurre siguiendo un patrón de dos o tres oleadas. Dentro de ese proceso han identificado tres

10 eventos fisiológicos diferentes, el reclutamiento, la selección y finalmente la dominancia que

11 ejerce el folículo de mayor tamaño sobre los subordinados, induciendo la atresia de los mismos.

12 En cada ciclo ovárico es reclutado un grupo de folículos primordiales, posteriormente crecen de

13 manera continua. La selección folicular ocurre al final de la fase común de crecimiento. El

14 folículo dominante crece a una tasa constante y el resto de los folículos subordinados sufren

15 atresia o temporalmente crecen a una velocidad menor y posteriormente dejan de hacerlo. La

16 desviación folicular es un concepto relativamente nuevo en el entendimiento de la selección de

17 un folículo dominante. La desviación se refiere al inicio de una diferencia notoria en la tasa de

18 crecimiento entre los dos folículos más grandes presentes en el ovario de hembras monotocas.

19 Los mecanismos fisiológicos implicados en el proceso de selección no se han definido

20 completamente pero al parecer se relacionan con la adquisición de receptores para hormona

21 luteinizante en la granulosa del folículo dominante, un incremento en la producción de estradiol

22 por este último y la disminución de las concentraciones circulantes de hormona folículo

1 estimulante. Se describen las relaciones endocrinas y paracrinas del crecimiento folicular, así

2 como su relación con la fertilidad.

3 INTRODUCCIÓN

5 El interés por el estudio del desarrollo folicular ovárico se ha incrementado en los últimos

6 años. Ahora se sabe que existe una comunicación bidireccional entre el ovocito y las células de

7 la granulosa, y esta asociación es esencial para la diferenciación folicular normal, así como para

8 que el ovocito sea competente al momento de ocurrir la fertilización (Eppig, 2001).

9 En el ovario de los mamíferos, el crecimiento y la diferenciación terminal de los folículos

10 requiere de una expresión coordinada de genes específicos en la granulosa y en el ovocito. La

11 ejecución ordenada de esos programas, depende de un intercambio de señales locales entre el

12 gameto y las células somáticas reguladas en gran medida por las gonadotropinas (Conti, 2002).

13 El desarrollo folicular es un proceso dinámico complejo, caracterizado por una

14 proliferación marcada y una diferenciación de las células somáticas que componen el folículo,

15 proporcionando un medio ambiente óptimo para la maduración del ovocito y su preparación para

16 la fertilización después de la ovulación (Armstrong y Webb, 1997). El desarrollo folicular

17 incluye señales endócrinas y parácrinas dentro del ovario y un intercambio de señales endocrinas

18 entre los ovarios y la hipófisis (Driancourt, 1991). El crecimiento de los folículos ováricos, es un

19 fenómeno fisiológico que involucra dos fases de desarrollo, una independiente y otra

20 dependiente de las gonadotropinas, con una etapa de sensibilidad intermedia (McNatty et al.,

21 1999).

22 El objetivo de esta revisión es describir la dinámica del crecimiento folicular, su relación

23 con las gonadotropinas hipofisiarias, las hormonas esteroides y otras sustancias de producción
1 local (factores de crecimiento) y discutir algunos eventos que modifican o alteran la fertilidad.

3 FORMACIÓN DE LOS FOLÍCULOS EN EL OVARIO

4 Los ovocitos presentes en el ovario adulto se originan de un número definitivo de células

5 germinales primordiales (CGP) derivadas de la masa celular interna del blastocisto en desarrollo

6 (Picton, 2001). Una vez formadas, las células germinales primordiales emigran del epitelio del

7 saco vitelino, a través del mesenterio intestinal, al anillo gonadal del mesonefros en el embrión,

8 para poblar el ovario primitivo (Byskov y Hoyer, 1994).

9 Las hembras de los mamíferos cuentan con una reserva de ovocitos que han interrumpido

10 su crecimiento en los folículos primordiales, única fuente de ovocitos para ser ovulados durante

11 su vida reproductiva. Los folículos primordiales se forman durante la vida fetal en primates,

12 bovinos (130 días), ovinos y porcinos (70 días) o alrededor del nacimiento en roedores (Fortune,

13 2002). En el ganado bovino, el número de células germinales es de aproximadamente 2 millones

14 a los 7.5 meses de la vida fetal (Van den Hurk et al., 1997), de las cuales el 90 al 99% pueden

15 haber degenerado al momento del nacimiento (Erickson, 1966).

16 Un folículo primordial está compuesto de un ovocito cuyo crecimiento se ha detenido

17 (poco antes de nacer ) en la fase de diploteno de la profase I de la meiosis y está rodeado por una

18 sola capa plana de células escamosas de la pregranulosa (Nilsson y Skinner, 2001). Cuando los

19 folículos salen de la reserva, pasan de ser folículos primordiales a folículos primarios en

20 transición y las células escamosas pregranulosas que los rodean se transforman en células

21 cuboidales granulosas y empiezan a proliferar (Hirshfield, 1991).

22 Conforme los folículos se siguen desarrollando a través de estructuras primarias,

23 secundarias y preantrales, ellos adquieren capas sucesivas de células granulosas, aumenta el

1 tamaño del ovocito y se rodean de las células de la teca. Cuando la reserva disponible de

2 folículos primordiales se acaba, la función reproductiva culmina (Faddy y Gosden, 1996).

3 El desarrollo de un folículo primordial hasta una estructura primaria de transición, al

4 parecer está regulado por varios factores de crecimiento que actúan localmente dentro del ovario

5 (Nilsson y Skinner, 2002).

6 Existe evidencia (Hafez y Hafez, 2000) de que la foliculogénesis, hasta la etapa en que se

7 forma el antro folicular, es independiente de la hormona folículo estimulante (FSH), y se ha

8 confirmado que la fase inicial de la foliculogénesis es estimulada por otros factores (Díaz, 1999),

9 mientras que el folículo antral requiere de gonadotropinas (Eppig, 2001). El folículo antral

10 completamente desarrollado se conoce como folículo de Graaf y después de la oleada

11 preovulatoria de gonadotropinas, el folículo se conoce como folículo preovulatorio (Eppig,

12 2001).

13 El proceso gradual de desarrollo y diferenciación de un folículo, desde una estructura

14 primordial hasta folículo preovulatorio toma unas 8 semanas en roedores y alrededor de 6 meses

15 en mamíferos mayores como el humano y el bovino (Fortune, 2002).

16

17 DINÁMICA FOLICULAR

18 El proceso de crecimiento continuo y regresión de folículos antrales que conduce al

19 desarrollo del folículo preovulatorio se conoce como dinámica folicular y se refiere al

20 crecimiento de dichas estructuras en ondas u oleadas. Durante un ciclo estral pueden ocurrir una

21 o más oleadas (Lucy et al., 1992). En cada oleada, un grupo de folículos es reclutado o escogido

22 para que salgan de la latencia e inicien un proceso de crecimiento. De este conjunto, uno o varios

23 son seleccionados y finalmente uno de ellos se convierte en dominante (hembras monotocas), el

1 resto sufre atresia en tanto que el folículo dominante de la última oleada en un ciclo estral está

2 destinado a ovular (Savio et al., 1990).

3 En las ovejas se han observado de una a dos, o hasta tres oleadas foliculares (Viñoles y

4 Rubianes, 2002), mientras que en yeguas, se reportan dos oleadas foliculares anovulatorias

5 seguidas por una oleada ovulatoria (Ginther, 1990). Sin embargo, otros investigadores (Gastal et

6 al., 1997), han observado que las yeguas pony normalmente tienen una sola onda folicular

7 durante el ciclo estral. Dicha onda emerge alrededor del día 12 del ciclo estral y los folículos

8 crecen a un ritmo similar hasta que el folículo más grande alcanza los 23 mm de diámetro,

9 aproximadamente.

10 En cabras se reportan de tres a cuatro oleadas foliculares, con una duración similar del

11 ciclo estral y de la fase lútea entre éstas dos categorías (Ginther and Kot, 1994; De Castro et al.,

12 1999; Menchaca y Rubianes, 2002).

13 En búfalos, predominan los ciclos con dos oleadas, iniciando la primera en el día 0

14 (ovulación) y la segunda alrededor del día 9 o 10 del ciclo estral (Manik et al., 2002).

15 En vacas, el desarrollo folicular durante el ciclo estral (CE) ocurre con mayor frecuencia

16 en un patrón de dos a tres oleadas (Knopf et al., 1989) . El ciclo estral es más largo en vaquillas y

17 vacas Holstein con tres oleadas que con dos, debido a que en las primeras (tres oleadas) se

18 prolonga la fase lútea. Si la función lútea declina antes, el folículo más grande de la segunda

19 oleada alcanza su máximo diámetro, permanece viable y se transforma en un folículo ovulatorio

20 (Taylor y Rajamahendran, 1991). Consecuentemente, las vacas con dos oleadas producen

21 folículos que son más viejos y grandes al momento de la ovulación que las vacas con tres oleadas

22 (Ginther et al., 1989), y la fertilidad en las primeras puede ser inferior (Ahmad et al., 1995;

23 Townson et al., 2002).

1 Independientemente de la especie y del número de oleadas, cada una tiene tres fases:

2 1) Reclutamiento, etapa en la cual un grupo de folículos adquiere la habilidad para

3 responder a las gonadotropinas y empieza a crecer rápidamente.

4 2) Selección, un grupo de folículos es escogido para escapar del proceso de atresia y seguir

5 creciendo.

6 3) Dominancia, un folículo (especies monotocas) se desarrolla de forma más rápida que el

7 resto suprimiendo el crecimiento de los subordinados e impidiendo el reclutamiento de un

8 nuevo grupo de estructuras foliculares (Armstrong y Webb, 1997).

10 RECLUTAMIENTO FOLICULAR

11 La reserva de folículos primordiales se origina durante la vida fetal o poco después del

12 nacimiento. Tan pronto como ocurre la formación del folículo, algunos de ellos dejan la reserva

13 y empiezan a crecer. Este proceso se conoce como activación folicular o inicio del crecimiento

14 folicular (Fortune, 2002). Cuando algún folículo sale de esta reserva, sigue creciendo hasta la

15 ovulación o hasta que se degenera, como ocurre con la mayor parte de estas estructuras ováricas

16 (Hafez y Hafez, 2000).

17 El reclutamiento folicular se refiere a la formación de una población de folículos antrales

18 de donde uno o varios, dependiendo de la especie (monotoca o politoca), es seleccionado para la

19 ovulación (Fortune et al., 1991).

20 En cada ciclo ovárico es reclutado un grupo de folículos primordiales, posteriormente

21 crecen de manera continua debido a los incrementos en las concentraciones de FSH (Webb et al.,

22 2003).

23 Aún no se sabe porqué algunos folículos inician su crecimiento tan pronto como se
1 forman, mientras que otros permanecen en latencia durante meses, años, o aún durante décadas,

2 dependiendo de la especie (Fortune, 2002).

3 Se han cultivado ovarios de rata o de ratón recién nacidos, con diversas substancias que

4 consideraron que pudieran estar relacionadas con la activación folicular. Algunos de estos

5 estudios señalaron a varios factores de crecimiento (Nilsson y Skinner, 2001), al factor de

6 crecimiento neural y otras neurotropinas (Dissen et al., 2001) y a la hormona inhibidora de los

7 conductos de Müller (Durlinger et al., 2002), como reguladores de la activación.

8 De los 35 miembros de la superfamilia del factor decrecimiento transformante- ß, dos de

9 ellos derivan del ovocito, el factor de crecimiento y diferenciación 9 (GDF9) y la proteína

10 morfogenética ósea (BMP15, también conocida como GDF9B) y ambos son esenciales en el

11 crecimiento folicular (Lin et al, 2003; Juengel et al, 2004).

12 El (GDF9) es esencial para el desarrollo folicular de tal modo que los ratones

13 desprovistos del gen que codifica para dicha proteína son infértiles ya que su crecimiento

14 folicular se bloquea en etapas muy tempranas (Juengel et al., 2004). Las mutaciones en el gen

15 que codifica para el factor 9B de diferenciación del crecimiento (GDF9B) causan también

16 alteraciones en el crecimiento folicular y esterilidad en algunas razas de ovejas (Hanrahan et al.,

17 2004).

18 Recientemente, se propusieron dos nuevos conceptos en cuanto al reclutamiento folicular,

19 el reclutamiento inicial y el reclutamiento cíclico (McGee y Hsueh, 2000).

20

21 Reclutamiento inicial

22 El reclutamiento inicial se atribuye a que dejan de estar presentes algunos factores

23 inhibitorios que mantenían a los folículos en latencia y se considera que es un proceso continuo
1 que inicia poco después de la formación del folículo, mucho antes de que inicie la pubertad

2 (McGee y Hsueh, 2000).

3 Fortune (2002) sugiere que la activación de los folículos in vivo es regulada, al menos en

4 parte, por un inhibidor(s) que deriva de la región medular interna del ovario.

5 Durlinger et al. (1999) demostraron que en ratones desprovistos de hormona inhibidora

6 de los conductos de Müller (HAM) por mutación, la reserva folicular se agota antes que en

7 ratones normales. Además, la HAM inhibió la activación folicular in vitro en ovarios de ratón

8 recién nacido (Durlinger et al., 2002).

9 Después del reclutamiento inicial, las células de la granulosa del folículo primario y

10 secundario sufren un cambio considerable, progresivamente adquieren una diferenciación en sus

11 células epiteliales y en el folículo secundario continúa el crecimiento del ovocito, se forma la

12 zona pelúcida, la teca se condensa alrededor el folículo antral y se desarrolla el suministro

13 vascular (McGee y Hsueh, 2000).

14 Estudios in vitro han determinado que la comunicación entre las células de la granulosa y

15 del ovocito es un fenómeno esencial para el crecimiento temprano del folículo. Para corroborar

16 lo anterior Tsafriri (1997) separó el ovocito inmaduro de las células de la granulosa y el

17 crecimiento se detuvo.

18 Desde 1990 se ha demostrado que los ovocitos juegan un papel relevante en el control del

19 desarrollo de las células de la granulosa y en el tiempo de organización folicular (Eppig, 2001).

20 McGee et al. (1997) observaron que en roedores, los folículos preantrales cultivados en

21 ausencia de su suero folicular sufren apoptosis a pesar de estar expuestos a las gonadotropinas ó

22 sus análogos, o al adenosin monofosfato cíclico (AMPc), por ello, se cree que las gonadotropinas

23 probablemente no son factores de sobrevivencia en el estado temprano de la foliculogénesis

1 (McGee y Hsueh, 2000).

3 Reclutamiento cíclico

4 El reclutamiento cíclico inicia después de la pubertad y resulta del incremento en los

5 niveles de FSH en la circulación sanguínea durante cada ciclo ovárico en que se rescata a un

6 grupo de folículos antrales de la atresia (McGee y Hsueh, 2000). Antes de la formación del antro,

7 el ovocito no es capaz de crecer más allá del estado diploteno de la primera división meiótica

8 (Eppig, 2001). Sin embargo, la mayoría de los ovocitos en folículos antrales son meioticamente

9 competentes (Handel y Eppig, 1997).

10 Durante el reclutamiento cíclico, solamente sobrevive un número limitado de folículos, y

11 el destino del resto es la atresia. Los ovocitos en los folículos que sobreviven completan su

12 crecimiento, adquieren su zona pelúcida y son competentes para reiniciar la meiosis (Trounson et

13 al., 1998).

14 El reclutamiento o inicio de la oleada es detectado por ultrasonido como el crecimiento de

15 un grupo de folículos de 4 mm que ocurre durante los primeros 5 días del ciclo estral y

16 posteriormente a los 10 y 16 días en vacas con tres oleadas (Ginther et al., 1996), o por la

17 presencia de folículos de 6 mm en la yegua (Ginther et al., 2001a). En cerdas se presenta entre el

18 día 14 al 16 de un ciclo estral o después de un período corto, posterior al destete (Foxcroft y

19 Hunter, 1985). El futuro folículo dominante emerge en vaquillas de 6 (Ginther et al., 1997) a 7 h

20 (Kulick et al., 1999), y en yeguas 1 día más temprano que el subordinado (Gastal et al., 1997).

21 Después de la emergencia de una oleada en ambas especies, siete a once folículos entran en una

22 fase de crecimiento común (Ginther et al., 2001a).

23 El pico de FSH ocurre al momento o poco antes de que el futuro folículo dominante de la
1 oleada resultante alcance un diámetro de 4 mm (Bergfeld et al., 1996). Aparentemente, los

2 primeros folículos de 3 mm de una oleada aparecen durante el ascenso en el pico de FSH y

3 siguen creciendo hasta que los niveles de la hormona disminuyen a concentraciones basales

4 (Ginther et al., 1996).

5 Tanto la primera como la segunda oleada van precedidas por un aumento en los niveles

6 séricos de FSH. Al aproximarse el estro, se registran dos picos de dicha hormona temporalmente

7 adyacentes. El primero, corresponde al pico de GnRH/LH que induce la ovulación y el segundo

8 ocurre poco después de la liberación del ovocito y se asocia con la emergencia de la primera

9 oleada folicular.

10

11 SELECCIÓN Y DOMINANCIA FOLICULAR

12 La selección folicular ocurre al final de la fase común de crecimiento (Ginther et al.,

13 2001a); el folículo dominante crece a una tasa constante y el resto de los folículos subordinados

14 sufren atresia o temporalmente crecen a una velocidad menor y posteriormente dejan de hacerlo.

15 A este fenómeno se le ha denominado desviación (Ginther et al., 1997). La desviación durante la

16 oleada folicular en bovinos empieza con una reducción en la tasa de crecimiento de los folículos

17 subordinados, en contraste, se presenta una tasa de crecimiento constante en el folículo

18 dominante (Beg et al., 2002).

19 En vaquillas, la desviación de la tasa de crecimiento de los dos folículos de mayor

20 diámetro inicia cuando el diámetro del futuro folículo dominante y el del subordinado son de 8.5

21 y 7.7 mm, respectivamente, 2 a 3 días después de iniciada la oleada (Ginther et al., 2002),

22 mientras que en yeguas se presenta cuando el diámetro del futuro folículo dominante es de 22

23 mm y el subordinado mide 19 mm, 6 días posteriores al inicio de la oleada (Watson et al.,

1 2002), o el día 17 del ciclo estral, en oleadas que emergieron el día 12 del mismo (Bergfelt et al.,

2 2001).

4 Posibles mecanismos fisiológicos asociados a la desviación

5 Muy cerca del momento de la desviación, tanto en vacas como en yeguas las

6 concentraciones de FSH alcanzan su nadir y este descenso, probablemente es necesario para la

7 selección de un solo folículo dominante (Wiltbank et al., 2002), y aparentemente es, al menos

8 parte del mecanismo que causa la desviación en la tasa de crecimiento del folículo dominante y

9 el subordinado (Ginther et al., 1996). El nivel máximo de FSH que estimula la emergencia de

10 una oleada folicular empieza a declinar cuando el folículo más grande es de 4 a 5 mm en

11 vaquillas y de 13 mm en yeguas (Ginther, 2000). El intervalo desde que empieza la disminución

12 de los niveles de FSH y el inicio de la desviación es de 3 días en la hembra bovina y la yegua.

13 Después de haber iniciado la desviación las concentraciones de FSH siguen bajando durante 10

14 a 20 horas en vaquillas y durante varios días en las yeguas (Ginther et al., 2001a). Durante el

15 intervalo, desde que empieza a bajar la concentración de FSH, hasta que aparece la desviación,

16 son varios los folículos que contribuyen a tal descenso por lo que paradójicamente, la

17 disminución de la hormona en cuestión es impuesta por folículos que todavía siguen

18 dependiendo de ella (Ginther et al., 2001a). Se ha señalado también (Ginther et al., 1996) que el

19 folículo seleccionado suprime la secreción de FSH, dando como resultado final, la pérdida de los

20 folículos subordinados.

21 Este aspecto del mecanismo de desviación implica un descenso final en el pico de FSH a

22 niveles basales, lo cual asegura la falta de concentraciones necesarias de la hormona para

23 sostener a los folículos subordinados, y un retraso en el momento en que aparece la siguiente

1 oleada de crecimiento folicular.

2 Kaneko et al. (1995) observaron que en vacas, la concentración total de inhibina se eleva

3 conjuntamente con la emergencia de oleadas foliculares y con el incremento de los niveles

4 séricos de estradiol. Ciertos tipos de inhibina están relacionados con la disminución de las

5 concentraciones séricas de FSH. Lo anterior se ha demostrado después de que la destrucción

6 experimental de folículos ha dado lugar a un incremento en los niveles de dicha hormona

7 (Ginther, 2000) y después de que el tratamiento con sustancias proteicas, provenientes del

8 líquido folicular ha provocado un efecto contrario (Bergfelt et al., 2000). La aplicación de un

9 antisuero para inhibina en vacas y yeguas incrementó las concentraciones plasmáticas de FSH, la

10 cantidad de folículos y el número de ovulaciones (Ginther, 2000).

11 El estradiol en la hembra bovina empieza a incrementarse en la circulación al momento

12 en que inicia la desviación (Kulick et al., 1999), lo que ocasiona el descenso de la FSH, lo cual

13 indica una relación funcional entre ambas hormonas (Ginther et al., 2001a).

14 En las yeguas, el estradiol sanguíneo empieza a elevarse el día previo al inicio de la

15 desviación. Cuando se destruye de manera experimental el folículo de mayor tamaño al momento

16 en que inicia la desviación, los niveles de estradiol ya no siguen aumentando, pero si lo hacen los

17 valores de FSH, fenómeno que no se observa cuando el folículo que se desactiva es el

18 subordinado (Gastal et al., 1999).

19 Algunos efectos autocrinos y paracrinos del estradiol en las células de la granulosa

20 incluyen un aumento en la actividad de la enzima aromatasa (Gore-Langton y Armstrong, 1994),

21 promoción de una mayor expresión de receptores para FSH y LH e incremento en la sensibilidad

22 a las gonadotropinas (Richards et al., 1979) y una mayor síntesis del factor de crecimiento

23 similar a la insulina tipo I (Hsu y Hammond, 1987). Los folículos seleccionados tienen
1 concentraciones más altas de estradiol en el fluido folicular (Fortune et al., 2001) debido a que

2 en las células de la granulosa los niveles de ARNm para la aromatasa se incrementan para

3 convertir los andrógenos a estradiol, estos incrementos se presentan después de iniciada la

4 oleada, considerando que en las células de la teca el ARNm para 17α hidroxilasa (17α-OH) se

5 incrementa de manera concomitante con altas dosis de estradiol en los folículos seleccionados,

6 más que en el resto de los folículos reclutados.

7 Se ha observado que las células de la granulosa del futuro folículo dominante (FD)

8 adquieren receptores de LH (LHr) en vaquillas y aparentemente en yeguas, justo antes de que

9 empiece la desviación, provocando con ello que la LH tenga un efecto funcional en las células de

10 la granulosa, ocasionando una cascada de eventos que conducen a la desviación durante el

11 descenso de la FSH (Beg et al., 2001).

12 Bergfelt et al. (2001) observaron que en las yeguas se presentaban incrementos en las

13 concentraciones de LH poco antes de que se mostrara la desviación, probablemente este

14 mecanismo juega un papel importante en la producción de estradiol y de inhibina por el FD

15 durante la desviación.

16 El tratamiento crónico de vacas con una sustancia supresora de GnRH inhibió la

17 secreción pulsátil de LH y el folículo de mayor tamaño no creció más de 7 a 9 mm, indicándose

18 con esto la necesidad de la LH para el desarrollo folicular posterior a la desviación (Evans et al.,

19 1994). De manera que el folículo seleccionado, que inicialmente fue dependiente de FSH,

20 cambia su dependencia a la LH, para continuar su crecimiento y sintetizar estradiol. Durante la

21 fase folicular al final del ciclo estral por ejemplo, se requiere de un pulso de LH cada 1 – 2 h para

22 que el FD alcance su diferenciación final, ovule y se luteinice en respuesta al pico de

23 gonadotropinas (Mihm y Austin, 2002).

1 Beg et al. (2001) determinaron la cantidad de ARNm para LHr en las dos categorías de

2 folículos más grandes de la primera oleada folicular en ovarios de vaca obtenidos en un rastro.

3 Observaron que ocurre una discrepancia creciente de la expresión de ARNm para LHr entre las

4 dos estructuras de mayor tamaño, desde las 8 horas previas a que se manifieste diferencia en el

5 diámetro folicular (desviación) o en el contenido de estradiol del líquido folicular. En otro

6 estudio (Xu et al., 1995) se observó un aumento en el ARNm para LHr sobre las células de la

7 granulosa entre el día 2 y 4 (día 0 = día en que emerge la oleada). Al momento de la desviación

8 esperada, el incremento de ARNm para LHr en las células de la teca fue de cuatro veces, con

9 respecto al día dos. En otro trabajo en bovinos (Bao et al., 1997), se encontró también un

10 incremento en ARNm para LHr en las células granulosas de folículos de 10.8 mm, dichos

11 receptores aumentaron al doble cuando los folículos alcanzaron los 13.2 mm de diámetro,

12 aumentando otras dos veces en estructuras que crecieron hasta 15 mm.

13 La participación del sistema IGF (factores de crecimiento similares a la insulina) en el

14 desarrollo folicular y en la selección de los FD es relevante (Donadeu y Ginther, 2002). El

15 sistema IGF tiene varios componentes, dentro de los que se incluyen dos factores de crecimiento

16 (IGF-1 e IGF-2), dos receptores (tipo 1 y tipo 2), seis proteínas de unión para IGFs (IGFBP-1, -2,

17 -3, -4, -5 y -6) (Poretsky et al., 1999), y proteasas específicas que degradan las IGFBPs (Webb et

18 al., 1999).

19 Los IGFs funcionan como moduladores de la acción de las gonadotropinas a nivel celular

20 y estimulan la proliferación y diferenciación de las células de la granulosa y de la teca,

21 mostrando distintos patrones de especificidad para su expresión en el tejido folicular de

22 diferentes especies (Armstrong y Webb, 1997). En roedores (Oliver et al., 1989) y cerdos (Zhou

23 et al., 1996), la expresión de ARNm para IGF-1 está confinado a las células de la granulosa.
1 Armstrong y Weeb (1997), han detectado ARNm para IGF-2 en las células de la teca de

2 folículos ováricos de bovino.

3 Las actividades autocrinas-paracrinas de las IGF-1 y -2 incluyen el estímulo del

4 crecimiento celular, incremento de la producción de progesterona y estradiol y un incremento de

5 la sensibilidad de las células de la granulosa al estímulo de la FSH en bovinos (Monget y

6 Monniaux, 1995).

7 Las acciones de las IGFs son ejercidas a través de los receptores tipo 1, principalmente,

8 pero la unión a dichos receptores puede ser modulada por las IGFBPs (Fortune et al., 2001) y la

9 mayoría de los reportes indican que esas proteínas tienen un efecto inhibitorio sobre la influencia

10 de las gonadotropinas en el crecimiento y diferenciación folicular, de tal manera que los cambios

11 en los niveles intrafoliculares de IGFBPs pueden conducir a cambios en la biodisponibilidad de

12 IGF y de esta forma hacer menor el efecto de las gonadotropinas sobre las células foliculares

13 (Poretsky et al., 1999).

14 Donadeu y Ginther (2002) señalan que la IGF-1 puede tener un papel importante en el

15 inicio de la desviación folicular en yeguas. Ellos constataron un incremento en la concentración

16 de IGF-1 conforme los folículos aumentaron de tamaño y una disminución de la misma en los

17 folículos subordinados, al inicio de la desviación.

18 Beg et al. (2001) no observaron cambio en los niveles de IGF-1 libre en el folículo de

19 mayor tamaño en vacas mientras creció de 7.5 a 12 mm. Sin embargo, su concentración en el

20 folículo subordinado disminuyó progresivamente.

21 Los resultados de investigación han sido consistentes en mostrar mayores

22 concentraciones de IGF-1 en el folículo dominante después de ocurrida la desviación (Ginther et

23 al., 2001b). En el reporte de Ginther et al. (2001b) la concentración de IGF-1 fue mayor en el
1 folículo dominante que en el subordinado cuando el primero alcanzó un tamaño de 10.8 mm, en

2 promedio.

3 Beg et al. (2001) señalan que las IGFBPs pueden ejercer un papel importante en la

4 desviación folicular al reducir la biodisponibilidad de IGF-1, interfiriendo así con el crecimiento

5 de los folículos subordinados. La concentración de IGFBP-2 resultó similar entre el folículo de

6 mayor tamaño y el segundo más grande al momento de la desviación esperada, pero cuando el

7 folículo más grande alcanzó los 9.5-10.5 mm, la concentración de IGFBP-2 fue mayor en el

8 subordinado.

9 Reportes de Mihm et al. (2000) indican que en vaquillas, otra proteína de unión, la

10 IGFBP-4 estuvo presente en menores concentraciones en el fluido del folículo más grande que

11 en los segundos y terceros en tamaño. Al parecer, los folículos dominantes adquieren la

12 capacidad de separar a la IGF a través de un proceso enzimático (proteasa) que degrada a la

13 IGFBP-4, dicho proceso inducido por la FSH. De esta forma, un fenómeno crítico para la

14 selección y dominancia parece ser el descenso en la proteína de unión que aumenta la

15 disponibilidad de IGF para interactuar con sus receptores y en sinergismo con la FSH, promover

16 el crecimiento folicular y la aromatización (Fortune et al., 2001). Recientemente, Monget et al.

17 (2002) observaron que la proteasa que degrada la IGFBP-4 en los folículos preovulatorios de

18 ovinos, bovinos, porcinos y equinos es la proteína plasmática-A asociada con la preñez (PAPP-

19 A). Los autores constataron que la expresión de ARNm para la codificación de la PAPP-A en

20 células de la granulosa de bovinos y porcinos alcanza niveles mayores en folículos

21 preovulatorios y se correlaciona positivamente con la expresión de aromatasa y LHr.

22 Yo insisto que hay que relacionar el desarrollo folicular con cuestiones prácticas que le

23 interesen al autor. Por otro lado, si no se describen sus aplicaciones o “frutos” de los nuevos
1 conocimientos, el escrito parece mas una monografía, de manera que al final, antes de las

2 conclusiones, pondría algo así como:

3 Importancia del estudio del desarrollo folicular

4 Las alteraciones en el desarrollo folicular generalmente se traducen en baja fertilidad, por lo que

5 su conocimiento es importante para

6 Estrés calórico: el aumento de la temperatura afecta el recambio folicular, la duración y

7 la intensidad del celo, la función del cuerpo lúteo, la competencia del ovocito (altera la meiosis)

8 y, como consecuencia, la fertilidad del ganado. El estrés calórico puede afectar a los folículos

9 hasta 3 ciclos posteriores al aumento de la temperatura.

10 Sincronización del estro: la fertilidad que se obtiene después de la sincronización del

11 estro con progestágenos depende en gran medida de que el ovocito liberado provenga de un

12 folículo sano (fresco), pues en ocasiones el tratamiento hormonal favorece la persistencia del

13 folículo (viejo), es decir interfiere con el recambio y surgimiento de una nueva onda folicular, en

14 detrimento de la fertilidad. De ahí que hayan surgido métodos (Presynch, Ovsynch) que además

15 de sincronizar efectivamente la ovulación permiten que el ovocito liberado sea joven.

16 Tasa de ovulación en ovejas: algunas líneas de ovejas (Merino Booroola, Inverdale,

17 Hana) son altamente prolíficas. En ellas, diversas mutaciones ocasionan el crecimiento de un

18 mayor número de folículos de menor tamaño, pero con el mismo número de células de la

19 granulosa capaces de ovular, lo que aumenta la tasa de ovulación y consecuentemente la

20 prolificidad. (CON SUS REFERENCIAS RESPECTIVAS. UNA PÁGINA MÁS NO CREO

21 QUE HAGA GRAN DIFERENCIA. SE PODRÍA PONER ANTES DE CONCLUSIONES).

22 Superovulación: Anteriormente se consideraba que el tratamiento superovulatorio debía

23 iniciarse entre los días 9 a 13 del ciclo estral del bovino, sin que se supiera exactamente la razón
1 (Donaldson, 1984). También se había observado que la presencia de un folículo dominante al

2 momento de aplicar el tratamiento superovulatorio afectaba la respuesta (Guilbault et al, 1991;

3 Rubianes et al, 1995). Sin embargo, actualmente se conoce que la respuesta superovulatoria

4 mejora cuando se hace coincidir el inicio del tratamiento hormonal (FSH) con la emergencia de

5 la onda folicular (Bo et al, 1995).

6 Donaldson LE. 1984. The day of the estrous cycle that FSH is started and superovulation

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8 Guilbault LA, Grasso F, Lussier JG, Rouitlier O, Matton O. 1991. Decreased

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14 Bo GA, Adams GP, Pierson RA, Mapletoft RJ. 1995. Exogenous control of folicular wave

15 emergence in cattle. Theriogenology 43:31-40.

16 CONCLUSIONES

17

18 La activación de los folículos primordiales al parecer es regulada por una gama amplia de

19 factores y las evidencias sugieren que el inicio del crecimiento de un folículo individual o su

20 permanencia en la reserva puede depender de un balance entre factores que lo estimulen y otros

21 que lo inhiban en un momento dado.

22 El crecimiento folicular ocurre en ondas u oleadas. En cada una de ellas, varios folículos

23 del ovario inician un proceso de crecimiento, y de estos, uno es seleccionado para dominar sobre
1 los demás (vaca y yegua), seguir creciendo e inhibir el desarrollo de los subordinados los cuales

2 sufren atresia.

3 No se conoce con certeza qué factores influyen antes de la pubertad para que un folículo

4 primordial deje de formar parte de la reserva y reinicie su crecimiento en un proceso que se ha

5 denominado reclutamiento inicial, aunque se han señalado algunos factores de crecimiento,

6 ciertas neurotropinas y a la hormona inhibidora de los conductos de Müller. La otra etapa del

7 reclutamiento conocida como reclutamiento cíclico inicia después de la pubertad como resultado

8 de los incrementos en la secreción de FSH.

9 La dinámica folicular en los ovarios es regulada por señales endocrinas (gonadotropinas y

10 esteroides ováricos), hormonas peptídicas producidas localmente en los ovarios y por algunos

11 factores de crecimiento.

12 Cada una de las ondas foliculares es precedida por un incremento en la concentración de

13 FSH, alcanzando su nadir poco antes de que inicie la desviación folicular, proceso en el cual, el

14 diámetro del futuro folículo dominante es mayor que el del folículo subordinado. La desviación

15 folicular se asocia con el descenso de la FSH a niveles séricos basales, probablemente por

16 efectos de la inhibina y asegura la falta de FSH suficiente para sostener el crecimiento de los

17 folículos subordinados. La elevación transitoria de los niveles de LH al momento de la

18 desviación estimula el sistema de IGF, así como la secreción de hormonas esteroides. Al inicio

19 de la desviación, el folículo de mayor tamaño es capaz de utilizar las bajas concentraciones de

20 FSH, actividad que al parecer es reforzada por los efectos locales del estradiol y la IGF-I. En ese

21 momento, el folículo subordinado menos desarrollado, no es capaz de sostenerse con las bajas

22 concentraciones de FSH.

23 La selección folicular y el desarrollo de dominancia involucran la integración de

1 mecanismos sistémicos y locales. La integración óptima de esos mecanismos determina la

2 respuesta de folículos individuales a las gonadotropinas.

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