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DIABETES Y LA INMUNOSUPRESIÓN:

INTRODUCCIÓN
Los médicos son conscientes de que los pacientes con diabetes tipo 2 (T2D) son muy susceptibles a las
infecciones y son propensos a malignidad [1], [2]. Aunque esta predisposición se conoce desde hace
décadas, los mecanismos subyacentes que causan esta disfunción inmune siguen sin estar claros. Con las
pandemias emergentes de diabetes y obesidad, es cada vez más importante y urgente identificar los
parámetros asociados con la infección y la malignidad en este contexto [3]. Un número limitado de estudios
recientes se han centrado en la disfunción inmune asociada con la hiperglucemia per se. Por ejemplo, se ha
demostrado que la hiperglucemia aguda reduce la desgranulación de neutrófilos en sujetos sanos [4] y
regula a la baja la vía de activación inducida por LPS, así como la producción de interleuquina-1α [5]. En
pacientes diabéticos, se ha demostrado que los leucocitos polimorfonucleares producen mayores niveles de
especies reactivas de oxígeno, posiblemente como resultado de los efectos de la hiperglucemia [6].
Recientemente se ha demostrado que el estrés oxidativo modula las funciones de las células asesinas
naturales (NK) en una cohorte de pacientes con insuficiencia renal terminal que también muestran un
aumento en la producción de especies reactivas de oxígeno [7]. Por lo tanto, el estrés oxidativo y el estrés
del retículo endoplasmático (ER) inducido por altos niveles de glucosa [8] pueden influir en la función de
las células NK en pacientes con DM2. El síndrome metabólico también se ha relacionado con un perfil
modificado de células NK. En un estudio reciente, Lynch et al. demostraron que los pacientes obesos no
diabéticos tenían significativamente menos NK circulante y linfocitos T citotóxicos (CTL) que los controles
magras emparejados [9]. La población de NK es de particular interés en el contexto de T2D ya que se sabe
que las células NK juegan un papel importante en la defensa del cuerpo contra infecciones y tumores

Las células NK tienen la maquinaria para reconocer y tratar tanto los tumores como las infecciones virales
o bacterianas, todos los cuales prevalecen en la T2D. Su actividad está regulada por la activación de
receptores, incluidos NKp30, NKp44, NKp46, NKG2C y NKG2D, que se unen a ligandos presentes en la
superficie de tumores o células infectadas [12], [13]. Entre estos receptores activadores, NKG2D se expresa
en células NK, células TCRαβ T positivas para CD8 y células TCRγδT positivas para CD8. Uno de los
principales ligandos de NKG2D, la molécula relacionada con MHC de clase I MICA se expresa en células
endoteliales, células epiteliales y monocitos [14], [15]. En estas células, la expresión de MICA en la
superficie puede ser inducida por diversos tipos de estrés, tales como estrés genotóxico en tumores,
infecciones (por ejemplo, por Mycobacterium tuberculosis o Escherichia coli) y estrés oxidativo [16], [17].
Otro de los receptores activadores, NKp46 fue descubierto a través de su reconocimiento de las células
cancerosas [18]. La activación de este receptor juega un papel importante en la inmunidad tumoral y en el
control del huésped de la infección viral [19], [20]. A pesar de la posible participación de las células NK
en las enfermedades secundarias relacionadas con la T2D, la expresión del receptor de células NK aún no
se ha estudiado específicamente en muestras de pacientes con T2D.

La hiperglucemia es prominente con la T2D y se ha demostrado que altera las funciones de la ER, lo que
lleva a la acumulación de proteínas mal plegadas en la luz de la ER y a la estimulación del estrés ER [21],
[22], [23]. La evidencia experimental reciente sugiere que el estrés ER en las células endoteliales diabéticas
es un contribuyente importante a las complicaciones vasculares relacionadas con la diabetes [24]. Cuando
el estrés ER se produce en tales células, desencadena una vía de transducción de señal, la respuesta de
proteína desplegada (UPR). El UPR limita la acumulación de proteínas desplegadas en el ER y ayuda a
restablecer la función ER normal. Tres sensores principales están implicados en la señalización de UPR:
PERK (quinasa del retículo endoplasmático ARNK de proteína quinasa (PKR)), IRE1 (enzima que requiere
inositol 1) y ATF6 (factor de transcripción activador 6). La activación PERK reduce la traducción de
proteínas y, por lo tanto, limita la acumulación de proteínas en el ER. La activación de IRE1 (que da como
resultado el corte y empalme alternativo del transcrito de mRNA de XBP1 de la proteína de unión a Xbox)
y la activación de ATF6 promueven la expresión de genes diana UPR corriente abajo, incluidos los que
codifican chaperonas ER como BiP (proteína de inmunoglobulina de unión) y PDI (disulfuro de proteína
Isomerasa). La hiperglucemia puede causar estrés ER en las células β-pancreáticas [25], pero no existen
datos que relacionen un efecto similar en los glóbulos blancos, incluidas las células NK en pacientes con
DM2. Además, actualmente no se sabe si la UPR se correlaciona con una expresión disminuida de algunos
receptores NK.
DISCUSIÓN
Los datos epidemiológicos muestran que la DM2 es un problema de salud pública en rápido crecimiento
[33]. La diabetes es un factor de riesgo bien conocido para las enfermedades infecciosas, pero también se
considera un factor de riesgo para la neoplasia [1], [2]. De hecho, un reciente estudio de cohorte que incluyó
a 28.900 pacientes encontró que los pacientes con T2D tenían un mayor riesgo de desarrollar cáncer de
endometrio, renal, de vesícula biliar, hepático y pancreático [2].

Las células NK juegan un papel crucial en el control de infecciones y tumores, pero hay pocos datos
disponibles sobre este subconjunto de células en pacientes con DM2. En este estudio, informamos que los
pacientes con T2D tienen un fenotipo anormal de células NK con una disminución significativa en la
frecuencia de células NK positivas para NKP46 y NKG2D. NKp46 es un receptor NK específico que
reconoce diversas hemaglutininas de influenza y ligandos tumorales aún desconocidos [34]. Desempeña un
papel significativo en la erradicación de células tumorales in vivo [35]. NKG2D también es un receptor
activador presente en la membrana plasmática de células NK y linfocitos CD8 positivos. El ligando más
conocido de NKG2D es la molécula HICA de clase I relacionada con HLA, que puede encontrarse en
superficie expresada en células infectadas o tumorales, pero también tiene una forma soluble circulante
[14]. Se ha demostrado que esta forma soluble modula NKG2D, expresión [36]. Por lo tanto, medimos
MICA soluble en el suero de pacientes diabéticos. Los niveles circulantes de MICA en suero T2D fueron
similares a los niveles detectados en suero de donantes sanos. Por lo tanto, concluimos que la forma soluble
de MICA no es responsable de la expresión disminuida de NKG2D observada en pacientes con DM2.

Además de la expresión disminuida tanto de NKG2D como de NKp46, se observaron defectos funcionales
para la población de células NK en pacientes con DM2, que mostraron una desgranulación reducida. Por lo
tanto, nuestros resultados muestran el fenotipo y la función de las células NK alteradas en pacientes con
DM2 en comparación con los donantes de sangre sanos de la misma edad. Estas observaciones podrían
explicar en parte por qué los pacientes con T2D corren un mayor riesgo tanto de infección como de cáncer.
La literatura presenta resultados contradictorios con respecto a la expresión de NKG2D en células de
pacientes con diabetes. Una disminución de la frecuencia de los receptores NKp46 y NKG2D se describió
previamente en una cohorte de pacientes diabéticos tipo 1 [37]. Rodacki et al. [37] informaron una relación
directa entre el fenotipo alterado de las células NK y la duración de la diabetes tipo 1, y sugieren que las
perturbaciones de las células NK podrían estar relacionadas con la enfermedad autoinmune subyacente.
Además, usando ratones deficientes en NKp46, Gur et al. [38] mostró claramente que las células NK,
particularmente a través de la activación de su receptor activador de NKp46, desempeñan un papel clave
en el inicio de la diabetes tipo 1. Se obtuvieron resultados divergentes de Akesson et al. que encontraron
una mayor frecuencia de NKG2D en las células NK de los pacientes diabéticos tipo 2 [39]. En este estudio,
todos los pacientes incluidos tenían, de hecho, diabetes autoinmune latente en adultos (LADA) con
autoanticuerpos anti-GAD positivos, y por lo tanto no corresponden al fenotipo "clásico" de diabetes tipo
2 de nuestra cohorte.

En el presente estudio, proponemos que la hiperglucemia sostenida en sí misma, que es el sello distintivo
de la diabetes, podría ser directa o indirectamente responsable de algunos de los defectos de las células NK
observadas en pacientes con DM2. En corroboración de esta hipótesis, los niveles de HbA1c en sangre se
correlacionaron fuertemente con la expresión reducida de NKG2D en pacientes con DM2. La HbA1c se
considera un buen marcador de qué tan bien se controló la diabetes durante los tres meses anteriores a su
cuantificación. La correlación entre este marcador y la frecuencia de células positivas para NKG2D sugiere
que las alteraciones observadas en las células NK pueden estar directamente relacionadas con niveles
elevados de glucosa. Como la incidencia de diversas infecciones se asocia con episodios de hiperglucemia
grave, nuestros resultados ofrecen una posible explicación mecanicista para esta asociación.

En nuestro estudio, la regulación negativa de NKp46 parece estar controlada transcripcionalmente, mientras
que la expresión de NKG2D se controla post-transcripcionalmente en pacientes con DM2. Dado que la
evidencia reciente sugiere que la disfunción celular inducida por hiperglucemia puede ocurrir como
resultado del aumento del estrés ER [21], [25], probamos la hipótesis de que el estrés ER podría afectar las
funciones de las células NK mediante la modulación de la expresión de superficie NKG2D. Estudiamos los
tres sensores principales implicados en la respuesta UPR [40], [41]. El primero, PERK, está involucrado en
la atenuación de la traducción, para reducir la acumulación de proteínas desplegadas en el ER. En las células
NK normales tratadas con tunicamicina, la vía PERK se activa como se demostró por la regulación positiva
de los ARNm de ATF4 y GADD34. El segundo sensor de UPR, la activación de IRE1, conduce al empalme
de mRNA de XBP1. El mRNA de XBP1 codifica una proteína que se transloca al núcleo donde induce
varios genes de respuesta al estrés ER, incluidos BiP y PDI. El ARNm de XBP1 se empalma en células
NK, tanto in vitro, como se muestra en los experimentos con tunicamicina, como in vivo, en células NK de
pacientes con T2D. El tercer sensor de UPR, ATF6, influye directamente en la expresión de CHOP a través
de una ruta que potencialmente conduce a la apoptosis. No se observó expresión de CHOP en células NK
de pacientes con T2D, probablemente porque el nivel de estrés ER no es lo suficientemente grave.
Alternativamente, la inducción de CHOP puede retrasarse en comparación con otros factores de protección,
de acuerdo con su expresión en macrófagos tratados con LPS [42]. Actualmente no se sabe cómo el estrés
del retículo endoplásmico afecta a las células NK. Mostramos que el inductor de estrés ER tunicamicina
tuvo muy poco efecto sobre la expresión de NKp46 y NKG2C mientras que afectó significativamente la
expresión de la superficie celular de NKG2D. Por lo tanto, suponemos que el estrés ER puede ser un
mecanismo novedoso entre otros involucrados en la regulación compleja de la expresión de la superficie
celular NKG2D

Habiendo observado estos defectos en las células NK, quisimos determinar si eran reversibles. Para abordar
esto, se incubaron células NK diabéticas en presencia de IL-15, una citocina clave para la maduración de
células NK, que se sabe que aumenta la expresión de superficie de NKG2D [31]. En presencia de IL-15, la
desgranulación de células NK se restauró completamente, lo que indica que la IL-15 conserva su capacidad
para potenciar la actividad de las células NK, incluso cuando estas células han estado expuestas a
hiperglucemia sostenida. Ya que IL-15 solo puede participar en ER, la inversión de estrés sigue siendo un
tema abierto para estudios futuros.

En conclusión, nuestros resultados demuestran que los defectos específicos de las células NK podrían estar
directamente relacionados con el medio diabético. Estos defectos podrían a su vez vincularse a las
patologías secundarias asociadas con T2D, infección y neoplasia. Este estudio también destaca el papel de
los trastornos metabólicos en la disfunción de las células NK, especialmente en el eje NKG2D / ligando.
Este es un novedoso campo de investigaciones con un amplio impacto médico. Pertinentemente, Xia et al.
documentó recientemente el papel de NKG2D en la formación de placa aterosclerótica [43]. Finalmente,
los resultados presentados aquí sugieren por primera vez que el estrés de ER mediado por hiperglucemia
juega un papel en la disfunción de células NK que acompaña a la diabetes. Se requerirán más estudios para
establecer la cinética de esta relación y para determinar los efectos de los tratamientos antidiabéticos sobre
la expresión de las proteínas de estrés ER en el curso de la diabetes. También se requerirán estudios con
controles glucémicos apropiados para analizar si la gravedad y la duración de la hiperglucemia afectan la
expresión de las proteínas de estrés ER y sus consecuencias sobre el estado inmunológico de los pacientes
diabéticos.