GLUCONEOGÉNESIS

Prof. Alejandro Yévenes

• Es la vía que permite la síntesis de glucosa a partir de precursores no glucosídicos

• ocurre principalmente en el hígado (ocasionalmente en la corteza renal)

• es esencialmente una vía “reversa” a la glicólisis

• tres reacciones de la glicólisis tienen un DG muy negativo (irreversibles)

hexoquinasa

fosfofructoquinasa |

piruvato quinasa
• Se puede hacer glucosa a partir de
lactato, piruvato, algunos aminoácidos,
intermediarios del ciclo de Krebs y
glicerol.
 Hexoquinasa  glucosa 6-Pasa
(Rx de hidrólisis)

PFK  Fructosa 1,6-BPasa

(Rx de hidrólisis)

(CITOSOL) (CITOSOL)

Piruvato K  Piruvato
carboxilasa y PEP carboxi K
Precursor: Precursor:
piruvato lactato (ejercicio
intenso)
 El ciclo de Cori

• En periodos de alto trabajo, el músculo

genera altos niveles de lactato bajo
condiciones anaerobicas

• El higado es capaz de convertir al lactato

en piruvato y posteriormente a glucosa
mediante la Gluconeogénesis

• La glucosa puede volver al musculo y ser

almacenada como glicógeno para
eventualmente ser ocupada en un nuevo
evento de contracción muscular sostenida
(ejercicio intenso)
Es importante recordar que es
posible la síntesis de Glucosa
a partir de Acetil-CoA a través
del Ciclo del Glioxilato.

Ciclo del glioxilato

En plantas, ciertos invertebrados y algunos

microorganismos (como E. coli y levadura)
acetato puede servir como fuente de
energía y como fuente de
Fosfoenolpiruvato para la síntesis de
hidratos de carbono.

En estos organismos, las enzimas del ciclo

del glioxilato catalizan la conversión de
acetato a succinato o otros intermediarios
de 4-carbonos del ciclo del ácido cítrico.
 Ciclo del glioxilato.

Acetil-CoA se condensa con Oxaloacetato para formar citrato,

luego citrato es convertido en isocitrato. El próximo paso, no
es la ruptura de isocitrato por isocitrato dehidrogenasa pero es
la ruptura de isocitrato por isocitrato liasa, formando succinato
y glioxilato.

El glioxilato luego se condensa con una segunda molécula de

Acetil-CoA para formar malato, catalizada por malato
sintetasa. El malato es oxidado a oxaloacetato, que se
condensa con otra molécula de acetil-CoA para iniciar
nuevamente el ciclo.

En cada ciclo se consume dos moléculas de acetil-CoA y

produce una molécula de succinato que es utilizado en
reacciones de biosíntesis.

El succinato puede ser convertido a fumarato, malato y

oxaloacetato, que puede ser convertido a fosfoenolpiruvato
(PEP) por la PEP carboxiquinasa, y posteriormente en glucosa
(gluconeogenesis).

Los vertebrados no tienen las enzimas especificas del ciclo del

glioxilato y por lo tanto no pueden sintetizar glucosa a partir de
ácidos grasos.
Relación entre el ciclo del glioxialto y el ciclo del ácido cítrico.

La reacciones del ciclo del glioxilato (glioxisoma) procede simultáneamente con

los del ciclo del ácido cítrico (mitocondria), los intermediarios pasan entre estos
compartimientos.
Regulación Gluconeogénesis
• Fructosa 2,6-BP es el mayor
regulador alostérico de la glicólisis
y gluconeogénesis
 Activa la PFK-1 (glicólisis)
 Inhibe la Fructosa 1,6-BPasa
(Gluconeogénesis)

glucosa  glucagón  cAMP

Reg.hormonal

Proteínas quinasas dependientes de

cAMP son activadas

F2,6BPasa es activada por

fosforilación
(quinasas activadas por cAMP)

Bajan niveles de F 2,6-BP (inactiva

glicólisis y se activa gluconeogénesis)
SÍNTESIS DE GLUCOSA A PARTIR DE GLICÓGENO

• Glicogeno es un polimero de unidades de glucosa unidos principalmente

por enlaces glicosídicos a(14). Existen enlaces glicosídicos a(16) en las
ramificaciones.

• Glicogeno fosforilasa cataliza la ruptura del enlace glicosídico a(14)

liberando glucosa-1-fosfato como producto de la reacción.

Glicogeno (n residuos) + Pi  glicogeno (n–1) +glucosa-1-fosfato

En el musculo esquelético y hígado, la degradación de glicógeno se realiza a través de tres enzimas:
glicógeno fosforilasa, enzima desramificante de glicógeno y fosfoglucomutasa.

Glicógeno fosforilasa cataliza la ruptura del enlace glicosídico a(1-4) entre dos unidades de glucosa en el
extremo no reductor del glicógeno a través del ataque de una molécula de fosforo inorgánico.

En fosforolisis, algo de la energía del enlace glicosídico se preserva en la formación del enlace éster de
fosfato de glucosa-1-fosfato.
Glicógeno fosforilasa actúa repetidamente
removiendo moléculas de glucosa desde el
extremo no reductor del glicógeno hasta
que encuentra una ramificación.

En este punto actúa una enzima

desramificante de glicógeno a(1-6),
conocida como oligo a(1-6) a a(1-4)
glucotransfersa. Esta enzima cataliza dos
reacciones sucesivas que transfieren las
moléculas de glucosa (amarillo) a la cadena
lineal del glicógeno. Luego se rompe el
enlace a(1-6) y se libera una molécula de
glucosa,

De esta manera, glicógeno fosforilasa

puede seguir operando.
 Enzyme-Ser-OPO32 Enzyme-Ser-OH Enzyme-Ser-OPO32

CH2OH CH2OPO32 CH2OPO32

H O H H O H H O H
H H H
OH H OH H OH H
OH OPO32 OH OPO32 OH OH

H OH H OH H OH
glucose-1-phosphate glucose-6-phosphate
• Fosfoglucomutasa cataliza la reacción reversible:

glucosa-1-fosfato  glucosa-6-fosfato

Glycogen Glucose
Glucosa-6-fosfatasa, presente
Hexokinase or Glucokinase sólo en el hígado y riñón,
Glucose-6-Pase permite que se forme glucosa
Glucose-1-P Glucose-6-P Glucose + Pi que sale al torrente sanguíneo.
Glycolysis
Pathway
Pyruvate
Glucosa-6-fosfatasa, presente sólo en el hígado y riñón, permite que se forme glucosa que
sale al torrente sanguíneo.

Glucosa-6-fosfato es transportado al retículo endoplasmatico (RE) a través de un transportador

(T1) y glucosa-6-fosfatasa (enzima unida a la membrana) remueve el grupo fosfato, glucosa luego
es transportada fuera del RE y transportada al torrente sanguíneo.

La presencia de Glucosa-6-fosfato en el RE permite separar este proceso de las enzimas

que participan en la glicolisis (citosol).
Regulación Piruvato Quinasa

Regulación de Piruvato Quinasa.

La enzima es inhibida alostéricamente por ATP, acetil-CoA, y cadena larga de ácidos grasos
(todos los signos de una fuente de energía abundante), y la acumulación de fructosa 1,6-bifosfato
provoca su activación.

La acumulación de alanina, que puede ser sintetizado a partir de piruvato en un solo paso,
alostéricamente inhibe la piruvato quinasa, disminuyendo la producción de piruvato por la glicolisis.

La isoenzima hepática (forma de L) también está regulado por hormonas. El glucagón activa
proteína quinasa dependiente de cAMP (PKA), que fosforila a la piruvato quinasa (isoenzima L),
inactivándolo. Cuando el nivel de glucagón baja, una proteína fosfatasa (PP) desfosforila piruvato
quinasa activándola. Este mecanismo evita que la glucosa en el hígado se consuma por la
glicolisis cuando el nivel de glucosa sanguínea es baja, exportado glucosa al torrente sanguíneo.
El músculo Piruvato quinasa (isozima M) no se ve afectada por este mecanismo de
fosforilación.
Mecanismo de acción de Epinefrina y
glucagón.

Mediante la unión a receptores de superficie

específicos, ya sea epinefrina actúa sobre un
miocito (izquierda) o glucagón actúa sobre un
hepatocito (derecha) activa una proteína de unión
a GTP (Gsα).

Gsα activa desencadena un aumento en [cAMP] y

la activación de PKA. Esto pone en marcha una
cascada de fosforilaciones; PKA activa a la
fosforilasa b quinasa, que entonces activa la
glucógeno fosforilasa.

Las cajas de color rosa son probablemente las

estimaciones de el aumento real en el número de
moléculas en cada etapa de la cascada.

La degradación resultante de glicógeno

proporciona glucosa, que en el miocito puede
suministrar ATP (a través de la glicólisis) para la
contracción muscular y en el hepatocito se libera
en la sangre para contrarrestar la baja
concentración de glucosa en la sangre.
La glucógeno fosforilasa en el hígado actúa un sensor de glucosa.

La glucosa se ​une a un sitio alostérico de la fosforilasa (isozima de hígado) que induce un cambio
conformacional que expone los residuos de Ser fosforilados a la acción de la fosforilasa a fosfatasa
(PP1).

Esta fosfatasa convierte fosforilasa a en fosforilasa b reduciendo drásticamente la actividad

de la fosforilasa y promueve la lenta la degradación del glicógeno en respuesta a una alta
concentración de glucosa en la sangre.

La insulina activa la Fosforilasa a Fosfatasa inhibiendo así la

degradación del glicógeno.
Insulina Estimula la Síntesis de Glicógeno

Unión de insulina a su receptor activa una proteína tirosina quinasa, que fosforila el sustrato del
receptor de insulina-1 (IRS-1). La fosfotirosina en esta proteína se une entonces a la
fosfatidilinositol 3-quinasa (PI-3K), que convierte el fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2) en la
membrana a fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PIP3).

Una proteína quinasa (PDK-1) que se activa cuando se une a PIP3 activa una segunda proteína
quinasa (PKB) que fosforila a la proteína glicógeno sintetasa quinasa 3 (GSK3) inactivándola.

La inactivación de GSK3 permite que la fosfoproteína fosfatasa 1 (PP1) pueda desfosforilar y

así activar a glicógeno sintetasa. De esta manera, la insulina estimula la síntesis de glicógeno.
Regulación del metabolismo de los
carbohidratos en el hígado.

Las flechas indican las relaciones

causales entre los cambios que conectan.
Por ejemplo, una flecha ↓ A a ↑ B,
significa que una disminución en A
provoca un aumento en B.

Las flechas rosa conectan los eventos que

resultan de una elevada concentración de
glucosa en la sangre el; flechas azules
conectan los eventos que resultan de una
baja concentración de glucosa en la
sangre.
Diferencia en la Regulación del
metabolismo de los
carbohidratos en el hígado y el
músculo.

En el hígado, ya sea glucagón

(indicando baja glucosa en sangre)
o epinefrina (señalando la
necesidad de Luchar o Huir) TIENE
El Efecto de maximizar la
Producción de glucosa en el
torrente sanguíneo.

En el músculo, la epinefrina
aumenta la degradación del
glicógeno y la glicolisis, Que en
conjunto proporcionan combustible
para Producir el ATP necesario
para la contracción muscular,