TENOFOVIR

El compuesto original tien escasísima biodisponibilidad después de ingerido, razón por la cual se
suenta con el tenofovir solamente como el profármaco disoproxilo, lo cual mejora de manera
importante la absorción después de ingerido, y la penetración celular. El tenofovir es activo contra
VIH-1, VIH-2 Y HBV.

Mecanismo de acción: El tenofovir deisoproxilo es hidorlizado hata la forma de tenofovir y

después fosforilado por las cinasas celulares hasta aparecer su metabolito activo, el difosfaro de
tenofovir, este compuesto es un inhibidor competitivo de las retrotrasncriptasas virales y es
incorporado enel DNA de VIH. A pesar de que el difosfato mencionado tien actividad de amprlo
espectro contra las ADN polimerasas virales, muestra escasa afinidad por las polimerasas α, β, γ
del ADN del ser humano, que es la base de su toxicidad.

Absorcion, distribución y eliminación. El tenofovir disoproxilo tiene una biosdisponibilidad de 25%

después de ingerido, comidas con abundante grasa incrementan 39% dicha biodisponibilidad pero
no es necesario ingerir dichos alimentos.

No se une significativamente a una proteína plasmática. Presnta una semivida de eliminación en el

plasma de 14 a17 h. la semivida intracelular es de 11 h en mono nucleares activos propios de
sangre periférica y de 49 h o más en células en reposo. Sobre tal base el tenofovir se puede
administrar una sola dosis diaria. Es eliminado por filtración glomerular y seccrecion tubular activa.
Después de una dosis intravenosa de 10 a 80% se recupera sin modificaciones en la orina.

Efectos secundarios. Es tolerado adecuadamente, solo presenta en general muy pocos efectos
secundarios significativos. Su principal efecto adverso son las faltulencias.

Precauciones e interacciones. El tenofovir no es metabolizado en fomra importante por parte de

CYP y no se sabe si inhibe o induce la actividad de dichas enzimas. Las dosis de 300 mg de
tenofovir aumento 44 a 66% el AUC de la didanosina, quizá como consecuencia de inhibición de la
nucleosido fosforilasa de purina, por parte del renofovir y de su monofosfato ( se recomiendo no
utilizarlos simultáneamente)

Usos terapéuticos. La FDA aprobó el uso de tenofovir para tratar la infección por VIH en adultos,
en combinación con otros antirretrovirales. La dosis de 300 mg de tenofovir una vez al dia tuvo la
misma eficacia y menor toxicidad que la de 40 mg de estavudina dos veces al dia.

Emtricitabina

Aspectos químicos y actividad antiviral. La emtricitabina es un analogo citidinico vinculado

quimicamente con la lamivudina, con quien comparte muchas de sus propiedades
farmacodinamicas.

Mecanismos de acción y resistencia. La emtricitabina entra en las celulas por difusion pasiva y es
fosforilada por la desoxicitidina cinasa y las cinasas celulares hasta la forma de su metabolito
activo, 5-trifosfato de emtricitabina. A semejanza de la lamivudina, la emtricitabina tiene escasa
afinidad por las DNA polimerasas de humanos, lo cual explica su poca toxicidad para el
hospedador.

Absorcion, distribución y eliminación: La emtricitabina se absorbe rapidamente y su

biodisponibilidad despues de ingerida es de 93%. La emtricitabina no se une significativamente a
las proteínas plasmaticas. En comparacion con otros analogos nucleosidicos tiene una eliminacion
sistemica lenta y una semivida de eliminación larga de 8 a 10 h, ademas, la semivida calculada
del trifosfato intracelular es larga, posiblemente de 39 h, y ello sienta las bases teoricas en
farmacocinetica para administrar sus dosis una vez al dia y es excretada básicamente si
modificación por la orina.

Efectos secundarios. La emtricitabina es uno de los antirretrovirales menos toxicos, y a semejanza

de su “pariente” quimico, la lamivudina, muestra escasos efectos secundarios significativos y
ningun efecto en DNA mitocondrico in vitro. El contacto duradero con el farmaco se ha
relacionado con hiperpigmentacion de la piel,especialmente en áreas expuestas a la luz solar. Ha
habido senalamientos de incremento de los niveles de transaminasas hepaticas, hepatitis y
pancreatitis, pero ello ha acaecido con el uso de otros farmacos que causan decididamente tales
efectos toxicos.

Uso terapéutico. En Estados Unidos la FDA ha aprobado eluso de emtricitabina para tratar la
infeccion por VIH en adultos, en combinacion con otros antirretrovirales.los efectos antivirales
máximos se alcanzaron con una dosis de 200 mg/dia.

Didanosina
Mecanismos de acción y resistencia. La didanosina es llevada al interior de las
celulas por un portador nucleobase y allí es objeto de fosforilacion inicial por una
5′-nucleotidasa y por la inosina 5′-monofosfato fosfotransferasa. La 5′-
rifosfato didesoxiadenosina es el anabolito activo de la didanosina y actua como
analogo adenosinico antiviral. El 5′-trifosfato de didesoxiadenosina termina el
alargamiento del DNA proviral porque es incorporado por la retrotranscriptasa en DNA
naciente de VIH, pero no posee el grupo 3′-hidroxilo.

La resistencia a la didanosina depende de mutaciones en los codones 65 y 74 de la

retrotranscriptasa.

Absorción, distribución y eliminación. La didanosina es labil a acidos y es degradada en el pH

acido del estómago, en algunas presentaciones se incluye un antiacido amortiguador,
para mejorar su biodisponibilidad. Las tabletas masticables contienen carbonato de calcio e
hidroxido de magnesio en tanto que el polvo tiene citrato-fosfato como amortiguador. Los
alimentos disminuyen, en promedio, 55% la biodisponibilidad de la didanosina (AUC), de tal
forma de que hay que administrar todas las presentaciones del farmaco como minimo 30 min
antes o 2 h despues de comidas
Aproximadamente 1 h despues de la ingestion de tabletas masticables o polvo de didanosina se
alcanzan las concentraciones maximas en plasma, y 2 h despues del consumo de capsulas de
liberacion tardia. La semivida de eliminacion plasmatica del farmaco original es de 1.5 h, en
promedio, pero la semivida intracelular estimada del 5′-trifosfato de didesoxiadenosina es
mucho mayor, de 25 a 40 h por ello se administra una vez al dia. La didanosina se excreta por
filtracion glomerular y por secrecion tubular y no es metabolizada en grado significativo.
Efectos secundarios. Los efectos toxicos mas graves que surgen con la didanosina incluyen
neuropatia periferica y pancreatitis, los que, en opinion de los expertos, son consecuencia
de la toxicidad en mitocondria. Al igual que se observa con otros didesoxinucleosidos,
la neuropatia periferica es mas frecuente con dosis o concentraciones mayores de didanosina y
es mas prevalente en individuos que tienen una neuropatia primaria por VIH, un recuento
pequeno de linfocitos CD4, o en quienes reciben otros medicamentos neurotóxicos

La pancreatitis aguda es una complicacion rara pero que puede ser letal de la didanosina. El
cuadro agudo mencionado aparece cuando se utilizan dosis y concentraciones grandes de la
didanosina, pero se ha observado incluso en 7% de pacientes que consumen la dosis recomendada
de 200 mg dos veces al dÍa, otros efectos secundarios notificados incluyen incremento
del nivel de transaminasas hepaticas, cefalea e hiperuricemia e hipertension porta
asintomatica.

Usos terapéuticos. En Estados Unidos la FDA ha aprobado el uso de didanosina para

adultos y ninos con infeccion por VIH en combinacion con otros antirretrovirales. La
didanosina es eficaz por largo tiempo si se combina con otros análogos nucleosidicos
e inhibidores de proteasa de VIH o NNRTI.

INHIBIDORES NO NUCLEOSÍDICOS DE LA
RETROTRANSCRIPTASA

Los inhibidores no nucleosidicos de la transcriptasa inversa incluyen diversos

sustratos quimicos que se unen a una depresion hidrofoba en la subunidad p66 de la
retrotranscriptasa de VIH-1. Los compuestos de esta categoria inducen un cambio de
conformacion en la estructura tridimensionalde la enzima que aminora enormemente su
actividad y en consecuencia, actuan como inhibidores no competitivos. A diferencia
de los inhibidores nucleosidicos y nucleotidicos de la retrotranscriptasa, dichos
compuestos no necesitan de la fosforilacion intracelular para activarse. El sitio de
unión de NNRTI muestra especificidad para cada cepa de virus, y por tal razon los
farmacos aprobados son activos contra VIH-1 pero no contra VIH-2 u otros retrovirus
y sera mejor no utilizarlos para tratar infeccion por VIH-2, los compuestos tampoco
tienen actividad contra DNA polimerasas de la celula hospedadora. La depresion para
union con NNRTI no es esencial para la funcion de la enzima y esta distante del
sitio activo. Excepto la etravirina, todos los NNRTI son susceptibles de generar
esistencia medicamentosa a alto nivel, causada por cambios en un solo aminoacido en
la depresión de union con NNRTI. Todos los NNRTI aprobados son eliminados del cuerpo
por metabolismo hepatico. La nevirapina y la delavirdina son principalmente ustratos
de CYP3A4 en tanto que el efavirenz es sustrato de CYP2B6 y 3A4 y la etravirina es
objeto de metabolismo mixto.