AULA INVERTIDA

Roteiro para o estudo de corticoterapia sistêmica

1) DESCREVA O MECANISMO DE AÇÃO DOS GLICOCORTICOIDES, SEUS PRINCIPAIS EFEITOS

TERAPEUTICOS E SUAS PRINCIPAIS INDICAÇÕES.

Os corticóides são antiinflamatórios esteroidais, com mecanismo de ação mais amplo que o dos
AINES (fase aguda), já que eles atuam em todas as fases da inflamação.
I. Fase aguda = exsudativa - vascular/química.
II. Fase sub-aguda= quimiotáxica - fagocitose e necrose.
III. Fase crônica= reparo celular/tecidual -fibroblastos e tecido fibroso.
- A fase aguda apresenta calor, rubor, edema, dor e perda de função, pois nela há PGs inflamatórias
responsáveis pela vasodilatação, e logo calor e rubor. Além disso, tais PGs geram aumento da
permeabilidade vascular, o que propicia extravasamento de líquido para o interstício, com edema. A dor
decorre da sensibilização de nociceptores pelas PGs. Por fim, a impotência funcional é consequência dos
outros sintomas.
Além de atuarem em processos inflamatórios, também podem ser usados em processos cicatriciais,
pois inibem a proliferação de fibroblastos e a produção de colágeno, o que diminui a formação e o
crescimento de quelóides, importante em processos de pós-operatório com reparo tecidual.
No entanto, os AINES são mais utilizados do que os corticóides, por apresentarem menos efeitos
colaterais.

MECANISMO DE AÇÃO DOS GLICOCORTICÓIDES

O glicocorticóide é transportado no plasma sanguíneo por proteínas plasmáticas (albumina e
transcortina - alfa globulina). Quando chega nos tecidos, desliga-se e atravessa a membrana celular, graças
à lipossolubilidade, até os seus receptores citoplasmáticos.
Este receptor tem duas isoformas = Alfa e Beta. Quando não há cortisol/glicocorticóide, o receptor
fica estabilizado - a subunidade Beta fica ligada a uma chaperona (proteína de choque térmico). É na
subunidade Alfa que o glicocorticóide se liga, desligando a subunidade Beta da chaperona, havendo
dimerização do receptor no citoplasma.
O dímero segue para o núcleo da célula, e vai agir em elementos responsivos positivos e negativos
do DNA da célula, que são locais do DNA onde pode haver transcrição gênica. Se o dímero ligar-se a um
elemento responsivo positivo, vai estimular a transcrição gênica de alguma proteína; se ele ligar-se a um
elemento responsivo negativo, irá inibir a transcrição protéica. Assim, o glicocorticóide modula a transcrição
gênica.
Exemplos desta ação:
• Síntese de Macrocortina, que inibe a fosfolipase A2. Com estímulo à sua síntese, não haverá
a formação de ác. araquidônico, substrato para a via das cicloxigenases (COX) e das lipoxigenases. Assim,
não haverá PGs inflamatórias ou leucotrienos. Isso torna os AIEs mais potentes que os AINEs. O efeito
analgésico dá-se devido ao fato de que não haverá PGs sensibilizadoras de nociceptores.
 • Estímulo da síntese de receptor de catecolaminas e de Angiotensina 2 (receptor AT1).
• Inibição da síntese de citocinas (mediadores da inflamação que recrutam células de defesa).
Sem elas, não há recrutamento de células de defesa, não havendo febre, devido a não produção de PGE2,
o que assegura o efeito antipirético. Há também inibição da síntese de COX2 e NO (causa dor), levando a
uma ação analgésica.
OBS: Os AINES, por sua vez, inibem COX, podendo ser seletivos para COX 2, responsável pela
produção de PGs inflamatórias, ou não seletivos, que inibem as COX 1 e 2.

INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS
Os dois principais objetivos do uso de glicocorticóides são: tratamento de processos inflamatórios
e álgicos e reposição de cortisol em pacientes com insuficiência adrenal aguda ou hipocortisolismo crônico
(Síndrome de Addison).
Além disso, pode ser usado por seus efeitos anti-alérgico e de imunossupressão (pode ser tanto
efeito terapêutico quanto colateral. Ex: em um paciente que fez transplante, pode se usar corticóide em dose
alta para fins terapêuticos = imunossupressão).
Usos Terapêuticos:
➢ Antialérgico
➢ Imunossupressor
➢ Anti-Inflamatório

➢ Reposição Hormonal da Insuficiência Supra-Renal (Adrenal)

2) RELACIONE A IMPORTÂNCIA DO CONHECIMENTO DO EIXO-HIPOTÁLAMO-HIPOFISÁRIO NA
CORTICOTERAPIA. CITE AS POSSÍVEIS VIAS DE INTRODUÇÃO DE CORTICÓIDES, SISTEMICAS E
TÓPICAS.

EIXO HIPOTÁLAMO-HIPOFISÁRIO NA CORTICOTERAPIA

A importância do conhecimento do eixo hipotálamo-hipofisário na corticoterapia se dá pela relação
dos hormônios da adrenal e o padrão circadiano de secreção do cortisol.
O cortisol é o glicocorticóide endógeno, a Hidrocortisona é o fármaco que o imita. Ele é produzido
na zona fasciculada do córtex da adrenal, enquanto a medula produz catecolaminas.
O cortisol é o maestro da vida. Assim, uma lesão do córtex da adrenal requer reposição hormonal
obrigatória, sendo que a dose de reposição é menor do que a utilizada como antiinflamatória. O cortisol
endógeno é liberado em uma faixa de 20 mg/dia, assim, na reposição com algum glicocorticóide exógeno,
utiliza-se uma tabela de conversão. Por exemplo, a dose de Prednisona que equivale a 20 mg/dia do cortisol
é de 5 mg/dia.
A síntese e a liberação de cortisol são controladas pelo eixo hipotálamo-hipófise. Sua síntese é
estimulada pelo ACTH, hormônio da adeno-hipófise, que é regulado pelo CRH, do hipotálamo, estando
relacionados por retro alimentação negativa com o cortisol.
A luz solar, ciclo de alimentação (hipoglicemia), horas de sono e o estresse determinam o ritmo
circadiano que envolve a liberação do CRH. Em geral, a produção de cortisol é maior pela manhã e menor à
tarde e à noite, elevando-se novamente durante o sono. O pico de liberação ocorre em média às 8 am.
Inclusive, nesse horário, existe maior incidência de acidentes cardiovasculares, como o IAM.
A existência do ciclo circadiano é importante pois, para que haja a regulação da liberação de cortisol,
é necessária a oscilação da concentração do hormônio, a fim de que se estimulem as alças de feed-back,
que manterão a liberação de cortisol a partir do eixo hipotálamo-hipofisário.
Assim, um indivíduo que faça corticoterapia prolongada pode sofrer supressão do eixo hipotálamo-
hipofisário, e até mesmo atrofia da adrenal. Logo, nunca pode ser feita retirada abrupta do corticóide
exógeno, pois a pessoa não terá cortisol sendo liberado pelo próprio organismo. Este indivíduo, ao passar
por um procedimento cirúrgico, por exemplo, precisa receber suplementação de corticóide (dose de 2 a 10x
maior).

VIAS DE INTRODUÇÃO (ADMINISTRAÇÃO)

❖ Tópica - Menor relação com absorção sistêmica, menores efeitos colaterais.

➢ Intra-nasal

➢ Inalatória

➢ Intra-articular (menos lipossolúveis, pois deseja-se que o fármaco fique na articulação)

➢ Intra-lesão (usada para amenizar cicatrizes hipertróficas e quelóides, pois inibe fibroblastos e colágeno)
 ➢ Cutâneo/mucosa (a extensão da área tratada está relacionada com a ocorrência de efeitos sistêmicos,
principalmente em crianças).

❖ Sistêmica - Maior absorção sistêmica, maiores efeitos colaterais

➢ Oral

➢ Intramuscular (IM)

➢ Intravenoso (IV)

ADMINISTRAÇÃO DE CORTICÓIDES
Esquemas de corticoterapia prolongada devem ser realizados com dose única matinal, de modo que
não se suprima a secreção fisiológica, mantendo a presença de flutuações e, assim, a estimulação da alça
de feedback.
Caso haja fracionamento, o ideal é que seja administrado 2/3 do fármaco pela manhã e 1/3 a noite
(adm circadiana). Também pode ser feita a administração em dias alternados (esquema de retirada) ou a
pulsoterapia (situações de emergência, para dose alta e em período curto de 3-5 dias).

3) QUAIS OS PRINCIPAIS GLICOCORTICOIDES USADOS PELA VIA SISTEMICA E AS DIFERENÇAS

ENTRE ELES.

CORTICÓIDES USADOS NA CLÍNICA

Os corticóides mais utilizados na clínica são:
• Cortisona (potência antiinflamatória 0,8)
• Prednisona/Prednisolona (potência 4x)
• Metilprednisolona (potência 5x),
• Triancinolona (potência 5x),
• Betametasona (potência 20-30x)
• Dexametasona (potência 20-30x).

Dexametasona e Betametasona são extremamente potentes e possuem duração longa (Maior T ½

Vida), contudo, agravam os efeitos colaterais, sendo menos utilizados para ação sistêmica.
A Prednisona é o glicocorticóide padrão (mais usado), que gera menos efeitos colaterais, menos
supressão da adrenal, e possui uma alta potência anti-inflamatória, sendo 4x mais potente do que o cortisol
endógeno, por isso, sua dose é de 1/4 da dose do cortisol (5 mg/dia).

CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DURAÇÃO DO EFEITO FARMACOLÓGICO

 O conceito de meia-vida biológica está relacionado com a duração de ação do fármaco, e não está
relacionado com o tempo para eliminação do mesmo (tempo de meia-vida). Assim, a meia vida biológica
será usada para classificar os glicocorticóides.

Fármaco T ½ Vida Plasmática (min) T ½ Vida Biológica (h) Duração da Ação

Cortisol 90 8 - 12 Curta
(Hidrocortisona)

Prednisona 60 12 - 36 Intermediária

Prednisolona 200 12 - 36 Intermediária

Metilprednisolona 180 12 - 36 Intermediária

Triamcinolona 300 12 - 36 Intermediária

Betametasona 100 - 300 24 - 72 Prolongada

Dexametasona 100 - 300 24 - 72 Prolongada

Fármaco Potência Anti- Potência Supressora do Potência Retentora de Sal

Inflamatória Crescimento

Cortisol 1,0 1,0 1,0

Acetato de Cortisona 0,8 0,8 0,8

Prednisona 4,0 5,0 0,8

Prednisolona 4,0 - 0,8

Metilprednisolona 5,0 7,5 0,5

Dexametasona 25,0 80,0 -

9α-FluorHidrocortisona 10,0 - 125,0

4) EXPLIQUE OS PRINCIPAIS EFEITOS COLATERAIS QUE DECORREM DA CORTICOTERAPIA

SISTEMICA PROLONGADA.
PROBLEMAS DA CORTICOTERAPIA SISTÊMICA
Os efeitos colaterais estão fortemente associados com o efeito mineralocorticóide (potência
retentora de sal), o que aumenta, inclusive, o risco cardiovascular. Os corticóides também possuem potência
supressora do crescimento, pois inibem a liberação de GH, o que requer cuidado com o uso desses fármacos
em crianças.

EFEITOS COLATERAIS DA CORTICOTERAPIA PROLONGADA

- Cushing iatrogênico é aquele provocado por tratamento com corticoterapia (face em lua
cheia, obesidade centrípeta e corcova de búfalo; distúrbio emocional, osteoporose, hipertrofia cardíaca,
hiperplasia adrenal, pele fina - redução de colágeno e queratinócitos, estrias abdominais, acne, amenorreia,
fraqueza muscular e equimoses).
- Alteração do metabolismo glicídico = O corticóide é hiperglicemiante, a partir da
gliconeogênese, glicogenólise e inibição da captação periférica de glicose. Por isso, ocorre maior liberação
de insulina. Contudo, por ação do cortisol, as células insulino-dependentes ficam impedidas de captar
glicose, o que induz a resistência insulínica. Assim se dá seu efeito diabetogênico. Como as células não
conseguem consumir glicose, há aumento do metabolismo lipídico e formação de corpos cetônicos.
- Metabolismo proteico=
• Sobre o tecido ósseo, há redução da função dos osteoblastos (menor formação de matriz e deposição de
cálcio) e aumento da ação dos osteoclastos (estimula a reabsorção óssea). Além disso, dois efeitos
favorecem a hipocalcemia: (1) Redução da absorção teste do ACTH consiste em dosar o cortisol basal,
depois intestinal de Ca++ da dieta; e (2) Redução da reabsorção renal de Ca++. A hipocalcemia gera
estimulação da reabsorção óssea pelo PTH, com consequências como osteoporose, fraturas espontâneas,
parada do crescimento (cuidado com pacientes idosos, mulheres na menopausa e crianças), raquitismo (na
criança - altera crescimento e estrutura óssea) e osteomalácia (no adulto - propicia ocorrência de fraturas).

Pode ainda haver redução de fluxo sanguíneo na cabeça do fêmur (gera necrose da cabeça do fêmur).
• Catabolismo proteico, com importante atrofia muscular, principalmente a nível de membros.
O paciente relata fraqueza e cansaço, com braços e pernas finas, porém obesidade centrípeta.
• No tecido celular subcutâneo, ocorre redução de colágeno (atrofia cutânea, rugas, estrias
violáceas e flacidez).
 - Ganho de peso devido ao aumento do metabolismo lipídico e estímulo do centro da fome
(aumento do apetite). A obesidade é do tipo centrípeta, devido à redistribuição de gordura (ocorre lipólise
em membros - massa de gordura periférica -, mais sensíveis ao cortisol, enquanto que o centro é mais
sensível à insulina, sofrendo menos lipólise). Efeito lipogênico central do hiperinsulinismo.
- Pode gerar dependência de glicocorticóides, devido aos seus efeitos centrais (aumento
de monoaminas cerebrais, efeito euforizante, sensação de bem- estar, prazer e efeito anti-depressivo).
- Efeito psicótico em dose muito alta (delírios e alucinações - pouco comuns)
- Efeito ulcerogênico = os glicocorticóides reduzem fosfolipase A2 e, desse modo, impedem
a produção de ácido araquidônico e de seus produtos, como as PGs citoprotetoras. Além disso, o muco
ainda fica reduzido e o HCl aumentado, o que agrava a probabilidade de ocorrência de úlceras.
Assim, nestes casos não devem ser associados a AINES não seletivos.
- Efeito permissivo sobre o sistema adrenérgico (glicocorticóides aumenta a expressão de
receptores adrenérgicos, principalmente Beta), com aumento da atividade simpática. Existe ainda o efeito
mineralocorticóide, que gera retenção de Na+ e H2O, o que eleva a volemia. Assim, quanto maior este efeito,
maiores os riscos cardiovasculares, por elevação da PA.
- Efeito aterogênico e trombogênico (glicocorticóides aumentam a série vermelha do sangue
e assim sua viscosidade (aumento de plaquetas, leva ao aumento da agregação plaquetária; além disso, a
vasoconstrição favorece esses efeitos). Pode haver pletora facial decorrente da elevação das hemácias
(elevação das hemáceas pletora). E esses efeitos aumentam o risco cardiovascular.
- Série branca fica reduzida (com exceção dos neutrófilos, que estão aumentados, porém
sem função), geram redução da imunidade (efeito imunossupressor) e da produção de anticorpos
(anticorpogênese).
- Infecções oportunistas (ex: candidíase de orofaringe) e infecções atípicas (ex: pneumonia
por clamídia) decorrentes da imunossupressão.
- Elevação da pressão intra-ocular, glaucoma e catarata sub-capsular em crianças são
efeitos colaterais cujas explicações não são bem elucidadas.

5) IDENTIFIQUE OS PROBLEMAS ASSOCIADOS A RETIRADA DE GLICOCORTICOIDES SABENDO

QUAL ESQUEMA DE RETIRADA SERÁ INDICADO. CONSIDERE UM PACIENTE EM CORTICOTERAPIA
PROLONGADA (6 MESES) EM USO DE PREDNISONA 50 MG DOSE ÚNICA MATINAL. QUAL A
 UTILIZAÇÃO DO TESTE DO ACTH?

A RETIRADA DO CORTICÓIDE
A retirada dos glicocorticóides pode propiciar
retorno da doença de base, e neste caso, o esquema
de retirada deve ser interrompido e as doses
anteriores retomadas.
Pode ainda haver insuficiência adrenocortical
(hipotensão e choque, anorexia, hipoglicemia,
fraqueza e apatia, confusão mental, desorientação e
ausência de resposta metabólica ao estresse), com
inibição do eixo hipotálamo-hipófise e baixa de
cortisol.
A Síndrome da Retirada de Corticóides, ocorre quando os níveis de ACTH e cortisol do paciente
estão normais, mas o paciente apresenta letargia, cansaço e mal-estar; o que se deve à redução dos níveis
de cortisol, isso para alguns pacientes é maléfico, mesmo que já possuam os níveis fisiológicos normais do
hormônio. O quadro de Síndrome da Retirada de Corticóides é raro e costuma passar com o tempo, ele
também é chamado de Insuficiência Adrenal Relativa, o tratamento não precisa ser retomado e nele ocorre
aumento de interleucina 6.

RECUPERAÇÃO HORMONAL APÓS RETIRADA DE CORTICOTERAPIA PROLONGADA

A recuperação do eixo hipotálamo-hipofise é lenta. Com retirada abrupta, no 1o mês, ACTH e cortisol
permaneceriam baixos. No 2o mês, haveria normalização da concentração de ACTH e cortisol estaria baixo.
No 3o e 4o meses, ACTH estaria elevado e cortisol baixo. Do 5o ao 9o mês, ACTH ficaria elevado e cortisol
alcançaria a concentração normal. E, por fim, após 9 meses, todos os hormônios estariam normais, com o
funcionamento fisiológico do eixo.
A atrofia de adrenal é favorecida por: dosagem alta, tratamento prolongado, uso de dose múltipla,
administração noturna e uso de corticóides de longa duração.
Assim, é melhor para o paciente: uso de baixa dose, tratamento curto, dose única, alternada, matinal
e com corticóides de duração curta ou intermediária.

ESQUEMA PARA RETIRADA DE CORTICÓIDES

O tempo de uso de corticóides considerado crônico/prolongado é o maior que 2 meses
ininterruptos.
 Tabelas com faixa de doses terapêuticas (1) e supressão de eixo no tempo e dose com
Prednisona (2).

- A retirada da prednisona em Uso Crônico (Mais de 2

meses) varia conforme a dose usada:

- A Retirada após uso intermediário (entre 2 semanas a 2

meses), se dá
da seguinte forma:

- A Retirada após uso curto (menos de 2 semanas),

ocorrem assim:

Paciente em Uso Crônico (mais de 2 meses) de Prednisona 50 mg/dia

❖ Dose Inicial de Prednisona - 50 mg/dia
❖ Retirada - 1/5 da Dose Inicial por 2 semanas à 1/5 de 50 mg à 10 mg

✓ 50 mg/dia - 2 semanas ✓ 20 mg/dia - 2 semanas

✓ 40 mg/dia - 2 semanas ✓ 10 mg/dia - 2 semanas
✓ 30 mg/dia - 2 semanas
➢ Ao atingir Doses Baixas (5 - 15 mg/dia) - Se troca o Esquema de Retirada de Doses Altas para o Esquema
de Retirada de Doses Baixas
➢ 1/4 da Dose Inicial do Esquema de Dose Baixa por 1 semana - 1/4 de 10 mg - 2,5 mg
 ✓ 7,5 mg/dia - 1 semana
✓ 5 mg/dia - 1 semana
➢ 2 Opções - Ao chegar na Dose mínima de 5 mg/dia
✓ Fazer 5 mg/dia (Dose mínima) por 1 semana
✓ Fazer 5 mg/dia (Dose mínima) em Dias Alternados por 1 semana

➢ Objetivo - Observar a Resposta Terapêutica do paciente a nova dose de retirada

• Caso o paciente apresente piora terapêutica, deve-se cancelar a retirada e reiniciar o tratamento,
podendo aumentar a dose gradativamente
➢ Objetivo da Retirada passar para o Protocolo de Doses Baixas
• Avaliar possível Insuficiência Adrenal
• Verificar a produção endógena de Cortisol - Teste do ACTH

CRITÉRIOS PARA SUSPENSÃO DA CORTICOTERAPIA AO FIM DO ESQUEMA DE RETIRADA

A clínica é o primeiro critério, o paciente deve estar estável.
Além disso, deve ser feita dosagem matinal do cortisol:
• > de 20 mcg/dl, indica que o tratamento pode ser
suspenso
• Entre 3-20 mcg/dl, indica que deve ser feito o teste
do ACTH (se o ACTH estiver normal, provavelmente o organismo
conseguirá aumentar cortisol após a retirada do glicocorticóide
exógeno)
• < 3 mcg/dl indica que se deve esperar mais 4-6
semanas e refazer as medidas.

TESTE DE ACTH
O teste de ACTH consiste em dosar o cortisol em 2
momentos: dosar o cortisol basal (geralmente realizada durante a
manhã), depois administrar ACTH exógeno (0,25mg IM - dose alta),
após 30 minutos, fazer nova dosagem do cortisol.
Se o cortisol apresentar-se acima de 20 mcg/dl ou aumentar mais de 6 mcg/ dl do nível basal, pode-
se suspender o tratamento de corticoterapia (adrenal responsiva).
Se o cortisol < 20 mcg/dl OU Aumento < 6 mcg/dl, deve-se continuar retirada Lenta e repetir o Teste
do ACTH algum tempo depois.

6) PROCEDIMENTOS EM CASOS DE TRAUMA OU EXPOSIÇÃO A SITUAÇÕES DE ESTRESSE,

CONSIDERANDO UM PACIENTE EM CORTICOTERAPIA PROLONGADA.
ESTRESSE CIRÚRGICO E O CORTISOL
O grande estresse, estimula a secreção de CRH pelo Hipotálamo, aumentando o estímulo a liberação
de ACTH pela Adeno-Hipófise que agirá sobre o Córtex Adrenal estimulando a secreção de Cortisol,
aumentando os níveis de cortisol em até 10x o valor normal.
É importante se lembrar que pacientes em corticoterapia prolongada podem ter atrofia de adrenais,
não respondendo adequadamente ao estresse metabólico devido a supressão do eixo HHA.
✓ Cirurgias Eletivas - Aumentar a Dose de Glicocorticoides de acordo com o nível de Estresse, antes, durante e
após o procedimento

✓ Situação Emergencial - Fazer suplementação emergencial de Hidrocortisona Intravenoso (IV), de 2 a 10x o valor
da dose. Neste esquema de suplementação, devem ser inclusos pacientes que estejam em esquema de retirada
do corticóide ou que estejam a até 1 ano após completarem esquema de retirada.