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______________Hipersensibilidade______________

UNIDADE 6

OBJETIVO: Conhecer os mecanismos responsáveis pelas reações de


hipersensibilidade destacando as diferenças entre elas.

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______________ Hipersensibilidade ______________

6.1 Introdução

A resposta imunológica é desencadeada para livrar


o organismo de agentes infecciosos. Quando ativa, ela
pode gerar uma reação inflamatória local na qual várias
moléculas e tipos celulares são responsáveis pela
desinfecção. Contudo, muitas vezes pode ocorrer uma
exacerbação da inflamação resultando em danos teciduais
ou até mesmo morte do organismo infectado. Quando se
tem o quadro descrito podemos dizer que houve uma
resposta imunológica designada como reação de
hipersensibilidade ou alérgica. Esta reação pode ocorrer
tanto em respostas humorais quanto em respostas
mediadas por células.

Foram dois cientistas franceses os primeiros a


descreverem, no início do século 20, a capacidade do
sistema imunológico responder de maneira inapropriada a
um desafio antigênico. Eles estudaram a resposta a
toxinas produzidas pelas águas vivas quando inoculadas
separadamente e posteriormente em conjunto em
cachorros. Assim, foram eles que utilizaram o termo
anafilaxia (termo que significa o oposto de profilaxia) para
descrever as reações desenvolvidas pelos animais
desafiados.

As reações de hipersensibilidade podem ser


classificadas de acordo com o tipo de resposta imune e o
mecanismo efetor responsável pelo dano tecidual e
celular. São designadas por numerais de I a IV, sendo as
três primeiras reações de hipersensibilidade imediata,
ocorrendo até poucos minutos ou horas após a infecção, e
a última (IV) considerada um tipo de reação de

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hipersensibilidade atrasada, ocorrendo até dias após o


contato com o agente infeccioso (tabela 1).

Tipo de Mecanismo da Mecanismo do Manifestações


reação reação dano tecidual típicas
I- Mediada por Liberação de Anafilaxia sistêmica
Imediata IgE mediadores vaso ou localizada como
ativos por basófilos febre do feno, asma,
e mastócitos com urticária, alergia a
IgEs ligados a eles e comida e eczema
aos antígenos
II - Citotóxica Ligação de Reações a
Imediata mediada por anticorpos transfusão
IgM, IgG diretamente aos sanguínea,
antígenos induzindo eritroblastose fetal e
destruição destes anemia hemolítica
pela ativação do autoimune
complemento ou
ADCC
III - Mediada por Complexos Ag-Ac Reação de Arthur e
Imediata imunocomple- depositados em reações
xos de vários tecidos generalizadas como
antígenos e induzem ativação do doença do soro,
anticorpos IgM complemento e vasculite necrótica,
ou IgG. garantem uma glomerulonefrite,
resposta artrite reumatóide e
inflamatória lúpus sistêmico
mediada por eritematoso
massiva infiltração
de neutrófilos
IV - Mediada por Células Th1 liberam Dermatite de
Tardia células citocinas que ativam contato, lesões
macrófagos ou turberculares,
células T as quais rejeição a enxertos
medeiam os danos
celulares
Tabela 1. Os quatro tipos de reações de hipersensibilidade
(modificado de GOLDSBY et al. 2006).

Uma resposta inflamatória controlada é importante no


clareamento de uma infecção. Revise o conceito de inflamação
observando suas características que auxiliam na atuação contra
agentes infecciosos.

6.2 Reações de hipersensibilidade imediata

Existem características comuns que podem ser


observadas em todos os tipos de reações de

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hipersensibilidade do tipo imediata. Contudo, essas


reações diferem no tipo de antígeno que elícita seu início,
além do tipo de anticorpo e a via pela qual a resposta é
organizada.

A sequência típica de uma reação de


hipersensibilidade consiste na exposição a um antígeno,
ligação de um anticorpo ao antígeno e estimulação das
vias efetoras pela interação antígeno-anticorpo. O tempo
de montagem do mecanismo efetor pode variar de poucos
minutos a até algumas horas após a exposição ao agente
alérgico. É comum que exista uma predisposição genética
do indivíduo que desenvolve a reação do tipo imediata, a
esta predisposição é dado o nome de atopia.

6.2.1 Reações de hipersensibilidade imediata


mediada por IgE (Tipo I)

As reações do tipo I de hipersensibilidade são


caracterizadas pelas respostas imunológicas com
significantes produção de IgE. Estes anticorpos possuem
uma alta afinidade para receptores Fc sobre mastócitos e
basófilos, os quais após a ligação aos anticorpos e desses
últimos, aos antígenos, provoca a liberação de seus
grânulos que contêm mediadores químicos que estimulam
a vaso dilatação e contração da musculatura lisa.

Vários agentes alérgicos são associados a


hipersensibilidade do tipo I, dentre eles: proteínas da
comida, vacinas e de soros estranhos; pólen; drogas
como penicilina, anestésicos e sulfonamidas; venenos de
abelhas, vespas ou picadas de insetos. Humanos
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respondem a infecções parasitárias com produção de IgE,


no entanto, os agentes alérgicos são especificamente não
parasitários. As regiões mais comuns de contato com os
agentes alérgicos são os tratos respiratório e
gastrointestinal, além da pele. O grau de sensibilidade aos
agentes alérgicos varia em consequência do tipo de
agente, da dose e da predisposição genética.

Anticorpos IgE são encontrados dentro da


concentração de 0,1 a 0,4µg/mL de soro em indivíduos
normais, contudo pessoas alérgicas podem conter
concentrações maiores do que 1,0µg/mL. Essa
imunoglobulina é composta por duas cadeias pesadasε e
duas cadeias leves, perfazendo uma massa molecular de
aproximadamente 190000Da. Além das três regiões
constantes da cadeia pesada, anticorpos IgE possuem
uma quarta região constante (CH4) terminal, a qual é a
responsável pela ligação ao receptores presentes na
superfície dos basófilos e mastócitos.

Os basófilos são um tipo de granulócitos derivados


da medula óssea. Eles constituem menos de 1% dos
leucócitos circulantes no sangue. Seu citoplasma contem
grânulos que coram-se com corantes básicos. Como os
mastócitos eles possuem receptores Fc de alta afinidade
para IgE. Seus grânulos contêm mediadores ativos
(histamina, sulfato de condroitina e proteases) com
funções nas reações de hipersensibilidade. Embora os
basófilos normalmente não sejam encontrados nos
tecidos, eles são recrutados para estes locais durante
uma resposta inflamatória.

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Os mastócitos também possuem seus precursores


derivados da medula óssea e são encontrados na
circulação de forma imatura, ocorrendo a maturação
apenas nos sítios de ação. Eles possuem como os
basófilos grânulos em seu citoplasma, ricos em
substâncias ativas como histamina, heparina, sulfato de
condroitina e proteases. Após ativação esses mediadores
são liberados dos grânulos resultando nas manifestações
clínicas das reações de hipersensibilidade do tipo I. Os
matócitos também secretam uma grande variedade de
citocinas que afetam processos patológicos, imunológicos
e fisiológicos.

Nas reações de hipersensibilidade do tipo I a


degranulação dos matócitos e basófilos é iniciada quando
um alérgeno liga-se a duas moléculas de IgE, as quais
estão ligadas aos seus receptores FcεRI sobre o
granulócito. Dessa forma ocorre uma ligação cruzada
entre o alérgeno e as moléculas de IgE, este cruzamento
é importante visto a inabilidade de alérgenos
monovalentes desencadear a degranulação. Várias etapas
metabólicas estão envolvidas neste processo.

A ligação cruzada dos receptores


εRIFcativam
proteínas tirosinas quinases (PTKs) resultando na
fosforilação de tirosinas dentro da subunidade γ das
ITAMs bem como foforilação da subunidade
β e sobre a
fosfolipase C. Estes eventos de fosforilação induzem a
produção de um número de mensageiros secundários que
mediam o processo de degranulação (figura 1).

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Figura 1. Diagrama dos processos metabólicos que levam a


degranulação em basófilos e mastócitos. PKC – fosfolipase C
fosforilada, PIP2 – fosfatidilinositol-4,5 bifosfato, DAG –
diacilglicerol, IP3 – inositol trifosfato, PS – fosfatidilserina, PE –
fosfatidiletanolamina, PMTI e II – enzimas fosfolipídio metil
transferase, PC – fosfatidilcolina, Liso PC – lisofosfatidilcolina
(modificado de GOLDSBY et al. 2006).

Os mediadores químicos liberados pelos mastócitos


e basófilos após a ativação dessas células pelos contato
com os agentes alérgicos podem ser classificados de
acordo com a sua produção. Mediadore produzidos
anteriormente ao contato e armazenados nos grânulos
são classificados como primários. Já os mediadores
secundários são sintetizados após o contato. Os mais
importantes mediadores primários são a histamina,
proteases, fatores quimiotáticos de eosinófilos e heparina.
Já os secundários são os fatores ativadores de plaquetas,
leucotrienos, prostagladinas, bradicinias e várias citocinas
(figura 2).

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Figura 2. Efeitos biológicos dos mediadores da


hipersensibilidade do tipo I (modificado de ABBAS et al. 2007).

As reações de hipersensibilidade do tipo I podem


ser sistêmicas ou localizadas. Reações sistêmicas são
frequentemente fatais, e recebem o nome de choque
anafilático. Em menos de um minuto o animal tornna-se
agitado, com respiração difícil e uma brusca queda na
pressão sanguínea. Esses sintomas ocorrem devido a
vaso dilatação sistêmica e contração da musculatura lisa.
Vários antígenos diferentes podem desencadear esta
reação, e o tratamento deve ser imediato com o uso de
epinefrina que age no sentido oposta aos dês mediadores
liberados durante a reação. Reações localizadas são
limitadas a determinados tecidos ou órgãos. São mais
comuns e normalmente envolvem a superfície epitelial
junto ao sítio de entrada dos antígenos. Dentre os vários

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tipos de reações localizadas pode-se citar a rinite alérgica,


asma, alergia a comidas e a dermatite atópica.

São vários os mecanismos de controle das reações


de hipersensibilidade do tipo I. Como já citado
anteriormente, o grau de ativação da reação é
dependente de fatores como a dose do antígeno e seu
modo de apresentação, além da constituição genética do
hospedeiro. Células Th1 e Th2 são também ferramentas
chaves na regulação da hipersensibilidade do tipo I.
Células Th1 são comprometidas com a redução da reação
(ex. secreção de IFN-γ diminui produção de IgE) e na
direção oposta, células Th2 são estimuladoras através da
secreção de citocinas secretadas como IL-3, IL-4, IL-5,
IL-10.

6.2.2 Reações de hipersensibilidade imediata


citotóxica mediada por IgM, IgG (tipo II)

Neste tipo de reação ocorre a interação do anticorpo


com o antígeno presente sobre a superfície celular ou na
matriz extracelular. Os mecanismos pelos quais ocorre a
fase efetora da reação do tipo II são variados dentre eles:
opsonização e fagocitose, ativação do sistema
complemento, citotoxidade celular mediada por anticorpos
e disfunção celular mediada por anticorpos.
Anticorpos IgM e IgG podem ser depositados sobre
superfície das células alvo, dessa forma possibilitam o
reconhecimento das células marcadas, comumente células
infectadas ou menos comum, células próprias nas
doenças autoimunes, possibilitando a fagocitose e

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destruição dessas células, o que pode levar a indução da


reação de hipersensibilidade do tipo II.
A ativação do sistema complemento pelos
anticorpos ligados aos antígenos pode levar a formação
do complexo de ataque a membrana, que é responsável
pela ruptura desta, através da formação de poros na
bicamada lipídica provocando a lise osmótica da célula
alvo.
A citotoxidade celular dependente de anticorpos
(ADCC) é desencadeada pela interação de baixas
concentrações de anticorpos IgG sobre as células alvos
marcando-as para ação de uma variedade de células
efetoras, incluindo monócitos, neutrófilos, eosinófilos e
Natural Killers, as quais são responsáveis pela morte das
células marcadas. Apesar da ADCC ser referida como um
dos mecanismos efetores nas reações de
hipersensibilidade imediata citotóxica, seu papel ainda é
incerto.
Os anticorpos podem ligar-se a receptores ou
proteínas de algumas células e dessa forma, interferir nas
funções celulares prejudicando ou desregulando a função
provocando assim dano ou inflamação. Reações de
hipersensibilidade imediata citotóxica podem ter sua
origem neste modelo de interação antígeno anticorpo.
Existem vários casos de doenças provocadas pelos
mecanismos de ativação da hipersensibilidade imediata
citotóxica mediada por IgM e IgG. A tabela 2 demonstra
alguns exemplos.

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Antígeno Mecanismos Manisfestações


Doença
alvo da doença clínicopatológicas
Proteínas da
membrane
das células Opsonização e
Anemia
vermelhas fagocitose de
hemolítica Hemólise e anemia
(Antígeno do células
autoimune
grupo vermelhas
sanguíneo Rh,
Antígeno I)
Proteínas da
Trombocitopenina membrana Opsonização e
púrpura das plaquetas fagocitose de Sangramento
autoimune (Gpllb: Illa plaquetas
integrina)
Anticorpos –
Proteínas nas
ativação
junções das
mediada de
Pemphigus células Vesículas na pele
proteases,
vulgaris epidérmicas (bolhas)
ruptura das
(caderina
adesões
epidérmica)
intracelulares
Proteínas não
colágenas nas
membranas Inflamação
Síndrome de basais dos mediada pelo Nefrite, hemorragia
Goodpasture glomérulos complemento do pulmão
dos rins e e receptor Fc
alvéolos
pulmonares
Antígeno da
parede cellular
de
Inflamação,
Febre reumática Streptococos;
ativação de Miocardite, artrite
aguda reação
macrófagos
cruzada com
antígeno da
miocárdia
Estimulação
mediada por
Doença de
anticorpos
Graves Receptor TSH Hipertiroidismo
dos
(hipertiroidismo)
receptores de
TSH
Diabetes Anticorpo
Receptor de Hiperglicemia,
Insulino- inibe ligação
insulina cetoacidose
resistente da insulina
Fator Neutralização
intrínseco das do fator,
Anemia Eritropoiese
células diminuição da
perniciosa anormal, anemia
parietais absorção de
gástricas vitamina B12

Tabela 2. Doenças mediadas por anticorpos – Reações de


hipersensibilidade do tipo II. TSH, hormônio estimulante da
tireóide (modificado de KUMAR et al. 2010).

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6.2.3 Reações de hipersensibilidade imediata


mediada por imunocomplexos (tipo III)

As reações de hipersensibilidade do tipo III são


iniciadas quando anticorpos encontram seus antígenos
alvos na circulação, formando imunocomplexos
circulantes e esses são depositados nas paredes dos
vasos. Além das paredes dos vasos esses
imunocomplexos são também normalmente encontrados
nas junções das membranas sinoviais, sobre a membrana
basal do glomérulo nos rins e no plexo coróide do
cérebro. Após a deposição, células granulares como os
neutrófilos são recrutadas e ativadas a liberarem o
conteúdo dos grânulos no local. Além dessa via de
ativação, a deposição de imunocomplexos pode levar a
atuação do sistema complemento através dos seus
componente C3b, C3a, C4a e C5a. Assim, mecanismos
de ação da inflamação provocam danos teciduais iniciados
pela deposição dos imunocomplexos.
Antígenos que levam a reação de hipersensibilidade
do tipo III podem possuir origens diferentes. Eles podem
ser exógenos quando são estranhos ao organismo e de
origem externa, como bactérias ou proteínas virais, ou
podem ser endógenos quando ocorre uma reação
autoimune, ou seja, os anticorpos são direcionados a
antígenos do próprio organismo.
As reações de hipersensibilidade mediada por
imunocomplexos podem ser localizadas ou sistêmicas. No
primeiro caso, antígenos intradermais ou subcutâneos
podem levar a produção de imunocomplexos, em uma
reação conhecida como reação de Arthus, a qual é
caracterizada pela formação de edema e eritrema. Casos

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mais graves podem levar a necrose tecidual. Picadas de


insetos podem levar ao desenvolvimento da reação do
tipo III localizada. Já reações sistêmicas ocorrem quando
uma grande quantidade de antígeno entra na circulação
sanguínea ligando-se aos anticorpos, formando uma
grande quantidade de pequenos imunecomplexos, os
quais são difíceis de serem eliminados pelas células
fagocitárias em uma processo normal que ocorre no
organismo. Dessa forma, os imunocomplexos formados
podem gerar reações inflamatórias generalizadas.
Doenças autoimunes como lúpus sistêmico eritrematoso,
atrite reumatóide, ou reções alérgicas a drogas como
penicilina e doenças infecciosas como hepatite, meningite
e malária, podem levar a reações de hipersensibilidade
mediada por imunocomplexos.

6.2.4 Reações de hipersensibilidade tardia ou


atrasada (tipo IV)

As reações do tipo IV são principalmente


caracterizadas pelo desenvolvimento de células Th
ativadas secretoras de citocinas inflamatórias, após
contato prévio com o antígeno alvo. Nessas reações,
grandes quantidades de células inflamatórias não
específicas, especialmente macrófagos, são atraídas ao
sítio da reação e, neste local, executam suas funções.
Embora em alguns casos as reações de hipersensibilidade
tardia possam causar extensivos danos teciduais, na sua
maioria o dano tecidual é limitado.
A resposta da reação de hipersensibilidade tardia
inicia com a fase de sensibilização, após o contato prévio
com o antígeno. Esta fase desenvolve-se em até duas

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semanas. Neste período, linfócitos T são ativados e


passam pela fase da expansão clonal que ocorre devido a
apresentação antigênica através das células
apresentadoras de antígenos que expressam moléculas de
MCH-II. O início da reação do tipo IV acontece da mesma
maneira como ocorre a indução da resposta imunológica
adaptativa, ou seja, com o processamento e a
apresentação do antígeno. Geralmente, as células
ativadas são CD4+ do subtipo TH1, contudo em alguns
casos células CD8+ podem ser ativadas. Após a ativação
as células na fase efetora passam a secretar uma
variedade de citocinas, quimiocinas e fatores
quimiotáticos como IFN-γ, IL-3, GM-CSF (fator
estimulante de colônias de macrófagos granulocíticos),
MCAF (fator ativador e quimiotático de monócitos) para
atrair e ativar macrófagos e outras células inflamatórias
não específicas. Este fluxo de células inflamatórias é um
importante mecanismo na defesa do organismo contra
agentes infecciosos intracelulares, os quais não podem
ser acessados pelos anticorpos.

Reveja o mecanismo efetor da resposta imune celular


adaptativa.

Resposta de hipersensibilidade tipo tardia


prolongadas podem levar a formação de agranulomas,
que são massas celulares parecidas com nódulos
linfáticos, com presença de células multinucleadas
gigantes. Essas células liberam enzimas líticas as quais
destroem o tecido circulante. Vasos sanguíneos também

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podem ser prejudicados levando a uma extensiva região


necrótica.
Uma variedade de doenças podem ser ocasionadas
pelos mecanismos da reação de hipersensibilidade
atrasada. A tabela 3 exemplifica algumas delas.

Doença Especificidade das Manifestações


células T patogênicas clínico patológicas
Diabetes Antígenos das células β Insulite (inflamação
mellitus tipo I das ilhotas pancreáticas crônica das ilhotas),
(insulina, ácido destruição das células
glutâmico β; diabetes
decarboxilase, outros)
Esclerose Proteinas antigênicas Desmielinização no
múltipla no SNC (mielina, SNC com inflamação
proteolipídios) perivascular;
paralisia, lesões
oculares
Doença de Antígeno desconhecido; Inflamação crônica
Crohn pode ser uma bactéria intestinal, obstrução
comensal
Neuropatia Antígenos protéicos da Neurite, paralisia
periférica; mielina de nervos
Síndrome periféricos
Guillain-Barré?
Sensibilidade Vários antígenos do Inflamação da pele
por contato ambiente com bolhas
(dermatite)
Tabela 3. Doenças ocasionadas pelos mecanismos de reação
de hipersensibilidade do tipo IV (modificado de KUMAR et al.,
2010).

6. 3 Conclusão

Reações de hipersensibilidade são reações


inflamatórias que utilizam os braços humoral e celular das
respostas imunológicas. Essas reações podem resultar em
danos teciduais ou até mesmo morte do organismo.
Existem 4 tipos de reações de hipersensibilidades sendo
classificados de I a IV. Os três primeiros utilizam da
interação entre os antígenos e os anticorpos para
iniciarem a fase efetora da reação de hipersensibilidade.

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Já o ultimo, é desencadeado pela apresentação antigênica


utilizando as mesmas vias da resposta imunológica celular
adaptativa.

6.4 Bibliografia

ABBAS, A. K.; LICHTMANA, A. H.; PILLAI, S. Celular and


Molecular Immunology. Philadelphia: Saunders, 6ed.
2007.

DOAN, T.; MELVOLD, R.; VISELL, S.; WALTENBAUGH, C.


Lippincott's Illustrated Reviews: Immunology.
Washington, DC: Lippincott Williams & Wilkins, 1ed. 2007.

GOLDSBY, R. T.; KINDT, J.; OSBORNE, B. A.; KUBY, J.


Kuby Immunology. W. H. Freeman & Company, 6 ed.
2006.

KUMAR, V.; ABBAS, A. K.; FAUSTO, N.; ASTER, J. C.


Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. Saunders
Elsevier, 8ed. 2010.

PINCHUCK. G. V. Theory and problems of Immunology.


New York, NY: McGraw-Hill, 1ed. 2002.

WILLIAM E. P.; AKIRAV, E. M.; BENDELAC, A.;


BERKOWER, I. J.; BERZOFSKY, J. A.; BIDÈRE, N.;
BLEACKLEY, R. C.; BUCKLEY, R. H.; et al. Fundamental
Immunology. Washington, DC: Lippincott Williams &
Wilkins, 6 ed. 2008.

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