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La descripción de la hepatitis viral en este

capítulo se divide en las dos


Secciones siguientes: ≪Hepatitis viral
HEPATITIS VIRAL aguda≫ y ≪Hepatitis viral crónica≫.

La hepatitis viral es una infección que afecta principalmente al hígado, pero también puede
tener manifestaciones clínicas sistémicas.
Es la causa más común de hepatopatía crónica
La gran mayoría de los casos de hepatitis se deben a uno de los cinco virus hepatotropos:
 virus de la hepatitis A (VHA)  No provoca hepatitis crónica
 virus de la hepatitis B (VHB)
 virus de la hepatitis C (VHC), virus de la hepatitis D (delta) (VHD)
 virus de la hepatitis E (VHE):
 causa hepatitis aguda en huéspedes sanos
 puede causar hepatitis crónica y prolongada en pacientes inmunosuprimidos
Los virus B, C, D: también causan hepatitis crónica.

Se han descrito supuestos agentes virales responsables, sobre todo en la hepatitis asociada a
transfusiones (hepatitis G, hepatitis GB, virus transmitido por transfusión, virus SEN), sin
embargo, estos agentes no parecen ser patógenos humanos.
La afectación hepática también puede observarse en ocasiones como parte de infecciones
sistémicas de virus que normalmente no afectan al hígado. Por ejemplo, virus del herpes
simple, Epstein-Barr,varicela-zóster, enterovirus, adenovirus, virus de la fiebre amarilla,
parotiditis, rubéola y sarampión.
Las infec. Crónicas causadas por el VHB,VHC y VHD oscilan de infecciones subclínicas
persistentes a una hepatopatía crónica rápidamente progresiva con cirrosis y un mayor riesgo
de carcinoma hepatocelular.
1. HEPATITIS VIRAL AGUDA

MX CLÍNICAS

Son similares entre los cinco virus de la hepatitis, y no hay características clínicas que distingan
de forma inequívoca entre cada uno. (aunque ciertos patronesepidemiológicos de transmisión
pueden sugerir un virus en particular)

Las infecciones asintomáticas por los virus de la hepatitis son 10-30 veces más frec. que las
sintomáticas.
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En pac. con sx constitucionales
inespecíficos.

Se identifican en la mayoría de los casos por: transaminasas , marcadores serológicos de


infecciones virales
Alrededor del 25% de los pacientes refieren la aparición de clínica seudogripal: malestar general,
astenia, mialgias, artralgias y cefalea. Puede haber anorexia, náuseas y vómitos, a veces
asociados con alteraciones del olfato y el gusto. También puede haber faringitis, rinorrea y tos.
La febrícula es habitual y es más frecuente en las hepatitis A y E, frente a la hepatitis B o C.
excepto cuando la hepatitis B se asocia con un síndrome similar a la enfermedad del suero, en
el que puede haber fiebre de 39,5-40 °C.
- Puede haber coluria y heces fecales de color arcilla generalmente 1-5 días antes de la
aparición de la ictericia, aunque una parte considerable de los pacientes nunca
desarrolla ictericia.
Cuando aparece la ictericia, los síntomas constitucionales suelen atenuarse.
La sensibilidad dolorosa y las molestias en el hipocondrio derecho aparecen a medida que
aumenta el tamaño del hígado y algunos pacientes pueden desarrollar un cuadro clínico
colestásico, que plantéa el diagnóstico diferencial con la obstrucción extrahepática.
La esplenomegalia y la linfadenopatía cervical se observan en el 10-20% de los pacientes.
La duración de la fase postictérica es variable, de 2-12 semanas. Suele ser más prolongada en
las hepatitis B y C.
La resolución completa de las alteraciones clínicas y de laboratorio es previsible:
1-2 meses después de la aparición de la ictericia en la hepatitis A aguda y
3-4 meses después de la aparición de la ictericia en el 75% de los casos de hepatitis B o C aguda
no complicada.
En la hepatitis E, los casos agudos son similares a los de la hepatitis A, pero puede producirse
una infección prolongada en la hepatitis E en pacientes inmunosuprimidos, así como una
infección grave y mortal en mujeres embarazadas.

DATOS DE LABORATORIO

La actividad de la:
Aumenta durante la fase prodrómica de la hepatitis
Aspartato aminotransferasa (AST)
Alanina aminotransferasa (ALT) aguda y precede a las elevaciones de la bilirrubina.

La magnitud de las elevaciones de AST y ALT no se correlaciona estrechamente con el grado de


lesión hepática.
Los niveles máximos varían entre 400 y 4.000 unidades internacionales (UI)/l, y los máximos
suelen alcanzarse cuando el paciente desarrolla ictericia.
Cuando aparece la ictericia la bilirrubina alcanza cifras de 5-20 mg/dl y suele dividirse por igual
entre las fracciones conjugada y no conjugada.
Puede haber neutropenia y linfopenia inicialmente, seguidas de linfocitosis con linfocitos
atípicos.
Los tiempos de protrombina se deben monitorizar, porque un valor prolongado puede indicar
un defecto grave de síntesis hepática, necrosis hepatocelular intensa y mal pronóstico.
Suele existir hipergammaglobulinemia policlonal y pueden detectarse anticuerpos anti-músculo
liso, así como otros autoanticuerpos.

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PRONOSTICO DE LA HEPATITIS AGUDA

El pronóstico de los pacientes con hepatitis A es excelente, se recuperan totalmente y sin


secuelas.
El 95-99% de los pacientes sanos e inmunocompetentes con hepatitis B aguda se recuperan por
completo.
La hepatitis C es incluso menos grave que la hepatitis B durante la fase aguda y la mortalidad es
infrecuente, la infección aguda se cronifica en aproximadamente un 85% de los casos.
La sobreinfección con hepatitis D de la hepatitis B crónica provoca con frecuencia un deterioro
clínico.
La infección aguda con VHE transmitida por el agua tiene una mortalidad del 0,6 - 2,8 % en
varones y de hasta el 20% en mujeres embarazadas.
La prolongación del tiempo de protrombina, la hipoalbuminemia, la hipoglucemia y una
hiperbilirrubinemia muy marcada indican una lesión hepatocelular más grave.

HEPATITIS FULMINANTE

Definición: insuficiencia hepática grave que se desarrolla en mi plazo de 8 semanas tras el inicio
de los síntomas
Es la complicación más temida de la hepatitis aguda.
Se observa sobre todo con las hepatitis B y D
Puede ocurrir en raras ocasiones en la hepatitis A en los pacientes de edad avanzada o con
hepatitis B o C crónica.
La infección por hepatitis B de los pacientes con hepatitis C crónica subyacente también puede
causar una insuficiencia hepática fulminante.
La hepatitis fulminante es excepcional en la hepatitis C aislada.
La hepatitis E es la principal causa en India y la hepatitis B en Francia y Japón.Los pacientes con
hepatitis fulminante aguda suelen presentar encefalopatía hepática, que puede evolucionar a
un coma profundo.

- El tamaño hepático se reduce


- la bilirrubina se eleva y el tiempo de protrombina se prolonga notablemente, aunque
las cifras de aminotransferasas disminuyan.

Existe ascitis y edemas en consonancia con la insuficiencia hepática. El edema cerebral es


frecuente y puede producirse la compresión del tronco del encéfalo.

La mortalidad es alta (>80% en pacientes con coma profundo), pero quienes sobreviven tienen
una recuperación clínica y de laboratorio completa.

La toxicidad inducida por fármacos (paracetamol) es la causa principal de insuficiencia hepática


aguda en Reino Unido y Estados Unidos

La hepatitis viral se identificó únicamente en el 12% de los casos de hepatitis fulminante en


E.E.U.U. ;VHB y el VHA representaron el 7% y el 4% de los casos

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COMPLICACIONES DE LA HEPATITIS AGUDA

- En casos excepcionales, puede haber un cuadro clínico de hepatitis colestásica


prolongada en los pacientes con hepatitis A y puede persistir hasta un año.
- la hepatitis A sigue siendo autolimitada y no progresa a una hepatopatía crónica.

- Durante la fase prodrómica de la hepatitis B:


Se puede desarrollar un síndrome similar a la enfermedad del suero, que se caracteriza
por: artritis o artralgias, exantema, angioedema y, en pocas ocasiones, hematuria y
proteinuria.
La hepatitis C crónica (no aguda) se puede complicar con una crioglobulinemia mixta esencial y
trastornos linfoproliferativos.
Puede asociarse a alteraciones del metabolismo de las lipoproteínas y la glucosa.
La hepatitis crónica B como C se asocian a un riesgo mayor de carcinoma hepatocelular (CHC).

El riesgo de cronificación :
- hepatitis B aguda en adultos sanos es del 1%
- en la hepatitis C aguda es del 85-90%.

Agentes de hepatitis viral


Las características de los virus individuales que causan hepatitis se revisan en la tabla 119-1.

1. Virus de la hepatitis A
Virus ARN de cadena positiva sin envoltura que tiene 27-28 nm de diámetro
Género : Hepatovirus, de la familia Picornaviridae.
La transmisión interpersonal por la vía fecal-oral es el principal medio de contagio del
VHA en todo el mundo
Antes de la introducción de la vacuna contra el VHA, los niños eran la principal fuente
de contagio interpersonal.
El contagio a través de los alimentos y del agua es cada vez más infrecuente en el
mundo desarrollado
-Se replica en el hígado y se excreta en altas concentraciones en las heces y la bilis.
período de incubación :15-45 días (media de 30 días)
-la infectividad del virus en las heces está presente desde 21 días antes hasta 8 días
después de la aparición de la ictericia.
-máxima concentración de virus en las heces se produce en el período de 2 semanas
antes de la aparición de la ictericia
-La viremia comienza durante el pródromo y persiste mientras los niveles de
aminotransferasas séricas se mantienen elevados.
-La excreción del virus en las heces puede ser más prolongada en niños que en adultos.
-La hepatitis A suele ser una enfermedad autolimitada aguda, pero su expresión clínica
varía con la edad.
-La gran mayoría de las infecciones son asintomáticas en los niños menores de 5 años y
las tasas de infección sintomática e ictericia aumentan en niños mayores y adultos.
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-La hepatitis A suele comenzar con mi pródromo leve; después de 1-7 días pueden
aparecer coluria e ictericia.
-El 66% de los pacientes se recuperan a los 2 meses, el 85% a los 3 meses y casi todos a
los 6 meses. La recuperación es completa y sin secuelas, y no se produce una infección
crónica.
-El VHA es una causa poco frecuente de hepatitis fulminante en el mundo desarrollado,
pero puede causar hepatitis grave en personas con hepatitis B o C preexistentes.
2. Virus de la hepatitis B
Es la principal causa de hepatitis crónica, cirrosis y CHC.
Es un virus de ADN parcialmente bicatenario de la familia Hepadnaviridae
El período de incubación : 30-180 días (media de 60-90 días).
El VHB se divide en 10 genotipos (A-J) y múltiples subgenotipos.
Los huéspedes primarios del VHB son los seres humanos,pero la proteína de la
envoltura, o antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), se ha detectado en
primates no humanos
La célula principal para la replicación del VHB es el hepatocito,
El VHB no parece ser directamente citopático para el hepatocito y la lesión hepática
parece estar mediada por las respuestas inmunitarias celular y humoral específicas
contra el virus.
Se transmite por la exposición cutánea y de las mucosas a sangre o fluidos
corporales infecciosos, como el semen, la saliva, las secreciones cervicales y las
lágrimas, y puede sobrevivir hasta 7 días en superficies ambientales.
La transmisión perinatal es el modo predominante en zonas de alta prevalencia,
En zonas de prevalencia intermedia : la transmisión horizontal, sobre todo en la
primera infancia, supone la mayoría de los casos
En zonas de baja prevalencia : Las relaciones sexuales sin protección y el consumo de
drogas por vía intravenosa son las principales vías de diseminación.
La secuencia de marcadores virológicos de la infección aguda autolimitada por VHB:
El primer marcador es el HBsAg que aparece en un plazo de 1-12 semanas, por lo
general de 8-12 semanas.
El HBsAg se detecta normalmente 2-6
semanas antes que las elevaciones de ALT o
AST y que los síntomas clínicos, y permanece
detectable durante toda la evolución de la
infección por VHB.
En los casos agudos típicos, el HBsAg se
vuelve indetectable 1-2 meses después de la
ictericia y pocas veces persiste más de 6 meses.
Después de la desaparición del HBsAg, se
pueden detectar anticuerpos anti-HBs, que
persisten indefinidamente.
Los anticuerpos anti-HBc pueden estar
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presentes semanas o meses antes de la detección de anti-HBs.
El HBeAg,que aparece al mismo tiempo o poco después de la aparición de HBsAg, se
asocia con niveles elevados de replicación del VHB.
3. Virus de la hepatitis C
- Es un virus de ARN de cadena positiva
- género Hepacivirus de la familia Flaviviridae.
- El período de incubación de la hepatitis C es de 15-160 días (media de 50 días).
- El VHC es esférico y tiene 55 nm de diámetro.
- Existen al menos seis genotipos principales y se ha identificado provisionalmente mi
séptimo genotipo.
- El gran grado de variación genética se debe a la alta replicación viral y a la falta de
capacidad de corrección por la polimerasa NS5B.
- Pasados unos días tras la infección se puede detectar ARN del VHC en la sangre del
paciente.
- La viremia alcanza su máximo 8-12 semanas después de la infección y luego se estabiliza
o desciende a niveles más bajos y persiste en el 85-90% de los individuos
- La principal consecuencia de la infección persistente por VHC es la fibrosis hepática,
que puede progresar a una cirrosis potencialmente mortal y un mayor riesgo de CHC.
 suele producirse más de 20 años después de la infección
 puede desarrollarse antes en las personas mayores de 50 años o en caso de
estar infectado por el (VIH) o presentar alguna otra inmunodepresión
- El ARN del VHC se puede detectar en sangre, saliva, lágrimas, líquido seminal, líquido
ascítico y líquido cefalorraquídeo, sin embargo, se transmite más a menudo por la
exposición percutánea a sangre.
- En países desarrollados, la mayoría de las nuevas infecciones por el VHC se relacionan
con el consumo de drogas por vía intravenosa.
- El VHC también puede transmitirse entre parejas sexuales y por vía perinatal, aunque
estos modos de transmisión son ineficaces
4. Virus de la hepatitis D
- Es un virus de ARN monocatenario circular de 32 nm
- Género: Deltavirus
- Requiere la presencia del VHB o de otro Hepadnavirus para su replicación. Por
tanto, puede infectar al huésped al mismo tiempo que el VHB, o puede
sobreinfectar a un huésped que ya esté infectado con el VHB.
- Se transmite principalmente por vía parenteral, aunque también puede
producirse el contagio por vía sexual e intrafamiliar.
- La infección simultánea (coinfección) por VHB y VHD suele presentarse como
una hepatitis aguda autolimitada con recuperación completa, y la infección
crónica se observa en el 2% de los pacientes, dependiendo sobre todo de la
cronificación del VHB.

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- la sobreinfección por VHD de una persona con infección crónica por VHB suele
provocar una infección grave, seguida de una cronificación del VHD en el 90% de
los pacientes.
- Puede producirse una hepatitis fulminante, que es 10 veces más frecuente en la
sobreinfección con VHD que en la coinfección con VHB y VHD.
- En los pacientes con infección crónica por VHD, éste es el virus dominante
porque suprime la replicación del VHB.
- Una vez establecida la infección crónica por VHD, la evolución de la hepatitis se
acelera y se produce cirrosis en el 60-80% de los pacientes. Si el VHD está
presente, el riesgo de CHC es mayor que con la infección por VHB solo.
5. Virus de la hepatitis E
- virus de ARN monocatenario, sin envoltura
- Es el único miembro del género Hepevirus de la familia Hepeviridae.
- El VHE tiene cuatro genotipos y hasta 24 subtipos.
- El período de incubación de la enfermedad es de 14-60 días (media de 40 días)
- El VHE se transmite principalmente por vía entérica.
- Se disemina por el agua contaminada con material fecal en las zonas endémicas
y puede transmitirse por transfusión sanguínea, sobre todo en las zonas
- endémicas.
- El contagio interpersonal es poco frecuente, pero se ha documentado en los
hogares.
- Las tasas máximas de seroprevalencia se observan en Asia, África, Oriente
Medio y Centroamérica.
- clínica es similar a la hepatitis aguda de otros virus hepatotropos,tal vez más
grave que la observada con el VHA.
- Se puede producir una hepatitis fulminante, con tasas de letalidad del 0,9-2,8%
- en varones y de hasta un 20% en mujeres embarazadas, sobre todo en el tercer
trimestre (puede que se relacione con el aumento observado en la replicación
del virus durante la gestación)
- El VHE puede detectarse en las heces durante 1 semana antes de la aparición dé
la enfermedad y hasta 2 semanas después
- La viremia por VHE suele ser breve, en ocasiones puede durar hasta 4 meses.
- El VHE no causa hepatitis crónica, excepto en los pacientes inmunodeprimidos
(como los receptores de órganos sólidos, los pacientes infectados por el VIH y
los que reciben quimioterapia para cánceres hematológicos).

Diagnostico

Se dispone de pruebas serologicas para establecer el diagnostico de hepatitis aguda A, B, C, D y


E.
Algoritmo para el enfoque diagnóstico de un paciente con hepatitis aguda comienza con cuatro
pruebas serológicas para las causas más comunes de hepatitis viral : HBsAg, IgM anti-VHA, IgM
anti-HBc y anti-VHC.

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- La detección de HBeAg puede ser útil como marcador de la replicación viral y para
determinar la infectividad relativa en una fase tardía de la enfermedad.
- Si se sospecha una hepatitis E, se puede solicitar una prueba serológica para
anticuerpos IgM contra el VHE (IgM anti-VHE) o una reacción en cadena de la
polimerasa (PCR) para determinar si existe ARN del VHE en la sangre o las heces
- La biopsia hepática no está indicada en pacientes con hepatitis aguda autolimitada.
- En los casos prolongados o en aquéllos con enfermedad colestásica, la biopsia hepática
puede ser útil para establecer el diagnóstico o hacer un diagnóstico diferencial con
otras causas de lesión hepática.
- Los hallazgos típicos de la hepatitis viral aguda:
 desestructuración lobulillar
 apoptosis de los hepatocitos
 infiltrados de células mononucleares en las áreas porta y periportales
 colestasis
- Las biopsias hepáticas :
 pocas veces están indicadas en los casos de hepatitis fulminante
 suelen estar contraindicadas debido a defectos de la coagulación o
trombocitopenia.

Diagnóstico diferencial
En el diagnóstico diferencial de hepatitis aguda, se deben descartar:
- La lesión hepática inducida por fármacos
- La hepatitis isquémica
- La hepatitis autoinmune
- El síndrome de Budd-Chiari
- La enfermedad de Wilson y los síndromes relacionados con el embarazo, como el
hígado graso agudo del embarazo y el síndrome HELLP (acrónimo en inglés de
hemolisis, elevación de enzimas Hepáticas y trombocitopenia).

Otros virus pueden causar hepatitis aguda de forma ocasional:


- El virus de Epstein-Barr (VEB) es una causa relativamente común, y el 90% de los
pacientes con mononucleosis y anticuerpos heterófilos positivos presentan elevaciones
leves de AST y ALT

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- La infección por citomegalovirus(CMV) también puede asociarse con elevaciones leves
de AST y ALT en personas por lo demás sanas, pero se puede asociar a una enfermedad
más grave y sistèmica en pacientes inmunodeprimidos
- El virus del herpes simple puede causar una infección generalizada que se asocia con
alteraciones hepáticas
- La fiebre amarilla puede asociarse a hepatitis aguda y puede ser grave. La
concentración sérica de AST suele ser mayor que la de ALT,probablemente debido a las
lesiones del músculo esquelético y/o del miocardio.
- La fiebre amarilla se debe sospechar después de un viaje reciente a áreas endémicas sin
haber recibido la inmunización adecuada.
- La hepatitis aguda también se puede observar en pacientes con leptospirosis y fiebre Q.

Tratamiento

- La mayoría de los casos de hepatitis viral aguda no requieren tratamiento específico,


salvo las medidas de soporte general y sintomáticas.
- Una dieta hipercalórica es deseable pero dado que muchos pacientes pueden presentar
náuseas al final del día, puede que el consumo principal de calorías se tolere mejor por
la mañana.
- No se ha demostrado que el tratamiento con glucocorticoides sea útil en la hepatitis
viral aguda.
- El pronóstico de la hepatitis B aguda es excelente y no requiere un tratamiento antiviral
específico.
- se recomienda el tratamiento de los casos agudos de hepatitis C los expertos sugieren
comenzar tratamiento:
 con interferón (IFN)-α 2-3 meses después de la aparición de los síntomas,
bien con interferón pegilado (PEG IFN)-2α (180 [µg/semana)
o
PEG IFN-α2b (1,5 [µg/kg/semana) durante 24 semanas
o
bien IFN-α2A
o
IFN-α2b estándar en dosis de 5 millones de unidades s.c. diarias durante 4
semanas, seguido de IFN 3 veces por semana durante 20 semanas.
 Muchos especialistas añadirían ribavirina (RBV) al tratamiento con IFN para la
hepatitis C aguda.
- El tratamiento basado en IFN para la hepatitis C aguda tiene una eficacia casi del 100%
- la mayoría de los casos agudos de hepatitis E también son autolimitados y no requieren
un tratamiento específico; sin embargo, de forma excepcional, los casos agudos
pueden ser graves, y se ha utilizado la RBV con eficacia en casos individuales
- La RBV también ha sido eficaz en casos aislados para evitar la infección del nuevo
órgano en pacientes con hepatitis E crónica sometidos a trasplante hepático

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- la hepatitis E puede ser una enfermedad grave y mortal en las mujeres embarazadas;
sin embargo, la RBV está contraindicada en el embarazo debido a su teratogenicidad.
(Urgen estudios para evaluar el riesgo/Beneficio)

PREVENCIÓN

1. Hepatitis A
- Las preparaciones de inmunoglobulina (IG) contienen concentraciones
suficientes de anti-VHA para proporcionar protección.
- La IG se puede administrar en dosis de 0,02 ml/kg i.m. para la profilaxis
postexposición de los contactos íntimos después de la exposición a la hepatitis
A
- Su administración se recomienda en cuanto sea posible tras la exposición y es
eficaz hasta 2 semanas después de la misma.
- La profilaxis no es necesaria para quienes ya han recibido la vacuna contra la
hepatitis A o en personas que tienen anticuerpos séricos anti-VHA
- Para la profilaxis postexposición frente al VHA en personas de 12 meses a 40
años, se prefiere la vacuna de la hepatitis A en lugar de la IG.
- Para los <12 meses o > de 40 años, las personas inmunodeprimidas y aquéllas
con hepatopatía crónica, se recomienda la IG.
- Para la profilaxis preexposición (p. ej., viajes) para viajes relativamente cortos
de 1-2 meses, se puede utilizar la IG en dosis de 0,02 ml/kg o en una dosis mayor
(0,06 ml/kg) cada 5 meses para los viajes más largos.
- Los pacientes con hepatitis B o C crónica tienen un mayor riesgo de hepatitis
grave cuando se infectan con el VHA, por lo que también deben recibir la
vacuna contra el virus.
2. Hepatitis B
- Las vacunas contra el VHB forman parte de los calendarios de vacunación
infantil
- recomendadas en personas con mayor riesgo de exposición, como los
trabajadores sanitarios o los contactos domésticos y sexuales de las personas
con infección crónica por el VHB.
- Para la profilaxis postexposición:
 Se recomienda una combinación de inmunoglobulina contra la hepatitis
B (HBIg) (0,06 ml/kg) para lograr una presencia rápida de anticuerpos y
la vacuna contra la hepatitis B (ciclo completo)
- En todas las mujeres embarazadas, deben hacerse análisis para determinar la
presencia de HBsAg circulante, y se debe administrar HBIg (0,5 ml) a los niños
en cuanto sea posible después del nacimiento, pero en las primeras 12 horas
tras el parto, junto con una dosis de la vacuna contra la hepatitis B.
- Las dosis adicionales de la vacuna están indicadas al mes y a los 6 meses de
edad.

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3. Hepatitis C
La Ig no es eficaz para la prevención de la hepatitis C.
El desarrollo de vacunas contra la hepatitis C se ve obstaculizado por la gran
heterogeneidad viral del VHC.
 Las personas con hepatitis C deben evitar compartir maquinillas de afeitar, cepillos
de dientes y cortaúñas.
4. Hepatitis D
No se dispone de ningún producto para prevenir específicamente la transmisión del
VHD.
El enfoque principal para la prevención de la hepatitis D es la profilaxis de la hepatitis
B mediante la vacunación contra el VHB
5. Hepatitis E
 La Ig, no parece proteger contra la infección por VHE

- Se están desarrollando activamente vacunas contra la hepatitis E:


 La más avanzada es una vacuna elaborada con una proteína recombinante de la
cápside del VHE, contra la infección por VHE (100% de eficacia)
 Otra vacuna elaborada con una proteína recombinante de la cápside del VHE ha
demostrado ser muy eficaz (protección del 95,5% frente a la infección por VHE
después de tres dosis).

2. HEPATITIS VIRAL CRÓNICA

El término hepatitis viral crónica se utiliza para describir la necrosis e inflamación hepatocelular
prolongada, a menudo con fibrosis, que dura más de 6 meses y está causada por el VHB, el VHC,
el VHD asociado a VHB, o el VHE.

Entre las causas no virales de hepatitis crónica:

- hepatitis autoinmune
- los trastornos metabólicos-genéticos (enfermedad de Wilson, hemocromatosis
hereditaria, deficiencia deal-antitripsina)
- la hepatopatía alcohólica
- la esteatosis hepática no alcohólica
- la hepatopatía inducida por fármacos y las enfermedades granulomatosas.

la hepatitis viral crónica es la quinta causa más frecuente de mortalidad en el ser humano en
todo el mundo

Clasificación histológica en función del grado de necrosis hepatocelular y de inflamación


(grado) y de la fibrosis:

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- En general, los virus de ARN de hepatitis entéricas (hepatitis A y E) no causan
hepatitis crónica; sin embargo, tras la hepatitis A aguda puede producirse un
síndrome colestásico prolongado
- La hepatitis E puede causar mía hepatitis prolongada y crónica en pacientes
inmunodeprimidos
- En todas las formas de hepatitis viral crónica, la lesión hepática no se debe
directamente a un efecto citopático del virus, sino a la respuesta inmune de
linfocitos T citolíticos contra los hepatocitos infectados

Hepatitis B crónica

La infección crónica por el VHB se


define por la persistencia del virus
durante más de 6 veces, y se
caracteriza serológicamente por la
persistencia en el suero de la proteína
de la envoltura del VHB, o antígeno de
superficie de la hepatitis B (HBsAg).

Según los niveles de replicación viral,


las variantes virales y los aspectos
epidemiológicos, la hepatitis B crónica
se comporta de diferente manera:

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1. Diferencias basadas en los niveles de replicación del VHB
infección por VHB altamente replicativa (>105-106 Ul/ml)
A diferencia de la hepatitis C, en la que cualquier nivel de replicación viral puede
asociarse con lesión hepática, en la infección crónica por VHB, existe un umbral, del
orden de alrededor de 103-104 Ul/ml, por debajo del cual la lesión hepática es
insignificante o nula
Los bebés nacidos de madres con alto nivel de replicación del VHB (HBeAg-positivo,
ADN del VHB > 1 0 6 Ul/ml) :probabilidad del 90% de desarrollar una infección crónica
por VHB
persona que se pinche con una aguja contaminada por la sangre de alguien con
infección crónica por VHB altamente replicativa :
- probabilidad mayor del 30% de infección, pero dicha probabilidad es sólo del
0,1% si el pinchazo es con la aguja de una persona con bajo nivel de replicación
Una de las complicaciones de la hepatitis B crónica es el CHC, que se ha relacionado
con la integración del ADN del VHB en el genoma del huésped
Dentro de los pacientes HBsAg-positivos el riesgo de CHC es mayor en aquéllos con
niveles más altos de replicación

Diferencias basadas en aspectos epidemiológicos

En las zonas de alta prevalencia:


Se produce una hepatitis B crónica después de la infección aguda por el VHB en más
del 90% de los recién nacidos de madres con hepatitis B crónica
Cuando la infección por VHB se adquiere en el período perinatal, es poco probable
que se acompañe de una hepatitis aguda clínicamente aparente, pero casi siempre da
lugar a una infección crónica
El riesgo de contagio perinatal de la infección por VHB de la madre infectada a su
bebé es alto y constituye el modo más común de transmisión del VHB en la población.

En las zonas de baja prevalencia (p. ej., Estados Unidos, Europa occidental):
la frecuencia del contagio perinatal es baja.
la mayoría de las infecciones se producen durante la adolescencia y al principio de la
edad adulta, por contactos de riesgo (p. ej., relaciones sexuales, consumo de drogas
inyectables,exposición laboral a sangre y a instrumentos contaminados).
En adultos la primoinfección suele provocar una respuesta inmunitaria potente del
huésped contra la presencia de VHB en las membranas de los hepatocitos y la
respuesta de linfocitos T citolíticos suele ser suficiente para erradicar la infección por
VHB.

Por tanto:
la hepatitis B tiende a ser una enfermedad progresiva crónica asociada con un alto
riesgo de CHC en poblaciones de alta prevalencia, pero una enfermedad
autolimitada aguda con bajo riesgo de CHC en poblaciones de baja prevalencia.
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Lo que parece marcar la diferencia entre la hepatitis B adquirida en la lactancia y la
hepatitis B adquirida en la edad adulta es el nivel de tolerancia inmunológica al VHB,que
es alto (lactancia) y bajo (adquirida en edad adulta)
2. Diferencias basadas en variantes virales

Descubrimiento de una variante de la hepatitis B crónica: la hepatitis B crónica HBeAg-


negativa replicativa.

En este subgrupo de pacientes, el HBeAg es indetectable, pero se observan otros


marcadores de alta replicación del VHB (ADN del VHB, HBeAg intrahepatocítico), una
elevación de la actividad sérica de aminotransferasa y signos histológicos de lesión hepática
crónica. Estos pacientes tienen mutaciones en la región precore del genoma del VHB

La mutación precore más frecuente es una mutación G a A en el nucleótido 1.896, lo que da


lugar a un codón de interrupción en el gen del precore.

Fisiopatología e historia natural

El VHB no es citopático, sino que provoca una respuesta inmune de linfocitos T citotóxicos
contra los hepatocitos infectados por el virus

Períodos de relativa inactividad seguidos por períodos de lesión hepática acelerada


representan una fase de tolerancia inmunitaria y una fase de intolerancia inmunitaria o de
eliminación inmunitaria,respectivamente

En la actualidad,las proteínas virales se presentan por las células presentadoras de


antígeno a los linfocitos CD4+(TH1) y CD8+ (TH2).

En la infección aguda autolimitada por VHB, predomina: la respuesta CD4+/TH1, que
colabora en la destrucción por linfocitos citolíticos de los hepatocitos que expresan el
antígeno viral.

En la hepatitis B crónica, predominan las respuestas TH2, y la respuesta más débil de los
linfocitos T citolíticos contra los hepatocitos infectados por el VHB es insuficiente para
eliminar las células infectadas por el virus, pero suficiente para mantener una lesión ineficaz
persistente de los hepatocitos.

Manifestaciones clínicas

hepatitis B crónica leve o moderada:

 síntomas ausentes, algunos pacientes con hepatitis B crónica leve o moderada


refieren astenia y, con menor frecuencia,molestias o sensación de «plenitud» en el
hipocondrio derecho.

Casos más graves y avanzados pueden asociarse a astenia e ictericia

14
La cirrosis descompensada puede acompañarse de astenia, ictericia,pérdida de masa
muscular (pérdida de peso), ascitis, edema, hematomas (coagulopatía), hemorragia
digestiva (varices gastroesofágicas o gastropatía por hipertensión portal) y encefalopatía
hepática.

La característica bioquímica de la hepatitis B crónica es:

la elevación de las transaminasas séricas con una actividad normal o casi normal de la
fosfatasa alcalina.

En la hepatitis B crónica grave, progresiva y descompensada:

Los niveles de bilirrubina pueden aumentar (disfunción hepática excretora)

La albúmina puede disminuir


El tiempo de protrombina puede prolongarse (defecto de síntesis hepática)
Puede haber hiperesplenismo que provoque trombocitopenia y leucopenia.
A veces hay presencia de autoanticuerpos a niveles bajos.

Características histológicas de la hepatitis B crónica:

Ausencia de necrosis e inflamación hasta la distorsión de la arquitectura


Fibrosis características de la cirrosis.

Tratamiento

- Objetivo: prevenir la progresión clínica e histológica


- Los agentes orales retrasan la progresión clínica de la cirrosis compensada y la
fibrosis avanzada asociadas al VHB
- Los pacientes con hepatitis B crónica descompensada no son candidatos para el
tratamiento con ILN,que está contraindicado debido a la ineficacia y la
intolerancia

Las potencias antivirales relativas de los medicamentos aprobados:

15
Dos recombinantes inyectables,
IFN-α y PEG IFN-α

Y cinco agentes orales:


1. los análogos de
nucleosido lamivudina
2. entecavir
3. telbivudina
4. los análogos de
nucleótido dipivoxilo de
adefovir
5. fumarato de tenofovir
disoproxilo

1. Tratamiento basado en interferón para la hepatitis B crónica

Fines de 1980 se demostró la eficacia del IFN-a en la hepatitis B crónica


Los IFN :
 inducen la expresión de genes y vías de transducción de señales antivirales del
huésped
 aumentan la actividad de linfocitos T citolíticos dirigidos contra los hepatocitos
infectados por el VHB.

el PEG ILN de acción prolongada administrado una vez por semana ha sustituido al IPN-
a estándar.

El PEG ILN se administra mediante inyección subcutánea y no se desarrolla resistencia


durante el tratamiento, como sí ocurre con algunos de los agentes orales

Por lo general, la utilidad del PEG IFN en pacientes HBeAg-negativos sigue siendo
controvertida debido a que puede que los beneficios del tratamiento no superen a sus
efectos secundarios y a la falta de tolerancia.

La toxicidad del IFN :

consiste en síntomas sistémicos seudogripales, malestar general, astenia,


mielosupresión (citopenias), labilidad emocional (que se manifiesta principalmente
como irritabilidad, depresión, o ansiedad), pérdida de cabello, pérdida de peso y
cuadros autoinmunitarios,sobre todo tiroiditis.

Los efectos secundarios suelen ser manejables,pero limitan el tratamiento en los pacientes
con hiperesplenismo marcado y trastornos psiquiátricos graves.

16
Durante el tratamiento con IFN, pueden producirse elevaciones transitorias de ALT que
suelen tolerarse bien, excepto en pacientes con cirrosis avanzad
Los pacientes tratados con IFN necesitan una monitorización frecuente del hemograma y de
la tirotropina
En la práctica, el PEG IFN se interrumpe después de 1 año de tratamiento, mientras que los
agentes orales se continúan hasta que se cumplen los criterios de valoración del tratamiento

2. Agentes antivirales orales directos:


Lamivudina,Dipivoxilo de adefovir, Entecavir, Telbivudina, Tenofovir.

Lamivudina:
- Análogo de la desoxicitidina.
- Es un inhibidor de la transcriptasa inversa que provoca la terminación de la
cadena de ARN del VHB y del VIH
- La lamivudina fue el primer análogo de nucleósido para el tratamiento de la
hepatitis B crónica, y en dosis de 100 mg al día por vía oral reduce la replicación
del ADN del VHB
- Uso actual REDUCIDO de lamivudina y casi obsoleta; ya no se recomienda como
tratamiento de primera línea.
- A diferencia del IFN, la lamivudina es eficaz en pacientes con niveles elevados
de ADN del VHB, pero al igual que el IFN, es más probable que la lamivudina
provoque la pérdida de HBeAg y su seroconversión en los pacientes con
concentraciones básales elevadas de aminotransferasa
- Las respuestas a la lamivudina son más duraderas en los pacientes con un
tratamiento más prolongado tras la respuesta del HBeAg en quienes tienen un
genotipo B en lugar de C del VHB
- Durante un año de tratamiento con lamivudina, la progresión de la fibrosis se
retrasa, y con un tratamiento más prolongado, el beneficio histológico continúa
- Durante el tratamiento con lamivudina, la supresión del ADN del VHB se asocia
a elevaciones de la actividad ALT en alrededor del 40% de los pacientes

Mientras que los pacientes con cirrosis descompensada no son candidatos para el
tratamiento con IFN, sí pueden responder a la lamivudina, que puede estabilizar,
retrasar o incluso revertir los marcadores clínicos y de laboratorio de insuficiencia
hepática Por desgracia, cuando se utiliza como monoterapia,la lamivudina se asocia a
resistencia viral

en las personas con coinfección VFFB-VIFF, el tratamiento mediante monoterapia con
lamivudina da lugar a la aparición rápida de resistencia del VIFF en todos los casos (por tanto,
las pruebas de la infección por VIH se deben hacer antes de comenzar el tratamiento con
lamivudina para la hepatitis B.)

17
Cuando se identifica la coinfección VHB-VIH se debe administrar un tratamiento
farmacológico combinado con otro antiviral activo frente al VIH y, si se utiliza lamivudina, se
debe emplear la dosis para el VIH de 300 mg.

La duración óptima de la lamivudina o de cualquier tratamiento oral no se ha determinado.


En la hepatitis B crónica HBeAg-positiva, el tratamiento puede interrumpirse 6 meses después
de la seroconversión del HBeAg,

En los pacientes que no han logrado seroconversión del HBeAg, y en aquéllos con hepatitis B
crónica HBeAg-negativa, la lamivudina o cualquier tratamiento oral puede tener que
mantenerse de forma indefinida.

Dipivoxilo de adefovires el profármaco oral del adefovir con actividad antiviral contra el VHB
y otros hepadnavirus, retrovirus como el VIH y virus herpes.

Las dosis de 30 mg/día o más se asocian con nefrotoxicidad.

Dosis más bajas (10 mg/día) no resultan casi tóxicas y suprimen la replicación del VHB

La eficacia histológica del adefovir es similar en pacientes con fibrosis tanto leve como
avanzada. Además, el adefovir reduce los niveles de ADN del VHB en todos los genotipos

Al igual que la lamivudina, el adefovir parece retrasar la progresión de la fibrosis en pacientes
tratados durante un año

el VHB de tipo mutante YMDD resistente a lalamivudina responde al adefovir

 adefovir es realmente más eficaz en el VHB resistente a la lamivudina que en el tipo salvaje

 la resistencia al adefovir es más frecuente en pacientes que cambian de lamivudina a


adefovir en comparación con aquéllos en quienes se añade adefovir a la lamivudina (resistencia
al adefovir comienza a aparecer durante el segundo año de tratamiento).

 Se producen elevaciones de ALT durante y después de la interrupción del tratamiento

 en dosis >30 mg/día de adefovir, aparece nefrotoxicidad. Se produce acidosis tubular renal
distal, con disminución de las concentraciones de fósforo y aumento de las de creatinina.( no se
observa nefrotoxicidad antes de 6-8 meses de tratamiento y, cuando ocurre, es reversible)

 En dosis de 10 mg, el adefovir tiene un alto índice terapéutico

 Se recomienda: monitorización de la creatinina cuando se utiliza adefovir y es obligatorio


disminuir la frecuencia de las dosis en los pacientes con un aclaramiento de creatinina reducido

 El adefovir sigue siendo el menos potente de todos los agentes orales disponibles
en cuanto a supresión del ADN del VHB y a la hora de lograr la seroconversión del
HBeAg.

18
 suprime el ADN del VHB de forma relativamente lenta en la mayoría de los
pacientes y prácticamente nada en una proporción considerable de pacientes
 el adefovir ha sidosustituido por un sucesor más eficaz, el tenofovir (v. la
descripción posterior) y ya no se considera el tratamiento de primera línea.

Entecavir

- Es un análogo de nucleósido de guanina ciclopentilo que interfiere con el


cebado de la polimerasa del VHB
- el entecavir presenta resistencia cruzada con la lamivudina
- En una dosis superior (1 mg/día), el entecavir también ha demostrado ser eficaz
en la hepatitis B crónica resistente a la lamivudina y se ha autorizado su uso en
esta indicación .Aunque está autorizado para esta indicación, el entecavir no se
ha adoptado para el tratamiento de la infección por VHB resistente a la
lamivudina.
- tiene una actividad anti-VIH de bajo nivel y no puede utilizarse como
monoterapia en pacientes con coinfección VHB-VIH que necesitan tratamiento
para la infección por el VHB

El entecavir se recomienda como tratamiento antiviral de primera línea para la hepatitis B


crónica

Telbivudina

- inhibe la polimerasa del VHB, lo que interfiere con la síntesis de la cadena


positiva de ADN del VHB
- Dado que es mi L-nucleósido, la telbivudina presenta resistencia cruzada con la
lamivudina.
- La combinación de telbivudina más lamivudina no es aditiva y no consigue una
mayor inhibición del ADN del VHB que la telbivudina sola
- Ninguno de los análogos de nucleósidos o nucleótidos disponibles en la
actualidad proporciona una supresión del VHB más intensa en combinación con
cualquiera de los demás que el más potente usado en monoterapia.
- tiene el mismo perfil excelente de tolerancia que la lamivudina (salvo por la
elevación de creatina cinasa) y la duración de las respuestas de HBeAg después
de interrumpir el tratamiento es similar a la de los otros antivirales
- No se recomienda como agente de primera línea para el tratamiento de la
hepatitis B.
-

19
Tenofovir

- Autorizado como inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH,tiene una actividad in


vitro similar contra la hepatitis B de tipo salvaje y resistente a la lamivudina
- Las tasas de nefrotoxicidad y de disfunción tubular renal son de alrededor del 1%.
- el tenofovir se recomienda como tratamiento de primera línea para la hepatitis B
crónica
- clasificado como categoría B en el embarazo, el tenofovir se debe plantear en mujeres
con hepatitis B crónica durante sus años fértiles y durante la gestación.

Otros agentes para la hepatitis B crónica

La emtricitabina, mi análogo de citosina, es similar en cuanto a estructura, actividad y


resistencia a la lamivudina está autorizada como tratamiento para la infección por el VIH, pero
no tiene autorización oficial para la infección por el VHB.

Algunos médicos utilizan cuando se aconseja un tratamiento de combinación (p. ej., para los
pacientes con resistencia ya establecida a L-nucleósidos).

La clevudina

- análogo nucleósido de pirimidina


- En 2009, se suspendió el desarrollo de este fármaco debido a la aparición de miopatía
grave después de su uso prolongado.

Recomendaciones terapéuticas

El PEG IFN, el entecavir o el tenofovir son los tratamientos de primera línea recomendados para
la hepatitis B crónica.

Aunque el PEG IFN es un tratamiento de primera línea autorizado con una excelente frecuencia
de seroconversión del HBeAg al año, puede que no sea tan competitivo como los agentes
orales de primera línea entecavir y tenofovir

Se ha demostrado que el tratamiento con entecavir o tenofovir se asocia con signos


histológicos de regresión de la fibrosis y la cirrosis después de 3-5 años de tratamiento.

Según un consenso: los pacientes HBeAg-negativos con actividad normal de ALT y niveles de
ADN del VHB por debajo del umbral asociado con lesión hepática (< 2 X 103 Ul/ml, es decir,
portadores de hepatitis B inactiva) no son candidatos para el tratamiento antiviral.

Los pacientes con niveles de ADN del VHB mayores de 2 X 104 Ul/ml, niveles de ALT mayores del
doble del límite superior de la normalidad, y con o sin HBeAg se consideran candidatos para el
tratamiento.

20
Para los pacientes HBeAg-negativos con ADN del VHB superior a 2 X 103 Ul/ml, pero con ALT
normal o casi normal (de una a dos veces más del límite superior de la normalidad), se
recomienda una biopsia hepática para evaluar el grado de lesión y fibrosis hepáticas

Para la cirrosis descompensada en presencia de cualquier cifra detectable de ADN del VHB, el
tratamiento urgente puede salvar la vida, pero se debe coordinar la asistencia con un centro de
trasplantehepático.

Los pacientes con cirrosis deben tratarse con agentes orales, no con PEG IFN.

Elección de los agentes antivirales

El PEG IFN ha suplantado al IFN estándar, el entecavir ha sustituido a la lamivudina y el


tenofovir ha reemplazado al adefovir.

Aunque la telbivudina es mejor que la lamivudina,tiene una baja barrera genética, lo que limita
su atractivo. Por tanto, para la mayoría de los pacientes con hepatitis B crónica que son
candidatos para recibir tratamiento, tanto el PEG IFN como el entecavir o el tenofovir son
posibles tratamientos de primera línea.

Los agentes orales son eficaces en una proporción sustancial de pacientes no respondedores a
IFN,incluidos aquéllos con inmunodepresióny los que presentan una descompensación
hepática

En los pacientes con resistencia a la lamivudina, se recomendó la adición de adefovir, pero el


tenofovir es una opción mejor.

Cuando aparece resistencia a un fármaco, hay que añadir un segundo fármaco que no tenga
resistencia cruzada.

Aunque el entecavir al doble de la dosis habitual está autorizado para el tratamiento de la


hepatitis B resistente a lamivudina, la frecuencia de aparición de resistencia a entecavir en esta
población es inaceptablemente alta.

Poblaciones de pacientes especiales

Gestación

La seguridad del tratamiento con fármacos antivirales durante la gestación no se ha


establecido. La experiencia con la lamivudina en mujeres embarazadas con infección por VIH
sugiere que este fármaco es seguro al final del embarazo, pero los datos siguen siendo
limitados.

En madres con viremia elevada. Basándose en estudios preclínicos de teratogenicidad, el


entecavir (categoría C) en el embarazo, mientras que el tenofovir (categoría B); debido a esta
ventaja teórica y a la amplia experiencia con tenofovir en mujeres embarazadas infectadas por

21
el VIH, algunos expertos escogerían el tenofovir en lugar del entecavir para el tratamiento de
las embarazadas.

Trasplante hepático

El tratamiento antiviral con lamivudina o adefovir en pacientes con hepatitis B crónica


descompensada puede retrasar la necesidad de trasplante hepático

La inmunosupresión, sobre todo con corticoides, potencia la replicación del VHB

En la actualidad, los centros que realizan trasplante hepático siguen un protocolo de profilaxis
mediante la administración intravenosa de HBIg en dosis altas comenzando antes del
procedimiento, continuando diariamente durante la primera semana y con readministración
periódica indefinida con posterioridad

Aunque el éxito del tratamiento con lamivudina postrasplante se ve obstaculizado por la


aparición de resistencia, la adición de adefovir ha resuelto el problema de la resistencia a la
lamivudina postrasplante y sus consecuencias clínicas.

Coinfección con VIH

Los pacientes con coinfección por VIH-VHB suelen tener concentraciones elevadas de ADN del
VHB y una enfermedad histológica más avanzada, pero con elevaciones moderadas de las
transaminasas

El IFN no es eficaz en este subgrupo de pacientes con immunodepresión.

La lamivudina, se emplea en dosis de 150 mg dos veces al día o 300 mg una vez al día (el triple
de dosis que para el VHB)

En pacientes con coinfección por el VIH, la aparición de resistencia limita la utilidad de la


lamivudina

el tenofovir, que es eficaz contra el VIH y el VHB es un agente atractivo de primera línea para
usarlo en esta población

Actualmente, se recomienda mi tratamiento combinado que incluye el análogo de nucleótido


tenofovir y un L-nucleósido (p. ej., con un comprimido que combina tenofovir y emtricitabina)

Si un paciente con coinfección por VHB-VIH es candidato para el tratamiento de la hepatitis B,


pero no del VIH, la monoterapia con fármacos con actividad contra el VIH (lamivudina,
tenofovir, entecavir) está contraindicada,debido al riesgo de generar resistencias en el VIH

Enfermedad por inmunocomplejos

Los pacientes con hepatitis B crónica pueden desarrollar una glomerulonefritis y una vasculitis
generalizada (panarteritis nudosa) por inmunocomplejos.

22
Pacientes oncológicos que requieren quimioterapia citotóxica

Cuando se administra quimioterapia citotóxica a pacientes infectados por el VHB con cáncer,
los niveles de replicación del VHB aumentan y la lesión inmunitaria de los hepatocitos
infectados por el VHB mediada por células se suprime.

El tratamiento antiviral con análogos de nucleósidos o nucleótidos,iniciado antes de la


quimioterapia, previene tales reactivaciones de la hepatitis B.

Hepatitis D crónica

El VHD es un agente defectivo que requiere del VHB (o de hepadnavirus de otras especies) para
replicarse y que depende absolutamente de la persistencia del VHB para establecer la infección
crónica.

En una coinfección aguda con ambos agentes se produce simultáneamente, la duración de la


infección está determinada por la duración de la infección por VHB

Desde el punto de vista clínico, la sobreinfección por hepatitis D puede identificarse como una
elevación de las transaminasas en mía persona con hepatitis B crónica y, en general, la hepatitis
B crónica se convierte en una hepatitis crónica más grave después de la sobreinfección por VHD

Las características clínicas de la hepatitis D crónica son similares a las de la hepatitis B crónica,
excepto por la mayor gravedad y la progresión más rápida a cirrosis y hepatopatía terminal

tanto la mortalidad precoz como el riesgo de CHC son mayores en pacientes con hepatitis D

se han identificado tres genotipos, con una distribución geográfica distinta, y el genotipo 2 se
ha asociado con una enfermedad más leve

Después de un trasplante hepático por hepatitis D crónica, se puede producir la reinfección por
hepatitis D sin unos niveles elevados de replicación del VHB y sin lesión hepática.

Desde el punto de vista serológico, el diagnóstico de la hepatitis D se establece por la presencia


de anticuerpos circulantes contra el VHD (anti-VHD).

Tratamiento

el tratamiento con IFN ampliado a 12 meses y en una dosis de 9 millones de unidades tres veces
a la semana puede producir una mejoría clínica (normalización de las transaminasas y mejoría
de la histología hepática)

El PEG IFN también ha demostrado ser eficaz en la hepatitis D crónica

la clevudina, que ya no se emplea, ha demostrado ser activa en marmotas con infección por
VHD)

23
El trasplante hepático para la hepatitis D crónica terminal tiene un pronóstico excelente; sin
embargo,se recomienda el empleo del mismo protocolo de HBIg más un análogo de nucleósido
o nucleótido después del trasplante por hepatitis B crónica en pacientes con hepatitis D crónica
para minimizarla probabilidad de hepatitis B recidivante

Hepatitis C crónica

la hepatitis C aguda se sigue de la infección crónica por el VHC en al menos el 85% de los casos

La hepatitis C crónica contribuye a alrededor del 25-40% de todas las hepatopatías crónicas256,
supone hasta el 40% de todos los pacientes sometidos a trasplante hepático

Fisiopatologia e historia natural

Una de las proteínas de la envoltura del VHC, E2, contiene un sitio de unión para mía proteína
de superficie presente en los hepatocitos y linfocitos, CD81, que puede representar un receptor
celular para el virus.

El VHC también se une a una de las proteínas de membrana de la unión estrecha, claudina 1, y a
otras proteínas de la superficie hepática.

Debido a que el VHC y los lípidos dependen de la misma vía de ensamblaje/secreción de la


lipoproteína de baja densidad (LDL), el VHC parece ser capaz de «secuestrar» dicha vía, lo que
permite que el virus se «enmascare», haciéndose invisible a la respuesta inmunitaria adaptativa,
como una lipoproteína; esta capacidad de escapar al sistema inmunitario puede contribuir al
éxito del VHC como pasajero crónico en su huésped humano.

Al igual que los otros virus de la hepatitis, el VHC no es citopático

En concreto,se ha observado que en la resolución espontánea de la hepatitis C, los linfocitos T


CD4 son esenciales para la eliminación viral

Los factores del huésped que se han correlacionado con una mayor frecuencia de cronicidad
tras la infección aguda son:

 El sexo masculino,la edad avanzada (en adultos más que en niños)


 El origen étnico (en afroamericanos más que en personas de raza blanca)
 La infección aguda clínicamente leve/asintomática/anictérica
 La inmuno depresión

Manifestaciones clínicas

El paciente prototipo con hepatitis C recién diagnosticada está asintomático,pero la astenia es


una de las características clínicas más habituales en personas sintomáticas.

De forma global, las características clínicas de la hepatitis C crónica y de la cirrosis


descompensada asociada a hepatitis C son similares a las de la hepatitis B crónica.
24
Las anomalías en las pruebas de laboratorio en las hepatitis B y C crónicas son similares,la
anomalía principal es una elevación de las transaminasas, normalmente con cifras de ALT
mayores que las de AST, hasta que aparece la cirrosis, cuando la AST suele superar a la ALT

Un dato más característico de la hepatitis C crónica que de otras formas de hepatopatía crónica
son las: fluctuaciones episódicas de las transaminasas

La hepatitis C crónica y la fibrosis evolutiva se asocian a la aparición de hiperesplenismo, que


provoca una disminución del recuento de plaquetas y de leucocitos.

La hepatitis C crónica puede acompañarse de autoanticuerpos circulantes, como anticuerpos


antinucleares, sobre todo anticuerpos microsomales de hígado y riñón (anti-LKM1)

Las características histológicas de la hepatitis C crónica son similares a las observadas en la


hepatitis B crónica

Se han descrito manifestaciones patológicas no relacionadas con el hígado en pacientes con


hepatitis C crónica, y el ARN del VHC se ha detectado en localizaciones extrahepáticas, como
los linfocitos y el bazo

Entre las enfermedades extrahepáticas relacionadas con la infección por el VHC se encuentran
ciertos trastornos autoinmunitarios como el síndrome de Sjógren (síndrome seco) y
enfermedades por inmunocomplejos, como la crioglobulinemia mixta esencial

La hepatitis C también se ha relacionado con la resistencia a la insulina/esteatosis hepática


(síndrome metabòlico) y la diabetes mellitus tipo II.

Coinfeccion por el virus de la hepatitis C-VIH

Alrededor del 33% de los pacientes con infección por VIH (el 75% en el subgrupo de
consumidores de drogas inyectables) están coinfectados con VHC.

La viremia suele ser más elevada, la tasa de fibrosis hepática es mayor, la evolución de la
hepatitis C crónica se acelera y la frecuencia de insuficiencia hepática es más pronunciada en
pacientes con coinfección VIH-VHC

Tratamiento

La RBV tiene un impacto mínimo sobre la replicación del VHC y es ineficaz cuando se usa sola

Pese a que el mecanismo de la actividad de RBV en la infección por VHC no se conoce, la adición
de RBV al IFN, con dosis basadas en el peso del paciente, reduce la frecuencia de recidiva
virològica al final del tratamiento, lo que aumenta sustancialmente la eficacia (RVS) del mismo

Los efectos secundarios del:

25
PEG IFN y la RBV son similares a los del IFN estándar (sobre todo síntomas seudogripales,
mielosupresión,irritabilidad o depresión y tiroiditis [la más frecuente de las posibles reacciones
autoinmunitarias])

RBV (anemia hemolítica, congestión nasal o torácica, prurito, exantema farmacológico y gota)

Debido al riesgo de anemia en pacientes con enfermedad cardiovascular o cerebrovascular


isquémica, la RBV debe evitarse en ellos y en pacientes con anemia intensa.

La RBV no debe utilizarse en mujeres embarazadas o en sus parejas sexuales, y las mujeres en
edad fértil y sus parejas sexuales deben emplear anticonceptivos durante el tratamiento con
RBV y varios meses después del mismo.

Debido a que se excreta por los riñones, la RBV está contraindicada en personas con
insuficiencia renal.

Para los pacientes con anemia asociada a RBV, las opciones incluyen la reducción de dosis o la
adición de inyecciones de eritropoyetina, que se ha demostrado que disminuyen la reducción
de la dosis de RBV y que mejoran los síntomas de anemia

En los pacientes con hepatitis C crónica, los niveles de aminotransferasas disminuyen durante el
tratamiento con IFN, sin la elevación transitoria de ALT característica del tratamiento con IFN
en la hepatitis B crónica

Los estudios sobre el tratamiento combinado de IFN estándar-RBV y de tratamiento con PEG
IFN/RBV demostraron convincentemente que un ciclo de tratamiento de:

 6 meses es suficiente en los pacientes con genotipos 2 y 3 del VHC


 se requiere un año para lograr un beneficio óptimo en pacientes con el genotipo 1.

BENEFICIOS CLÍNICOS DEL TRATAMIENTO

Mayor supervivencia y a una reducción de las complicaciones de la hepatitis C crónica en la


mayoría de los estudios

El tratamiento puede retrasar la progresión de la fibrosis y la cirrosis, e incluso revertirías

INHIBIDORES DE LA PROTEASA NS3-4A DE PRIMERA GENERACIÓN PARA LA HEPATITIS C


CRÓNICA: BOCEPREVIRY TELAPREVIR. EL NUEVO TRATAMIENTO DE ELECCIÓN PARA EL
GENOTIPO 1,2011 -2013

Los primeros antivirales de acción directa (AAD), telaprevir (TVR) y boceprevir (BOC), fueron
autorizados por la FDA específicamente para el tratamiento del genotipo 1 de la hepatitis C
crónica.

El BOC y el TVR son compuestos de cetoamida lineales, que provocan una inhibición covalente
reversible en el sitio catalítico de la proteasa.
26
INHIBIDORES DE LA PROTEASA NS3-4A DE SEGUNDA GENERACIÓN E INHIBIDORES DE LA
POLIMERASA NUCLEÓSIDOS DE PRIMERA GENERACIÓN PARA LA HEPATITIS C CRÓNICA:
SIMEPREVIR Y SOFOSBUVIR. EL NUEVO ESTÁNDAR DE ASISTENCIA, 2014

El simeprevir, un inhibidor de la proteasa de segunda generación para el VHC de genotipo 1, y el


sofosbuvir, un inhibidor nucleósido pangenotípico de la polimerasa.

El simeprevir (SMV) presenta actividad antiviral contra el VHC de genotipo 1 (Ib > la) y tiene
mejores propiedades farmacocinéticas en comparación con las de los inhibidores de la proteasa
de primera generación, por lo que se puede tomar una vez al día.

Al igual que los inhibidores de la proteasa de primera generación, el SMV debe tomarse con
PEG IFN/RBV y debe ingerirse con alimentos.

El tratamiento basado en SMV se ha asociado a fotosensibilidad, exantema e


hiperbilirrubinemia leve

El sofosbuvir (SOF) :

fue el primer agente antiviral directo autorizado que no era inhibidor de la proteasa. El SOF es
un análogo nucleósido de uridina inhibidor de la polimerasa con uno de los mejores perfiles
entre los nuevos agentes antivirales por vía oral contra la hepatitis C que se están
desarrollando.

Es muy potente, tiene un umbral elevado de resistencia y actividad pangenotípica, se tolera


muy bien con pocos eventos adversos, requiere la administración oral sólo una vez al día

El SOF se ha autorizado para el tratamiento combinado de la hepatitis C crónica con los


genotipos 1, 2, 3 y 4, incluidos los pacientes con CHC en espera de trasplante hepático y
aquéllos con coinfección por VHC/VIH-1

La posología del SOF es de 400 mg/día por vía oral

Los pacientes sin tratamiento previo y los que han tenido una recidiva previa con los genotipos
1 y 4 se tratan con SOF y PEG IFN/RBV, mientras que en los pacientes con genotipos 2 y 3, el
tratamiento de primera línea no incluye IFN y consiste en SOF y RBV durante 12 semanas
(genotipo 2) o 24 semanas (genotipo 3).

Para los pacientes con tratamiento previo respondedores parciales o no respondedores, la


combinación de SMV, SOF y RBV durante 12 semanas se considera el tratamiento de primera
línea para el genotipo 1 en pacientes no respondedores previos a PEG IFN/RBV

27
Recomendaciones actuales para el tratamiento antiviral de la hepatitis C:

Candidatos al tratamiento

Los pacientes con hepatitis C crónica,ARN del VHC detectable, con o sin elevación de la
actividad aminotransferasa y signos histológicos de hepatitis y fibrosis moderadas o graves
(fibrosis septal o en puente, estadio de Ishak >3, estadio Metavir > F2) son candidatos para
recibir tratamiento antiviral.

Por consenso la biopsia hepática basal antes del tratamiento ya no es necesaria para la mayoría
de los pacientes con hepatitis C crónica

Los pacientes con fibrosis avanzada y cirrosis compensada siguen siendo candidatos para el
tratamiento

En los pacientes con cirrosis descompensada, no se recomiendan las pautas de tratamiento


antiviral basadas en PEG IFN, ineficaces y mal toleradas; en su lugar, estos pacientes deben
evaluarse como candidatos para el trasplante hepático

Los pacientes con transaminasas en niveles normales y con hepatitis C crónica


histológicamente leve se consideran candidatos para el tratamiento

En los niños, la progresión de la hepatitis C crónica tiende a ser lenta, y la enfermedad sigue una
evolución relativamente benigna en la mayoría de los casos

Poblaciones de pacientes especiales

TRASPLANTE HEPÁTICO

La hepatitis C crónica terminal es la indicación más frecuente de trasplante hepático

La infección recidivante por VFFC se restablece

28
Siempre en el hígado nuevo y puede asociarse a un aumento de la frecuencia de episodios de
rechazo agudo

La forma más agresiva de hepatitis C recidivante tras el trasplante hepático es la hepatitis


colestásica fibrosante (se caracteriza por fibrosis progresiva, colestasis e ictericia grave
desproporcionada respecto a la actividad necroinflamatoria)

Debido a que la inmunosupresión potencia la replicación del VHC, se ha intentado minimizar el


uso de fármacos inmunosupresores después del trasplante hepático para la hepatitis C crónica.

En la actualidad, los pacientes con cualquier genotipo del VHC y cirrosis descompensada,
además de la derivación a un centro de trasplante hepático,se pueden tratar con SOF y RBV
durante un máximo de 48 semanas.

En la actualidad, se recomienda un tratamiento basado en SOF en los pacientes con hepatitis C


recidivante después de un trasplante hepático;las pautas de primera línea son las siguientes:
para el genotipo 1, SOF más SMV con o sin RBV durante 12-24 semanas; para los genotipos 2 y 3,
SOF más RBV durante 24 semanas.

COINFECCIÓN POR VIH

El tratamiento antiviral con PEG IFN/RBV en pacientes con coinfección por VIH-VHC producía
menos hepatotoxicidad por fármacos antirretrovirales, y no parecía tener un efecto perjudicial
sobre la progresión de la enfermedad por VIH,pero los pacientes con coinfección toleraban el
PEG IFN y la RBV peor que los pacientes con infección sólo por VHC.

la zidovudina puede agravar la anemia asociada a RBV, y la lipoatrofia asociada a estavudina


puede potenciarse por la RBV

En los pacientes no tratados previamente y con recidiva previa:

 En el genotipo 1, el tratamiento de primera línea es SOF con PEG IFN/RBV durante 12


semanas (o SOF con RBV durante 24 semanas en pacientes no elegibles o que rechacen
recibir IFN)
 En el genotipo 2, SOF con RBV durante 12 semanas (considerar 16 semanas en pacientes
con cirrosis)
 En el genotipo 3, SOF con RBV durante 24 semanas
 En el genotipo 4, SOF con PEG IFN/RBV durante 12 semanas.

ENFERMEDAD POR INMUNOCOMPLEJOS

La respuesta al tratamiento antiviral es variable y a menudo decepcionante en los pacientes


con vasculitis cutánea o glomerulonefritis secundaria a la crioglobulinemia mixta esencial
asociada al VHC.

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En los síndromes de inmunocomplejos asociados al VHC refractarios, se puede optar por la
plasmaféresis, la terapia citotóxica y el bloqueo de los linfocitos B con anticuerpos
monoclonales anti-CD20 (rituximab).

Linfoma B

En los pacientes con linfoma no Hodgkin B asociado a la infección crónica por el VHC, se ha
descrito que el tratamiento antiviral logra la remisión de la enfermedad

Hepatitis E crónica

- Hasta hace poco se pensaba que el VHE sólo causaba hepatitis aguda
- Esta hepatitis podía ser grave sobre todo en mujeres embarazadas
- El VHE puede causar hepatitis crónica y prolongada en pacientes inmunodeprimidos,
sobre todo receptores de trasplante de órgano sólido como hígado, riñón y riñón-
páncreas
- La hepatitis E crónica también se ha descrito en pacientes infectados por VIH
- La infección crónica se asocia con el genotipo 3 del VHE.
- Las manifestaciones clínicas de la hepatitis crónica por VHE son similares a las de otras
hepatitis virales crónicas
- Los pacientes trasplantados infectados tienen relativamente pocos síntomas, y la
mayoría no presentan ictericia.
- La histopatología del hígado en pacientes con infecciones crónicas por VHE es similar a
la observada en la hepatitis C crónica.
- Las biopsias hepáticas seriadas pueden mostrar una progresión rápida a fibrosis.
- También se observan complicaciones extrahepáticas, como manifestaciones
neurológicas (p. ej., síndrome de Guillain-Barré, parálisis de Bell, neuropatía periférica,
pérdida de masa muscular, mielitis transversa aguda y meningoencefalitis).pueden
observarse glomerulonefritis crónica y crioglobulinemia.
Tratamiento

La infección crónica por VHE se eliminará y la hepatitis crónica asociada se resolverá en


alrededor del 33% de los pacientes con trasplante de órganos cuya inmunosupresión se
disminuya, sobre todo si los fármacos dirigidos contra la función de los linfocitos T se reducen

En el 70% restante cuya hepatitis E no puede resolverse mediante la reducción de la


inmunosupresión, se ha usado un tratamiento antiviral específico. Se ha empleado PEG IFN y
RBV, individualmente o en combinación.

Los autores recomiendan el tratamiento de la hepatitis E crónica con RBV durante 3 meses y
ciclos adicionales para quienes recidiven.

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