Imunidade tumoral

Profª Elaine Lucetti

 Conceitos

• Neoplasia (tumor)
• Massa anormal de tecido, cujo crescimento é excessivo, não
coordenado e que persiste após o término do estímulo inicial.
• Proto-oncogenes
• Genes que codificam proteínas que estimulam a proliferação e
diferenciação em células normais.
• Oncogenes
• Proto-oncogenes alterados presentes em células tumorais.
 Conceitos
• Vírus oncogênicos ou carcinogênicos
• Ex1: Vírus Epstei-Barr (EBV)  Herpes vírus causador da
mononucleose infecciosa (doença do beijo).

• Ex2: Papiloma vírus humano (HPV)  Subtipos 16 e 18 (70%).

• Outros micro-organismos
• Bactéria Helicobacter pylori
 Transformação celular
• Neoplasia maligna  proliferação e disseminação descontroladas de
clones de células malignamente transformadas.

• São resistentes à morte por apoptose

• Multifatorial
• Ex: lesões causadas por agentes físicos, químicos, infeccioso, hereditário

• Múltiplas mutações (idosos)

 Aspectos gerais da imunologia tumoral
• Vigilância imunológica (1950)
• Controle e eliminação de células malignas pelo sistema imune.

• Evidências
• Infiltrados linfocíticos, NK e macrófagos circundam alguns
tumores
• Melhor prognóstico
• Imunodeficiência aumenta a incidência de alguns tipos de tumores
• Transplante de tumor em ratos (memória imunológica)
 Aspectos gerais da imunologia tumoral

• Frequentemente há falha na vigilância imunológica

• Possíveis razões:
• Poucas características imunogênicas (self)
• Exceção: vírus oncogênicos ou carcinógenos químicos

• Elevada capacidade de crescimento e disseminação

• Mecanismos especializados de evasão

 Antígenos tumorais
• São proteínas ou produtos de vírus oncogênicos que podem ser
reconhecidos por linfócitos T e B.

• Importância  produção de vacinas, anticorpos específicos e

células T efetoras (imunoterapia)

• Tipos:
• Antígenos específicos de tumores
• Antígenos associados a tumores (também presentes em células
normais)
 Geração de clones de linfócitos T CD8+ -
Identificação de antígenos tumorais específicos
Classificação de antígenos
tumorais
 Produtos de genes que sofreram mutação
• Oncogenes e genes supressores de tumor mutados geram proteínas
diferentes do normal
• Mutações pontuais (um aminoácido), deleções, translocações ou
inserção de genes virais
• Proteínas tumorais - Citoplasma  MHC I
- Processadas por APC  MHC II
• Ex (oncogenes): proteína híbrida Bcr-Abl ativa Ras – > proliferação celular
• Ex (genes supressores): p53 (pró-apoptótica) inibido
• Radiação e substâncias carcinogênicas
 Proteínas celulares anormalmente expressas

• Ex: Tirosinase expressa apenas em melanócitos normais em quantidades

muito pequenas.

• Melanoma (3% dos cânceres de pele)  produz elevadas concentrações e

há reconhecimento pelo sistema imune
 Antígenos de vírus oncogênicos
• Geram resposta específica de linfócitos T

• Mais imunogênicos

• Atingem principalmente pacientes imunodeprimidos

• Exemplos:
• EBV  linfoma de LB e carcinoma nasofaríngeo
• HPV  carcinoma cervical (vacina disponibilizada)
 Exemplos de disfunção da apoptose

• Crescimento celular anormal

• Inibição da apoptose
• HPV inativa o gene promotor do p53 (pró-apoptótica)

• Algumas Leucemias B expressam níveis elevados de bcl-2

(antiapoptótica)

• Alguns tipos de tumores expressam níveis elevados de FasL

induzindo apoptose dos linfócitos T citotóxicos
 Antígenos oncofetais
• São proteínas expressas em níveis elevados na vida fetal e não em tecidos
adultos normais

• Genes são reativados em transformação maligna

• Uso: Monitorar a persistência ou recorrência de tumores (inespecíficos)

• Ex: alfa-fetoproteína (AFP) – tumor hepático antígeno carcinoembrionário

(CEA)
 Antígenos glicolipídicos e glicoproteicos de
superfície alterados

• Expressão elevada em melanomas e sarcomas.

• Alvos de estudos diagnósticos e terapêuticos

• Ex: mucinas (MUC- 1 expressa em carcinoma de mama)

Antígenos de diferenciação tecido-específicos
• Identificação do tecido de origem dos tumores

• Ex: CD20 e CD 10 como marcador de superfície de Linfócito B em linfomas

• Tratamento com anticorpos específicos

• Ex: Rituximab (anticorpo anti-CD20) para tratamento de linfomas não-

Hodgkin de células B.
Respostas imunológicas
contra tumores
 Resposta imunológica natural
• Células Natural Killer (NK) – in vitro
• Baixa expressão de MHC classe I
• Expressão aumentada de ligantes (ex: MIC-A, MIC-B) para receptores
ativadores
• Células tumorais revestidas por IgG
• Citocinas ativadoras (IFN-gama, IL-12)

• Papel das NK in vivo não está claro

• Pacientes com deficiência de NK apresentaram maior incidência de
linfomas associados ao EBV.
 Resposta imunológica natural
Mecanismo de inibição?
• Macrófagos
• Ativação pelo IFN-gama produzido pelos Linfócitos T ativados
• Mecanismos semelhantes contra microrganismos
• Enzimas lisossômicas, EROs, TNF
Mecanismo de disseminação?
• Subtipo M2 secreta fator de crescimento endotelial vascular
(VEGF) e fator de transformação do crescimento-β (TGF-β).
 Resposta imunológica adquirida

• Linfócitos T CD8+ CTL (principal mediador)

• Carcinógenos e vírus de DNA
• Número maior de CTL  Melhor prognóstico

• Pode exigir apresentação cruzada dos antígenos tumorais por

células dendríticas
Resposta de linfócito T
 Resposta imunológica adquirida
• Anticorpos

• Linfomas associados ao EBV  anticorpos séricos contra antígenos

expressos na superfície das células tumorais.
•
• Poucas evidências in vivo

• Anticorpos terapêuticos
Mecanismos de evasão
Mecanismos de escape
dos tumores
 Mecanismos intrínsecos

• Tumores podem perder a expressão de antígenos que provocam

respostas imunológicas
• Tumores de crescimento rápido
• Elevada taxa de mitose e instabilidade genética
• Redução de MHC I (escapa do LTCD8)

• Antígenos tumorais podem estar inacessíveis ao sistema imunológico

• Mascaramento antigênico
 Mecanismos intrínsecos

• Não expressão de MHC II e coestimuladores

• MHC II em algumas situações são necessárias para diferenciação
de CTL (apresentação cruzada)

• Secreção de moléculas que inibem respostas imunológicas

• Ex: Baixo nível de coestimuladores (ex:B7) pela APC ativa
receptor inibitório CTLA-4 nos linfócitos T.
 Supressão celular extrínseca
• Macrófagos associados a tumores
• Secreção de IL-10, prostaglandina E2 interferem a ativação de LT
• Angiogênese

• Linfócitos T reguladores aumentados

• Precursores mieloides (neutrófilos, monócitos e células dendríticas) da

medula óssea suprimem respostas antitumorais
• Mediadores da inflamação crônica