INTRODUCCIÓN

El cuerpo humano tiene la capacidad de ser resistente a una enorme variedad

de microorganismos y tóxicos capaces de lesionar los tejidos. Esta capacidad
se denomina inmunidad.

El Sistema Inmune es un complejo entramado de células, y diferentes

moléculas y receptores encargados de evitar el ingreso de agentes extraños al
organismo o, en su defecto, de evitar el daño que pueden producir estos
antígenos en caso de traspasar las primeras barreras e introducirse en el
organismo.

Una gran parte de la inmunidad en el ser humano es adquirida después de que

el cuerpo sea atacado por un microorganismo o toxina, y necesita a menudo
semanas o meses para desarrollarse. Otra parte de la inmunidad se desarrolla
de forma innata, y es el resultado de procesos generales inespecíficos, en lugar
de procesos dirigidos contra agentes epecíficos. Por tanto, de forma general, el
Sistema Inmune se puede dividir en dos grandes grupos: Inmunidad Natural o
Congénita e Inmunidad Específica o Adquirida.

Dentro de la Inmunidad Congénita podríamos hablar de una primera línea de

defensa formada por barreras mecánicas (ej.: piel y mucosas), barreras físicas
(ej.: tos, estornudos), barreras químicas (ej.: secreciones sebáceas, acidez
gástrica) y barreras biológicas (ej.: microorganismos comensales). Si estas
barreras no fueron suficientemente eficaces para evitar el ingreso del agente
extraño en el organismo, será la segunda línea de defensa (perteneciente
también a la inmunidad congénita) la encargada de producir su destrucción. A
este grupo pertenecen los neutrófilos, monocitos, macrófagos, células natural
killer, sistema del complemento, sustancias humorales inespecíficas, etc.

Por último, la Inmunidad Específica o Adquirida se corresponde con la última

línea de defensa y se divide a su vez en dos tipos: Inmunidad Humoral
(mediada por anticuerpos) e Inmunidad Celular (mediada por linfocitos).

Neutrófilos

Los neutrófilos son leucocitos polimorfonucleares (PMN), componentes

esenciales del Sistema Inmune Natural. Son las principales células fagocíticas
encontradas en sangre periférica; correspondiéndose con un 50-70% del total
de células de la serie blanca. Se les considera la primera línea de defensa
contra infecciones bacterianas y fúngicas.

Son producidos en la médula ósea a partir de células madre mieloides, por

medio del proceso denominado fagocitopoyesis. Posteriormente, los neutrófilos
circulan en sangre durante períodos relativamente cortos ya que su vida media
es de sólo 8-20 horas en circulación, aumentando varias veces esta vida media
al entrar en tejidos infectados o inflamados. Dentro de las células defensivas,
los neutrófilos son los primeros en llegar al tejido afectado, seguidos por los
macrófagos y linfocitos.
El desplazamiento de los neutrófilos hacia la zona afectada consta de distintas
etapas.

Marginación: contacto de los PMN con las paredes endoteliales a causa del
éstasis vascular.

Adherencia al endotelio: interacción entre glucoproteínas superficiales de los

neutrófilos y su correspondiente receptor en células endoteliales (selectina E).
También se produce interacción entre integrina ß2 (presente también en otros
leucocitos, no sólo en PMN) e ICAM-1 (molécula de adhesión intercelular 1)
presente en células endoteliales.

Diapédesis: es la migración transendotelial. Se activan proteínas contráctiles

(actina y miosina) y la célula fagocítica emite pseudópodos que se introducen
entre las uniones de las células endoteliales. Posteriormente irán atravesando
el endotelio y la membrana basal hasta llegar al espacio extravascular. Para
que esto suceda es necesario que la célula sea atraída hacia el foco de
infección. Este fenómeno se denomina "quimio-taxis" y es llevado a cabo por
medio de diferentes moléculas como: interleucina 8 (IL-8), factor C5a del
complemento (C5a), leucotrieno B4 (LTB4), péptidos de Nformil y factores de
activación plaquetaria.

Fagocitosis y muerte celular: al llegar los PMN al lugar de la lesión, éstos

reconocen moléculas específicas en la superficie del invasor para,
posteriormente, invaginarlo y destruirlo. Este proceso es facilitado por medio de
proteínas opsónicas, como por ejemplo inmunoglobulinas o fragmento C3b del
complemento.

La destrucción del microorganismo en el interior del neutrófilo se produce a

través de dos mecanismos diferentes:

1. Mecanismo óxido-dependiente: La oxidasa NADPH de la membrana de los

fagolisosomas reduce el oxígeno (O2) a superóxido (O2-). A continuación, se
formará peróxido de hidrógeno que, en combinación con mieloperoxidasa, dará
lugar a la formación de ácido hipocloroso, potente micro-bicida. Todos estos
compuestos dependientes del O2 tienen gran potencial tóxico.

2. Mecanismo óxido-independiente: Agentes antimicrobianos, no dependientes

del O2, ejercen su acción en el fagolisosoma durante la fagocitosis. Entre los
diferentes agentes antimicrobianos, destacan la elastasa y metaloproteinasas
que, además de su actividad antibacteriana, tienen potencial para destruir
tejidos extracelulares.
Una vez el neutrófilo ha cumplido su función, muere por apoptosis (muerte
celular programada) y es eliminado por macrófagos para evitar la posible
liberación de su contenido cito-tóxico al medio extracelular, hecho que podría
ocurrir en caso de muerte por necrosis.

Patogénesis del dengue

El mecanismo de patogénesis del DENV (enfermedad causada por el virus

dengue) aún no es muy claro, pero la mayoría de los reportes apuntan a una
enfermedad mediada por la respuesta inmune del hospedero más que una
enfermedad causada por el mismo virus.
Dado que las principales células blanco de la replicación de DENV son células
dendríticas (DC), monocitos y macrófago, en los últimos años se ha postulado
que la infección de esas células conlleva a la activación de eventos inmunes
que podrían explicar la ocurrencia de un dengue grave.
Por ejemplo, su infección puede inducir, la activación de NK (natural killer), los
linfocitos T CD4+ y CD8+ y la producción desproporcionada de citoquinas pro- y
anti-inflamatorias tales como TNF-α, IL-2, IL-6, IL1-β, IL-8 e IL-10, que
promueven la progresión de la enfermedad Dichas citoquinas se han
responsabilizado del aumento paulatino de la permeabilidad vascular que
conlleva a la pérdida de plasma y fluidos, ocasionando uno de los signos más
importantes como es la hemoconcentración, además del desorden en la
hemostasis, que resulta en cambios vasculares, trombocitopenia y
coagulopatía.
Recientemente también se sugirió que la elastasa, una proteinasa secretada
por neutrófilos activados, podría participar en la gravedad del dengue; la
elastasa puede facilitar el daño endotelial mediado por neutrófilos, activar el
complemento, el sistema de coagulación y el fibrinolítico.

Papel de las células dendríticas en infección por dengue

Inicialmente, cuando el mosquito vector hembra infectado pica al hospedero,

introduce el virus y las primeras células en infectarse son las mDC (DC
mieloides). Esto es de vital importancia si se tiene en cuenta que las DC juegan
un papel crucial en la activación, tanto de la respuesta inmune innata como la
adaptativa. Estas células actúan como CPA profesionales gracias a su gran
capacidad para procesar y presentar una gran cantidad de moléculas derivadas
de patógenos y para amplificar la respuesta inmunológica. Las DC se
encuentran distribuidas en todo el cuerpo humano, ubicadas en sitios
estratégicos donde actúan como células "centinela" para detectar la entrada de
patógenos. Aunque las imDC (DC inmaduras) no poseen la capacidad para
hacer una presentación antigénica eficiente a los linfocitos T, son células que
poseen una gran habilidad para captar antígenos presentes en su
microambiente. Así, las imDC podrían jugar un papel importante en las etapas
tempranas de la infección por DENV.

Células dendríticas intersticiales (iDC) y células de Langerhans (LC) como

blancos tempranos de la infección por DENV

Está bien establecido que la función de las DC es la captura y procesamiento

de péptidos inmunogénicos para llevarlos a los nódulos linfoides y presentarlos
a los linfocitos T en el contexto de moléculas del CMH clase I y clase II. A partir
del progenitor mieloide CD34+, ocurre la diferenciación de dos fenotipos
distinto de imDC: las CD11c+ CD1a+ (LC en epidermis) y las CD11c+ CD1a-
(iDC en dermis y otros tejidos).
Hasta hace algunos años, se consideraba que los fagocitos mononucleares,
monocitos y macrófagos eran las principales células blanco de la infección por
DENV. Sin embargo, si se tiene en cuenta que el DENV es inoculado a través
de la piel durante el proceso de alimentación del mosquito infectado, existía la
posibilidad de que células ubicadas en dicho tejido sean las primeras en entrar
en contacto con el virus. Taweechaisupapog y cols., lo demostraron al inyectar
DENV-2 vía intradérmica en ratones y observar una alta actividad migratoria de
LC, después de 24 h de infección.
Se ha demostrado que las MDDC (DC derivadas de monocitos), son
susceptibles a la infección por DENV, y de hecho son hasta 10 veces más
permisivas a la infección por DENV que monocitos o macrófagos. Además,
estudios realizados en explantes de piel, muestran que la gran mayoría de las
DC migratorias son capaces no sólo de soportar la replicación viral, sino que la
infección por DENV también promueve su maduración, según la expresión de
marcadores como CD83, CD11b y HLA-DR, y la producción de IFN-α y TNF-α.
De este modo, las MDDC podría tener un papel dual durante la infección con
DENV; actuar como células centinelas y actores primordiales para generar una
respuesta inmune contra el virus, y ser uno de los principales blancos y
medios de propagación de la infección en el hospedero.
Papel de las células dendríticas mieloides (mDC) y células dendríticas
plasmacitoides (pDC) en la infección por DENV

Las pDC (Lin1-CD11c-CD14-CD123) se distribuyen principalmente en tejido

linfoide asociado a mucosas y en regiones ricas en linfocitos T de tejidos
linfoides secundarios. Las mDC (Lin1-CD11c CD14-) se encuentran en áreas
ricas en linfocitos T pero en tejidos no linfoides. Se ha reportado que la
infección de pDC y mDC por DENV estimula no sólo la respuesta innata
dependiente de receptores tipo Toll (TLR)7, TLR3, MDA5 y RIG-I e induce la
secreción de IFN tipo I; sino que también contribuye a que otras poblaciones de
células sean resistentes a una subsecuente infección por DENV.
Las pDC internalizan el virus, pero no tienen capacidad para soportar la
replicación y producción de nueva progenie viral. la producción de TNF-α e
IFN-α era 10 veces más alta en pDC que en mDC; la producción de esas
citocinas fue independiente de la replicación viral, pero dependiente de la vía
de TLR7 y de la acidificación endosomal (el DENV se encuentra principalmente
en compartimentos endosomales). Las pDC no sólo detectan las células
infectadas por DENV a través de un contacto directo célula a célula, sino que
también reconocen partículas virales inmaduras e inducen una mayor secreción
de IFN. El conjunto de esos resultados sugiere que las mDC son blanco
importante para la replicación del DENV y participan en el establecimiento de
una respuesta contra la infección. Por el contrario, dado que las pDC no son
permisivas a la infección y replicación de DENV, posiblemente les permite no
sólo combatir la infección sin sufrir las consecuencias de la evasión
inmune mediada por proteínas virales, sino también una mayor activación de
otras células inmunes mediante la secreción de IFN tipo I y citoquinas.
En pacientes con dengue se observó que el número absoluto y la frecuencia de
mDC circulantes en sangre disminuye durante la fase aguda de la enfermedad
o a medida que aumentaba la gravedad de la enfermedad.
Respuesta citotóxica y fagocítica

En el dengue se ha reportado una rápida activación de células NK contra

células infectadas por el DENV y su eliminación tanto por citólisis directa como
por citotoxicidad dependiente de anticuerpos. Adicionalmente, al activarse las
células NK producen IFN-γ, que es también un efector importante de la
respuesta antiviral y que participa en la activación de los macrófagos.
El DENV se replica eficientemente en varios tipos celulares, entre ellos en los
monocitos/macrófagos, por lo que la infección de estas células puede afectar a
la respuesta proinflamatoria y a la fagocítica. Los macrófagos activados
producen óxido nítrico (NO), que es un mediador de la inflamación y un efector
importante de la destrucción de las partículas virales fagocitadas, así que la
afección de estas actividades favorece la diseminación viral.

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